Diabetes Mellitus

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DIURÉTICOS E BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIODIABETES MELLITUS
Liz Schettini
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 É um grupo de doenças caracterizadas por altos níveis de glicose no sangue, resultantes de defeitos na produção de insulina, ação da insulina ou ambos. É um distúrbio metabólico de etiologia múltipla caracterizado por hiperglicemia crônica com distúrbios do metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas. 
 Pode apresentar sintomas característicos como: sede, poliúria, visão turca e perda de peso. Em suas formas mais graves, a cetoacidose ou um estado hiperosmolar não cetótico pode se desenvolver e levar a um estado de estupor, como e, na ausência de tratamento efetivo, a morte. Frequentemente, os sintomas não são graves ou podem estar ausentes e, consequentemente, a hiperglicemia suficiente para causar alterações patológicas e funcionais pode estar presente por um longo período antes que o diagnóstico seja feito.
 Efeitos a longo prazo -> desenvolvimento progressivo das complicações específicas da retinopatia com cegueira potencial, nefropatia que pode levar a insuficiência renal e neuropatia com risco de úlceras nos pés e amputação. Pessoas com DM também estão em maior risco de doença cardiovascular, vascular periférica e cerebrovascular.
 Embora todas as formas da DM compartilhem a hiperglicemia, as anormalidades subjacentes envolvidas no desenvolvimento da hiperglicemia variam amplamente. Os esquemas de classificação anteriores de DM foram baseasos na idade de início da doença ou no modo de terapia. Já a classificação atual reflete maior compreensão da patogênese de cada variante. A maioria dos casos sem enquadra em uma das 2 grandes classes: Tipo 1 ou Tipo 2.
· Diabetes Mellitus Tipo 1
 O tipo 1 é uma doença autoimune caracterizada pela destruição das células beta pancreáticas e uma deficiência absoluta de insulina. É responsável por aproximadamente 5-10% de todos os casos e é o subtipo mais comum diagnosticado em pacientes com menos de 20 anos de idade.
 Ocorre destruição das ilhotas, causada principalmente por células efetoras que reagem contra antígenos de células beta. O Tipo 1 se desenvolve mais comumente na infância, se manifestando na puberdade e progredindo com a idade. 
 Como a doença pode ser desenvolvida em qualquer idade, inclusive no final da vida adulta, a denominação usada anteriormente (diabetes juvenil) é imprecisa. Da mesma forma, o nome mais antigo de “DM dependente de insulina” foi excluído da classificação atual de diabetes porque todas as formas podem ser tratadas com insulina. No entanto, a maioria dos pacientes com DM1 requer insulina para sobreviver.
 Sem insulina, o corpo muda o uso de energia para um padrão que se assemelha à fome, independente da disponibilidade de alimentos. Assim, os estoques do tecido adiposo, ao invés de glicose exógena, são preferencialmente metabolizados para energia. A oxidação da gordura produz em excesso corpos cetônicos (ácido acetoacético e ácido beta-hidroxibutírico), que são liberados no sangue pelo fígado e levam à cetoacidose metabólica.
 A hiperglicemia resulta do suprimento não suprimido de glicose hepática e da redução da captação de glicose no músculo esquelético e tecido adiposo. Os níveis de glicose no sangue excedem a capacidade dos rins de reabsorve-lo, levando a glicosúria. Isso, por sua vez, causa diurese osmótica, que pode levar à desidratação da perda de água corporal. Se não for corrigida, a acidose progressiva e desidratação causam coma e morte.· 
 Embora o início clínico do DM1 seja muitas vezes abrupto, existe um longo período de latência entre o início do processo autoimune e o surgimento da doença, durante o qual ocorre perda progressiva das reservas de insulina. As manifestações clássicas da doença (hiperglicemia e cetose) ocorrem tardiamente em seu curso, após mais de 90% das células beta terem sido destruídas.
 A anormalidade imune fundamental no DM1 é uma falha de autotolerância em células T específicas para antígenos das ilhotas. Essa falha pode ser resultado de alguma combinação de deleção clonal defeituosa de células T autorreativas no timo, bem como defeitos nas funções de células T reguladoras ou resistência de células T efetoras à supressão por células reguladoras. Acredita-se que a ativação inicial dessas células ocorra nos gânglios linfáticos peripancreáticos, talvez em resposta a antígenos liberados de ilhotas danificadas.
 As células T ativadas traficam para o pâncreas, onde causam lesões nas células beta. Múltiplas populações de células T foram implicadas neste dano, incluindo células TH1 e CTLs CD8+. Os autoantígenos das ilhotas que são os alvos do ataque imune podem incluir insulina, enzimas das células beta, ácido glutâmico descarboxilase (GAD), e auto antígeno das células das ilhotas 512.
· Diabetes Mellitus Tipo 2
 Causada por uma combinação de resistência periférica à ação da insulina e uma resposta secretora inadequada pelas células beta pancreáticas (deficiência relativa de insulina).
 Aproximadamente 90-95% dos pacientes diabéticos têm DM2, e a grande maioria desses indivíduos tem excesso de peso. Embora classicamente considerada “início na idade adulta”, a prevalência em crianças e adolescentes tem aumentado em ritmo alarmante devido ao aumento das taxas de obesidade nesses grupos etários.
 É caracterizada por uma combinação de redução da sensibilidade tecidual aos efeitos de redução da glicose da insulina e superexcreção de insulina do pâncreas, o que resulta em um controle inadequado das concentrações plasmáticas de glicose. Pacientes com DM2 exibem hiperinsulinemia em termos de concentrações plasmáticas de glicose.
 Pacientes com DM2 exibem hiperinsulinemia em termos de concentrações absolutas, mas essas concentrações excessivas de insulina não conseguem controlar seus níveis de açúcar no sangue. Quando os pacientes necessitam de insulina exógena, suas doses diárias totais são muito maiores que em pacientes com DM1 magros.
 Os dois defeitos metabólicos que caracterizam o DM2 são:
· Diminuição da resposta dos tecidos periféricos, especialmente músculo esquelético, tecido adiposo e fígado, à insulina (resistência a insulina). A resistência antecede o desenvolvimento de hiperglicemia e é geralmente acompanhada de hiperfunção compensatória das células beta e hiperinsulinemia nos estágios iniciais da evolução do diabetes.
· Secreção inadequada de insulina frente à resistência à insulina e hiperglicemia (disfunção das células beta). Ao longo do tempo, a incapacidade das células beta de se adaptarem ao aumento das necessidades de secreção para manter um estado euglicêmico resulta em hiperglicemia crônica e as consequentes complicações de longo prazo do diabetes.
 Após uma refeição rica em carboidratos, o intestino absorve glicose. Isso aumenta a glicose no sangue, que estimula a secreção de insulina pelas células beta pancreáticas. Por sua vez, a insulina aumenta a captação de glicose pelo músculo esquelético e tecido adiposo. Ao mesmo tempo, a insulina suprime a produção de glicose hepática: inibindo a glicogenólise, aumentando a síntese de glicogênio, bloqueando os efeitos do glucagon no fígado e antagonizando a liberação de glucagon no pâncreas.· 
 Passos para a resistência à insulina -> Inicialmente, a ação comprometida da insulina é subclínica. À medida que a condição progride, aumenta a glicose em jejum ou a tolerância à glicose diminuída. Eventualmente, o paciente desenvolve franca hiperglicemia e DMT2 evidente. A resistência à insulina aumenta a produção de glicose hepática e reduz a captação de glicose pelos tecidos periféricos, principalmente músculos e tecido adiposo. Por si só, a resistência à insulina raramente causa DMT2: o aumento da secreção de insulina (hiperinsulinismo) pelas células beta compensa esses defeitos e impede o aumento dos níveis de glicose no sangue. Somente quando o pâncreas não consegue mais acompanhar essa alta demanda, os níveis de glicose no sangue começam a aumentar. Em muitos pacientes obesos e pré-diabéticos, a disfunção subclínica das células betaexiste antes do diabetes.
 A resistência à insulina resulta em:
· Falha em inibir a produção endógena de glicose (gliconeogênese) no fígado, o que contribui para altos níveis de glicose no sangue em jejum. 
· Falha na absorção de glicose e síntese de glicogênio no músculo esquelético após uma refeição, o que contribui para alta nível de glicose no sangue prandial. 
· Ausência de inibição da lipase lipoprotéica no tecido adiposo, levando ao excesso de ácidos graxos livres circulantes (FFAs), que, por sua vez, amplificam o estado de resistência à insulina 
 OBS.: Ácidos graxos livres -> (AGLs) O tecido adiposo central é mais “lipolítico” do que os locais periféricos, o que pode explicar as consequências particularmente deletérias desse padrão de distribuição de gordura. Os AGLsexcedentes sobrecarregam as vias de oxidação dos ácidos graxos intracelulares, levando ao acúmulo de intermediários citoplasmáticos, como o diacilglicerol (DAG). Esses intermediários “tóxicos” podem atenuar a sinalização através da via do receptor de insulina. Nas células hepáticas, a insulina normalmente inibe a gliconeogênese, bloqueando a atividade da fosquinolpiruvatocarboxiquinase, a primeira etapa enzimática nesse processo. A sinalização atenuada da insulina permite que a carboxoquinasefosfoenolpiruvatoatinja a gliconeogênese. Os AGLsem excesso também competem com a glicose pela oxidação do substrato, levando à inibição por feedback das enzimas glicolíticas, exacerbando ainda mais o desequilíbrio de glicose existente.
 O tecido adiposo não é apenas um depósito de armazenamento passivo para a gordura, mas é um órgão endócrino funcional que libera hormônios em resposta a mudanças no estado metabólico. Uma variedade de proteínas secretadas na circulação sistêmica pelo tecido adiposo foram identificadas, e estas são coletivamente denominadas adipocinas (ou citocinas adiposas). Algumas adipocinas promovem hiperglicemia, e outras adipocinas (como leptina e adiponectina) diminuem a glicose sanguínea, em parte aumentando a sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos. Os níveis de adiponectina são reduzidos na obesidade, contribuindo assim para a resistência à insulina.
 Sabe-se que um meio inflamatório - mediado não por um processo auto-imunecomo o diabetes tipo 1, mas por citocinas pró-inflamatórias que são secretadas em resposta ao excesso de nutrientes como ácido graxo livre (AGL) e glicose -resulta em resistência à insulina e disfunção das células β.
 O excesso de AGLs dentro de macrófagos e células β pode ativar o inflamassoma, um complexo citoplasmático multiproteico que leva à secreção da citocina interleucinaIL-1β. A IL-1β, por sua vez, medeia a secreção de citocinas pró-inflamatórias adicionais de macrófagos, células de ilhotas e outras células. A IL-1 e outras citocinas são liberadas na circulação e atuam nos principais locais de ação da insulina para promover a resistência à insulina. Assim, o excesso de AGLs pode impedir a sinalização da insulina diretamente nos tecidos periféricos, bem como, indiretamente, pela liberação de citocinas pró-inflamatórias.· 
 Embora a resistência à insulina por si só possa levar à diminuição da tolerância à glicose, a disfunção das células β é virtualmente um requisito para o desenvolvimento de diabetes. Em contraste com os defeitos genéticos graves na função das células β que ocorrem nas formas monogênicas de diabetes, a função das células β na verdade aumenta precocemente no processo da doença na maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 “esporádico”, principalmente como um distúrbio compensatório. medida para combater a resistência à insulina e manter a euglicemia. Eventualmente, entretanto, as células β aparentemente esgotam sua capacidade de adaptação às demandas de longo prazo da resistência periférica à insulina, e o estado hiperinsulinêmico dá lugar a um estado de deficiência relativa de insulina.
OBS.: Mecanismo da disfunção de células beta -> Excesso de ácidos graxos livres que comprometem a função das células β e atenuam a liberação de insulina (“lipotoxicidade”). O impacto da hiperglicemia crônica (“glicotoxicidade”). Deposição amiloide em ilhotas. Este é um achado característico em indivíduos com diabetes tipo 2 de longa duração, estando presente em mais de 90% das ilhotas diabéticas examinadas, mas não está claro se é uma causa ou um efeito de “esgotamento” de células β. O impacto da genética não pode ser descartado, já que muitos dos polimorfismos associados a um aumento do risco de vida para o diabetes tipo 2 ocorrem em genes que controlam a secreção de insulina.
 Morfologia do pâncreas -> Lesões no pâncreas são inconstantes e raramente de valor diagnóstico. Alterações distintivas são mais comumente associadas ao tipo 1 do que ao diabetes tipo 2. Redução no número e tamanho das ilhotas -mais comum no diabetes tipo 1, particularmente no avanço rápido da doença. A maioria das ilhotas é pequena e imperceptível. Infiltrados leucocitários nas ilhotas (insulite), compostos principalmente de linfócitos T. Infiltrados linfocítico podem estar presentes em diabéticos tipo 1 no momento da apresentação clínica. A distribuição da insulitepode ser notavelmente desigual em crianças que não sobrevivem ao período pós-natal imediato. No diabetes tipo 2, pode haver uma redução sutil na massa celular das ilhotas. A deposição de amilóidenas ilhotas no diabetes tipo 2 começa dentro e ao redor dos capilares e entre as células. Em estágios avançados, as ilhotas podem ser virtualmente obliteradas. Fibrose também pode ser observada. Lesões semelhantes podem ser encontradas em idosos não diabéticos, aparentemente como parte do envelhecimento normal. Aumento no número e tamanho de ilhotas é especialmente característico de recém-nascidos não diabéticos de mães diabéticas. Presumivelmente, as ilhotas fetais sofrem hiperplasia em resposta à hiperglicemia materna.
 Morfologia da doença macrovascular diabética -> A disfunção endotelial, que predispõe à aterosclerose e outras morbidades cardiovasculares, é disseminada no diabetes, como consequência dos efeitos deletérios da hiperglicemia persistente e da resistência à insulina no compartimento vascular. A característica marcante da doença macrovasculardiabética é a aterosclerose acelerada envolvendo a aorta e artérias de grande e médio calibre. Exceto por sua maior gravidade e mais cedo idade de início, a aterosclerose em diabéticos é indistinguível daquela em não diabéticos. Consequências:
· IAM
· Gangrena das extremidades inferiores
· Artérias renais maiores também estão sujeitas à aterosclerose grave, mas o efeito mais prejudicial do DM nos rins é exercido no nível dos glomérulos e da microcirculação.· 
· A arteriolosclerose hialina -não é específica para diabetes e pode ser observada em idosos não diabéticos sem hipertensão
 Morfologia da microagiopatia diabética -> Espessamento difuso das membranas basais. O espessamento é mais evidente nos capilares da pele, músculo esquelético, retina, glomérulos renais e medula renal. No entanto, também pode ser visto em estruturas não vasculares, como os túbulos renais, a cápsula de Bowman, os nervos periféricos e a placenta. Apesar do aumento na espessura das membranas basais, os capilares diabéticos são mais permeáveis do que o normal às proteínas plasmáticas. Microangiopatia indistinguível pode ser encontrada em pacientes idosos não diabéticos, mas raramente na extensão observada em pacientes com diabetes de longa duração.
 Morfologia da nefropatia diabética -> lesões glomerulares, lesões vasculares renais (principalmente arteriosclerose), pielonefrite (incluindo papilite necrosante). As lesões glomerulares mais importantes são: espessamento da membrana basal capilar, esclerose mesangial difusa, glomeruloesclerose nodular.
 Morfologia do espessamento da membrana basal capilar -> Ocorre em praticamente todos os casos de nefropatia diabética e é parte integrante da microangiopatia diabética. O espessamento da membrana basal pura capilar só pode ser detectado por microscopia eletrônica.O espessamento da membrana basal capilar. Espessamento começa 2 anos após o início do diabetes tipo 1 e em 5 anos representa um aumento de cerca de 30%. O espessamento continua progressivamente e geralmente concomitantemente com o alargamento mesangial. Simultaneamente, há espessamento das membranas basais tubulares.
 Morfologia da esclerose mesangial difusa -> Aumento difuso na matriz mesangial. Pode haver leve proliferação de células mesangiais no início do processo da doença, mas a proliferação celular não é uma parte proeminente dessa lesão. O aumento mesangial é tipicamente associado ao espessamento geral da MBG. As deposições de matriz são positivas para PAS. Conforme a doença progride, a expansão das áreas mesangiais pode se estender às configurações nodulares. A expansão progressiva do mesângio demonstrou correlacionar-se bem com as medidas de deterioração da função renal, como o aumento da proteinúria.
 Morfologia da glomeruloesclerose nodular -> (glomeruloesclerose intercapilar ou doença de Kimmelstiel-Wilson) as lesões glomerulares assumem a forma de nódulos ovoides ou esféricos, muitas vezes laminados, de matriz situada na periferia do glomérulo. Os nódulos são positivos para PAS. Eles estão dentro do núcleo mesangial dos lóbulos glomerulares e podem ser circundados por alças capilares periféricas ou alças que estão marcadamente dilatadas. Frequentemente apresentam características de mesangiólise com o desgaste da interface do lúmen mesangial / capilar e o rompimento de locais nos quais os capilares são ancorados nos caules mesangiais. Este último pode produzir microaneurismas capilares à medida que os capilares desencaixados se distendem para fora devido à força transmitida pela pressão sanguínea e pelo fluxo intracapilar. À medida que a doença avança, os nódulos individuais aumentam e podem eventualmente comprimir e englobar os capilares, obliterando o tufo glomerular. Essas lesões nodulares são frequentemente acompanhadas por acumulações proeminentes de material hialino em alças capilares (“capas de fibrina”) ou aderentes a cápsulas de Bowman(“capsulares”). As arteríolas hilares glomerulares aferentes e eferentes apresentam hialinose. Como consequência das lesões glomerulares e arteriolares, o rim sofre de isquemia, desenvolve atrofia tubular e fibrose intersticial, e geralmente sofre contração geral em tamanho .
 Morfologia da nefropatia diabética -> A pielonefrite é uma inflamação aguda ou crônica dos rins que geralmente começa no tecido intersticial e depois se espalha para afetar os túbulos. As formas aguda e crônica desta doença são mais comuns em diabéticos do que na população em geral e, uma vez afetados, os diabéticos tendem a ter um envolvimento mais grave. Um padrão especial de pielonefrite aguda, papilitenecrosante(ou necrose papilar), é muito mais prevalente em diabéticos do que em não-diabéticos.· 
 Morfologia das complicações oculares -> A hiperglicemia induzida por diabetes leva à opacificaçãoadquirida do cristalino, uma condição conhecida como catarata. O diabetes de longa duração também está associado ao aumento da pressão intra-ocular(glaucoma) e à consequente lesão do nervo óptico. As alterações histopatológicas mais profundas do diabetes são observadas na retina. A vasculopatiaretinianado diabetes mellitus pode ser classificada em retinopatia diabética de fundo (préproliferativa) e retinopatia diabética proliferativa.
· Glaucoma
 O humor aquoso é produzido no corpo ciliar. Ele passa da a câmara posterior através da pupila para a câmara anterior. Maior parte é drenada através da malha trabecular (no ângulo formado pela intersecção entre a periferia da córnea e a superfície anterior da íris)
 
 A retinopatia diabética é a manifestação retiniana de uma microangiopatia sistêmica generalizada que pode ser observada na forma de edema de retina, exsudatos e hemorragias
 Morfologia da neuropatia diabética -> Lesão dos nervos ocasionada pela glicemia elevada. A prevalência de neuropatia periférica em indivíduos com diabetes depende da duração da doença; até 50% dos diabéticos em geral têm neuropatia periférica clinicamente e até 80% daqueles que têm a doença há mais de 15 anos.