A História do Propranolol

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Foi descoberto no ano de 1962, por James W. Black, farmacêutico britânico, considerado o criador dos betabloqueadores. 
A base histórica para a invenção do propranolol começou em 1768, com a 1ª descrição clínica registrada de angina pectoris. Até a invenção do propranolol, os nitratos eram as únicas ferramentas farmacológicas que os médicos usavam no tratamento contra a angina, e estes se mostraram inadequados no tratamento da condição. 
Teve como base a premissa de que antagonistas seletivos de receptores b-adrenérgicos teriam propriedades hipotensoras. 
Derivando da estrutura da adrenalina, agonista intrínseco, como modelo, Black apresentou a tese de modificá-la estruturalmente de modo a adquirir antagonistas seletivos. Na mesma época, Dale e equipe elaboraram um protocolo farmacológico capaz de discernir os subtipos a e b de receptores adrenérgicos, o que propiciou os estudos acerca da seletividade.
A principal modificação estrutural incluída por Black na molécula da adrenalina se deteve na função amina terminal, conservando sua característica secundária, mas acrescentando um radical alquila mais volumoso do que a metila original. Desse feitio, o isoproterenol foi sintetizado e se manifestou, ao contrário do pretendido, um agonista imperfeito, capaz de discernir os receptores b dos a.
Essa forma de seletividade orientou as alterações estruturais seguintes, que consistiram na substituição da função catecólica por um conjunto orto-diclorobenzeno. Essa substituição isostérica, clássica, de um grupo funcional monovalente por outro, descartava o caráter doador-aceptor de hidrogênio, típico da função catecólica, e inseria substituintes hidrofóbicos nesta região da molécula. 
Essa alteração estrutural conduziu a um antagonista com características de agonista parcial, o, apontando que outras mudanças estruturais seriam essenciais para se modularem à relação antagonista/agonista e a b-seletividade. A próxima substituição estrutural foi elaborada de modo a melhorar a natureza hidrofóbica nesta região da molécula, o que foi feito pela inclusão de um segundo anel benzênico na substituição aos átomos de cloro, originando-se no pronetalol, primeiro antagonista seletivo de receptores b-adrenérgicos sendo descoberto na avaliação clínica sua toxicidade, levando a novas modificações estruturais.
Black e equipe implantaram modificações subsequentes que ocasionaram no propranolol, derivado de fácil acesso sintético a partir do a-naftol, regioisomêro mais disponível dos fenóis naftalênicos. Com a inclusão do espaçador oximetileno, ampliou-se acentuadamente seu potencial e eliminou-se a carcinogênese nos animais analisados com a droga. A criação do propranolol foi ponderada como o maior progresso no tratamento dos problemas cardiovasculares, sendo em 1988 Black e sua equipe, ganhadores do Prêmio Nobel da Medicina.