Farmacologia dos Antieméticos e Procinéticos

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Antieméticos e Procinéticos 1
Antieméticos e Procinéticos
Procinéticos
→ São medicamentos que organizam o movimento, estimulando a motilidade gastrointestinal no 
sentido oral-anal.
→ Quais os tipos de movimentos no TGI?
Propulsivos: longitudinais.
De mistura: contrações circulares.
Movimentos de esfíncteres: relaxamento e contração.
→ O que desencadeia esses movimentos?
Reflexos locais: neurônios do sistema nervoso entérico - plexos submucoso e 
mioentérico.
SNA: parassimpático estimula e simpático reduz os movimentos.
SNC: ação central.
→ Os neurônios que fazem parte do plexo submucoso são neurônios aferentes que funcionam 
como quimioceptores e mecanoceptores. Fazem sinapse com neurônios no plexo mioentérico.
→ Camada muscular circular: mais relacionada a movimentos de misturas.
→ Camada muscular longitudinal: movimentos propulsivos.
Antagonistas Dopaminérgicos (D2)
→ Receptores D2: presentes no trato digestivo alto (parte distal do esôfago, esfíncter pilórico e 
parede do estômago).
Também estão presentes no SNC, na substância negra e nas vias nigro-estriatais, que são 
regiões relacionadas ao início do movimento. O mal de Parkinson ocorre por 
degeneração dessa região, por isso estão presentes tremores.
Dopamina também está relacionada ao sistema de recompensa.
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Excesso de dopamina causa delírios e alucinações, como ocorre na esquizofrenia.
A dopamina é o principal inibidor da liberação da prolactina.
→ Os antagonistas bloqueiam o receptor D2 de dopamina, os quais são receptores inibitórios que 
atuam reduzindo a liberação de acetilcolina.
→ Metoclopramida (Plasil), domperidona (Motilium) e bromoprida.
→ Efeitos: aumentam a motilidade da parte final do esôfago, aumentam a pressão no esfíncter 
esofágico inferior e aceleram o esvaziamento gástrico.
→ Indicações: DRGE, gastroparesia diabética, lactação pós-parto, náuseas e vômitos, 
antiemético, radiografia contrastada do intestino.
→ Efeitos colaterais: 
O Plasil é menor e mais lipossolúvel, podendo ultrapassar a barreira hematoencefálica 
com mais facilidade e agir no sistema extrapiramidal (tálamo, o cerebelo, os gânglios da 
base, a substância negra e o núcleo subtalâmico) causando alguns efeitos colaterais 
(reação extrapiramidal: tremores, discinesias ...). Com a domperidona, esse tipo de efeito 
é muito raro.
Tanto a metoclopramida e a domperidoa são considerados galactogogos, podendo 
auxiliar na produção de leite materno, mas o Plasil tende a ser mais efetivo para este 
resultado por sua maior lipossolubilidade. Na mulher que não é puérpera, o aumento da 
prolactina causa galactorreia e alterações no ciclo menstrual.
Nos homens, a prolactina causa disfunção erétil e ginecomastia.
Domperidona pode causar hipotensão e arritmias ventriculares.
Agonistas Serotoninérgicos
→ Receptores serotoninérgicos estão bastante presentes no trato digestivo médio (intestino 
delgado e início do intestino grosso).
→ É o principal neurotransmissor liberado pelas células intestinais (entero-cromafins), 
estimulando neurônios do sistema nervoso entérico, podendo ocasionar efeitos inibitórios ou 
excitatórios, a depender do tipo de receptor ativado.
→ A liberação de serotonina estimula o peristaltismo e o processo de secreção.
→ O principal uso é para constipação.
→ Prucaloprida e Tegaserode.
A prucaloprida é utilizada por mulheres com constipação em que os laxantes 
convencionais não apresentaram efeitos significativos.
Tegaserode é utilizado por pessoas com síndrome do intestino irritável.
→ Efeitos colaterais: diarreia, náusea, vômitos, dor abdominal.
Agonistas da Motilina
→ A motilina é um neurotransmissor produzido pelas células M do intestino, tendo por função 
estimular a motilidade do duodeno e o relaxamento do esfíncter pilórico. Assim, acelera o 
esvaziamento gástrico e age como um enterocinético (também age um pouco no esôfago).
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→ A eritromicina (macrolídeo) estimula os receptores M.
→ Indicação de uso: gastroparesia diabética e ílio paralítico.
→ Efeitos colaterais: diarreia, disbiose, colite pseudomembranosa (C. difficile), seleção da 
microbiota (resistência bacteriana).
→ Os macrolídeos são inibidores do CYP3A4, podendo ocasionar interações medicamentosas.
→ O uso de eritromicina pode causar taquifilaxia (dessensibilização do receptor ou do 
mecanismo de transdução de sinal; o efeito não volta após o aumento da dose).
Outros
Análogo da Somatostatina
→ Octreotida.
→ Utilizado por quem tem gigantismo e acromegalia para reverter os efeitos do GH.
→ Também age aumentando a motilidade da região final do intestino; porém, seu uso é bem 
restrito nesses casos, sendo indicado quando a pessoa apresenta doença inflamatória intestinal 
(uso off-label).
Outros Fármacos
→ Clonidina: é capaz de melhorar sintomas gastroparéticos e acelerar o esvaziamento gástrico 
em pacientes com gastroparesia diabética associada a neuropatia autonômica. A clonidina é um 
agonista alfa-adrenérgico (simpatolítico de ação central) usado como anti-hipertensivo que, em 
pessoas normais, inibe a motilidade gastrintestinal e provoca retardo do esvaziamento gástrico. 
Esta observação indica que a clonidina pode ser uma alternativa terapêutica para a gastroparesia 
diabética.
→ BCC: reduzem a atividade contrátil do músculo cardíaco e músculo liso, reduzindo a entrada 
de cálcio nas células durante a excitação elétrica ou química da membrana celular. Com isso, 
podem diminuir a motilidade intestinal, podendo causar constipação. Porém, no caso da acalasia, 
pode melhorar os sintomas. 
→ Toxina botulínica: age seletivamente no terminal nervoso periférico colinérgico, inibindo a 
liberação de acetilcolina. Ela pode ser utilizada para tratar gastroparesia, causada por pressões 
pilóricas elevadas que retardam o esvaziamento gástrico, por meio da injeção da toxina no piloro.
→ Baclofeno: agonista muscarínico que estimula os receptores M3, era utilizado para tratar 
DRGE e gastroparesia; atualmente é utilizado para diminuir a espasticidade do músculo 
esquelético de pessoas com EM, ELA, paraplegia, entre outros. Pode causar vômitos, diarreia, 
constipação.
Análogos do GLP-1
→ Peptídeo produzido pelas células L do intestino; aumenta durante a refeição.
→ Contrai o esfíncter pilórico, reduzindo o esvaziamento gástrico.
→ Usados para tratamento de obesidade.
→ Pode causar náuseas e vômitos.
→ Liraglutida, dulaglutida …
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Antieméticos
→ Quem controla o vômito é o centro emético, que está localizado no bulbo do tronco 
encefálico, especificamente na formação reticular parte lateral.
→ O processo do vômito envolve o controle da PA, da FR, da salivação, dos músculos 
abdominais e do diafragma, fechamento da glote, entre outros, tudo isso controlado pelo centro 
emético.
→ O centro emético é influenciado por várias outras estruturas centrais e periféricas, e isso 
envolve uma enorme variedade de neurotransmissores.
→ Cada tipo de vômito envolve uma determinada região do sistema nervoso e determinados 
neurotransmissores. Por isso, existem fármacos diferentes para cada tipo de náusea.
Por exemplo, a cinetose é o enjoo relacionado a distúrbios do movimento. Os receptores 
relacionados são o M1 e H1, por isso se utiliza anti-histamínicos, como Dramin, para 
cinetose.
Substâncias transportadas pelo sangue ou pelo liquor, como fármacos (quimioterápicos, 
opioides, levodopa), podem causar êmese por ativarem a zona do gatilho 
quimiorreceptora (uma região que apresenta BHE mais permeável). Ali existem 
receptores M1, NK1, D2, 5-HT3, CB1 (endocanabinoides). Neste caso, podem ser 
usados antagonistas da serotonina, antidopaminérgicos, anti-colinérgico.
Irritantes locais presentes no TGI são detectados por quimioceptores (neurônios do plexo 
submucoso), estimulando-os; com isso, esse estímulo é levada ao SNC pelo nervo vago, 
podendo alcançar a zona do gatilho quimiorreceptor, que ativa o centro do vômito. 
Estímulos sensoriais (visão, olfato, dor)também podem ativar vias que levam a náuseas 
e vômitos.
→ A náusea em si é diferente da êmese porque envolve regiões acima do centro emético que 
incluem a ínsula, os giros cingulado anterior, corticorbital, somatosensorial e córtex pré-frontal.
→ A serotonina é um dos principais neurotransmissores envolvidos na êmese, depois vem a 
dopamina, a histamina e a acetilcolina.
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→ Algumas etiologias de náuseas são melhores tratadas pela fármacos que atinjam a causa base. 
Por exemplo, êmese por opioides pode ser tratada com antagonista de opioides; náusea por 
ansiedade e medo pode ser tratada com benzodiazepínicos; náusea por quimioterápico pode ser 
tratada em associação com corticosteroides (quimioterápicos podem causar degranulação de 
mastócitos, liberando histamina, que causa sintomas alérgicos e age nos receptores H1 do SNC).
Antagonistas Serotoninérgicos 5-HT3 
→ É a classe mais efetiva para o tratamento de náusea e vômitos pós-operatórios e induzidos por 
quimioterapia. Porém, são mais efetivos para vômitos agudos do que para náusea aguda. Não são 
úteis para vômitos tardios.
→ Ondasetrona (Vonau) , granisetrona, palonosetrona (pró-droga, só IV).
→ Atuam nos receptores 5-HT3 do núcleo do trato solitário, da zona do gatilho 
quimiorreceptora, do centro emético, do estômago e intestino.
→ Indicações: quimioterapia (principal indicação), pós-operatório, hiperêmese gravídica 
(preferência por anti-histamínico, mas se não der certo, utiliza-se os antagonistas 5-HT3).
Não são úteis para cinetose.
→ Efeitos colaterais: cefaleia, constipação, tonturas, prolongamento do intervalo QT.
→ Farmacocinética: 
Administração: via oral, IM e IV.
Metabolismo: CYP1A12, CYP3A4 (metaboliza mais de 50% dos fármacos) e CYP2D6 
(muito polimorfismo).
Quem tem insuficiência hepática pode utilizar com segurança.
→ Corticosteroides (como dexametasona e metilprednisona) podem ser usados em associação 
com antagonistas 5-HT3 para tratar a êmese induzida por quimioterapia ou radioterapia.
Antagonistas Dopaminérgicos (D2)
→ Metoclopramida e domperidona: atuam na zona do gatilho quimiorreceptora e no núcleo do 
trato solitário.
→ Antipsicóticos: apresentam efeito antiemético por agirem também nos receptores do TGI.
1ª geração: Haloperidol, clorpromazina → apresentam efeitos anticolinérgicos e anti-
histamínico.
Efeitos colaterais: sedação (anti-histamínico); boca seca, retenção urinária 
(anticolinérgico); secreção de prolactina pelo hipotálamo e efeitos extrapiramidais (por 
agirem na substância nigroestriatal).
2ª geração: Olanzapina, droperidol, levomepromazina → não apresentam efeitos 
anticolinérgicos e anti-histamínico.
A Olanzapina é um antipsicótico atípico que é antagonista do receptor de dopamina e 
de serotonina. Por isso pode ser usada para prevenção de náusea e vômitos tardios 
associados a quimioterapia.
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Efeito colaterais: causam menos sedação, boca seca, retenção urinária; mas podem 
causar mais efeitos extrapiramidais.
Anti-Histamínicos (H1)
→ Prometazina (Fenergan), Difenidramina, Meclizina, Dimenidrinato (Dramin), Cinarizina.
→ São de primeira geração: lipossolúveis, podendo ultrapassar a barreira hematoencefálica, 
causando sedação; também apresentam efeitos anti-colinérgicos, causando boca seca, midríase, 
fotofobia, retenção urinária; também são alfa-bloqueadores, podendo causar hipotensão postural 
em idosos.
→ Melhores fármacos para cinetose, podendo ser usados também para vômitos no pós-
operatório e para náusea e vômitos em grávidas.
Dramin B6
Outros Fármacos
Antimuscarínicos
→ Escopolamina: por ser lipossolúvel consegue passar a BHE; é um ótimo antiemético, mas não 
é usado para este fim por conta da enorme quantidade de efeitos colaterais (a forma de adesivo 
transdérmico apresenta menos efeitos).
Útil para cinetose.
→ O Buscopan (N-Butil-Brometo de Escopolamina) por ser muito grande e menos lipossolúvel 
não consegue passar a BHE, e não é útil para náuseas.
→ Efeitos adversos: boca seca, midríase, fotofobia, retenção urinária.
Benzodiazepínicos
→ Lorazepam e Diazepam.
→ Servem para vômitos relacionados à ansiedade.
Canabinoides
→ Nabilona.
→ Apresentam efeito antiemético por agirem no núcleo do trato solitário e na zona do gatilho 
quimioorreceptora
→ Nenhum fármaco com registro ativo no Brasil para este uso.
→ Apresentam vários efeitos colaterais e podem causar dependência.
Opioides
→ Antagonista de opioide: Naloxona.
→ Se um paciente se intoxicou com opioides, ou se eles forem usados em procedimentos 
cirúrgicos, pode ocasionar náuseas e vômitos; para cortar este efeito, usa-se a Naloxona.
Antagonistas de Receptores de Neurocininas (NK1)
→ A substância P é uma neurocinina.
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→ Aprepitanto e Fosaprepitanto (pró-droga, só via IV).
→ São usados juntamente com os antagonistas 5-HT3 e corticoides para evitar vômitos 
induzidos por quimioterapia e radioterapia, especialmente vômitos tardios.
→ Interações medicamentosas: drogas quimioterápicas (irinotecana, vincristina, vimblastina …).
→ Metabolismo: CYP3A4.
Inibe este citocromo, diminuindo a metabolização de cetoconazol, ciprofloxacino, 
claritromicina, ritonavir, verapamil, quinidina.
→ Fosaprepitano pode aumentar o INR da varfarina.