farmacologia - opioides

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Univerdade Ferderal de Pernambuco - UFPE
Marília Albuquerque Castro
Turma - Medicina 133
Analgésicos Opióides (Hipnoanalgésicos): Todas as drogas, naturais e sintéticas, com propriedades 
semelhantes às da morfina, incluindo peptídeos endógenos.
Ópio (Derivado da papoula)
• Atividades:
- Analgésica;
- Euforizante;
- Anti-diarréica;
- Indução do sono.
• Histórico:
 1º Morfina;
2º Codeína;
3º Papaverina:Alcalóide derivado da papoula, mesmo sem possuir atividade opióide, é utilizada para 
relaxar a musculatura lisa e amanizar outros distúrbios não viscerais;
4º (2ª Guerra) Metadona;
5º (Déc. 50) Nalorfina*.
*Seu perfil farmacológico levou ao desenvolvimento de drogas novas - Antagonistas relativamente puros 
(Naloxona, Butorfanol e Buprenorfina).
As complexas interações da morfina com outras drogas agonistas/antagonistas mistas como a 
nalorfina levaram Martin, na década de 70, a propor a existência de várias classes de receptores de 
opióides.
Peptídeos opióides endógenos (3 classes): Cada um derivado de um precursor distinto.
(ligandos naturais dos receptores opióides)
• Encefalinas (precursor: Proencefalina);
• Endorfinas (precursor: Proopiomelacortina - POMC);
• Dinorfinas (precursor: Prodinorfina = proencefalina B).
* Narcóticos: Substâncias que podem causar abuso/drogadição.
 O processamento desses peptídeos é alterado por demandas fisiológicas. Eles também estão 
presentes no plasma, isto reflete sua liberação pelos sistemas secretores como a hipófise e as 
glândulas suprarrenais, que independem da liberação neuroaxial. Por outro lado, os níveis desses 
peptídeos no cérebro ou na medula espinal e no líquido cerebrospinal dependem dos sistemas 
neuroaxiais.
Na presença de fatores estressantes tanto físicos (dor), quanto psicológicos há um aumento na 
liberação de peptídeos endógenos.
Receptores opióides:
Receptor µ (mu): 
- Responsável pela maioria dos efeitos analgésicos e adversos dos opióides;
- A maioria dos opióides são agonistas dos receptores µ.
Receptor κ (capa):
- Tem menor efeito adverso e não contribuem para a dependência;
- Analgesia no nível espinhal com sedação e disforia.
- Geralmente não são usados no tratamento de longa duração por que produzem efeitos disfóricos e 
psicomiméticos.
Receptor δ (delta): não tem utilidade clínica.
- Efeitos periféricos dos opióides;
- Alteração no comportamento afetivo.
Receptor σ(sigma): Sítio de ligação da Fenciclidina
- Não são verdadeiros receptores opióides.
* Os receptores µ e δ podem sofrer interiorização rápida mediada por um agonista, enquanto o κ não são 
interiorizados por exposição prolongada. 
* A morfina não causa interiorização rápida (µ), mesmo que reduza com igual frequência a 
adenililciclase.
Classificação dos opióides:
• Agonistas puros:
- Morfina;
- Hidromorfina;
- Diamorfina (Heroína);
- Meperidina (Petidina);
- Oximorfona;
- Metadona;
- Fentanil;
- Sufentanil;
- Alfentanil;
- Remifentanil;
- Levorfanol.
• Agonistas parciais:
- Codeína/ Metilmorfina;
- Oxicodona;
- Propoxifeno;
- Difenoxilato;
- Loperamida;
- Tramadol.
• Agonistas parciais e mistos:
- Nalbufina;
- Buprenorfina;
- Pentazocina;
- Dezocina;
- Butorfanol (agonista κ).
Antagonistas:
- Naloxona (Conhecido como Naltrindol);
- Naltrexona (antagonista do receptor κ e µ, principalmente);
- Nalmefeno.
- Somatostatina (Antagonista µ);
* Alcalóides vegetais naturais: Morfina, Codeína e Tebaína.
Heterodimerização: Quando os receptores formam homodímeros (ex: 2µ) ou heterodímeros (ex: µ-κ).
 - Os heterodímeros apresentam menos afinidade por agonistas seletivos.
Splicing Alternativo: Gera diversidade nos receptores acoplados a proteínas G. 
Efeitos intracelulares:
- Inibição da atividade da adenililciclase;
- Redução da abertura dos canais de Ca++;
- Estimulação da corrente de K+.
Dessensibilização/Tolerância Aguda: resultado de uma ativação transitória (minutos a horas)
Tolerância: É o resultado da administração prolongada de um fármaco (dias ou semanas), causando a 
perda progressiva do efeito do fármaco. 
- É sobrepujável por doses mais altas do opióide;
- É reversível com o tempo, depois da interrupção do uso do fármaco.
* Há regiões que podem desenvolver pouca/nenhuma tolerância (miose - é preciso ativar poucos 
receptores de reserva para ter o mesmo efeito), tolerância moderada (constipação, vômitos, analgesia e 
sedação) e outros tolerância rápida (euforia).
*Tolerância cruzada: um fármaco pode se tornar tolerante devido a outro fármaco, de mesma classe, que 
foi utilizado. (ex: dois agonistas µ)
Alterações contra regulatórias: a perda do efeito inibitório causado pelos opióides pode ser devido a um 
estado exacerbado de excitabilidade (link regulatório).
 
Opióides Analgésicos:
• Farmacocinética:
- Distribuídos para todos os componentes do organismo, incluindo o feto;
- Distribuição no SNC é variável, com agentes mais lipofílicos tendo maior acesso;
- Liga-se a proteínas plasmáticas;
- Metabolismo: Fígado (Glucuronidação);
- Excreção: de metabólitos polares na urina.
Efeitos em órgãos e sistemas:
• Sistema Nervoso Central: Causam lentidão no EEG.
* Crises epilépticas geralmente ocorrem em doses bem acima das necessárias para produzir 
analgesia.
 Analgesia: 
- Ocorre sem perda de consciência;
- Dor presente, mas com percepção diminuída;
 Euforia:
- Sensação agradável de flutuar e de estar livre da ansiedade e do desconforto;
- µ= Euforia, κ = Disforia;
- Codeína e Pentazocina: Grau mínimo de euforia;
 Sedação:
- Sonolência e turvação da consciência;
- Efeito mais frequente em idosos.
 Supressão da tosse:
- Ação direta no centro da tosse no tronco cerebral;
- Acúmulo de secreções: Obstrução das vias aéreas;
- Codeína bastante usada em doses subanalgésicas.
 Depressão respiratória: 
- Inibição dos mecanismos respiratórios do tronco cerebral;
- Resposta diminuída ao CO2.
- Os opióides ser útil no tratamento da dispneia, por reduzir a agitação causada pela ânsia 
para respirar.
 Constrição pupilar (Miose):
- Praticamente todos os agonistas opióides;
- Efeito útil no diagnóstico da superdosagem.
 Náuseas e vômitos:
- Ativação da zona gatilho quimiorreceptora do tronco cerebral;
*Fármaco utilizado: Metoclopramida. (Pode causar discinesia tardia - Mov. repetitivos e 
involuntários). 
* Apomorfina: Análogo da morfina NÃO OPIÓIDE, produz efeitos anti-eméticos.
 Rigidez de tronco:
- Efeito muscular que interfere na ventilação pulmonar;
- Causada principalmente por: Fenantil, Alfentanil e Sulfentanil.
* Pode causar mioclonia (espasmos generalizados)
• Sistema Cardiovascular:
- Inibem os reflexos barorreceptores;
- Vasodilatação arterial e venosa > Hipotensão > Bradicardia;
- Em posição supina, os efeitos dos opióides não são expressivos. Por isso caso o paciente ponha-se de pé 
pode ocorrer hipotensão ortostática e síncope;
- Liberação de histamina: Vasodilatação;
* Fentanila e Sufentanila são muito usados em pacientes com instabilidade hemodinâmica por não 
liberarem histamina.
• Trato Gastro intestinal:
 Estômago:
- Menor motilidade;
- Menos HCl.
 Intestinos:
- Menos espasmos periódicos;
- Menor motilidade;
- Retardo na passagem do bolo fecal;
- Maior absorção de água no intestino grosso; 
- Constipação.
 
• Trato Biliar: O bloqueio do esfíncter de Oddi causa refluxo de secreções biliares e pancreáticas.
* Pacientes com cólica biliar podem apresentar exacerbação da dor, ao invés de alívio.
• Trato Genitourinário: 
 Depressão da função renal (Menor fluxo plasmático renal);
 Aumento do tônus do esfíncter uretral pode levar à retenção urinária.
• Útero: Agonistas opióides podem prolongar o trabalho de parto pelo relaxamento da musculatura 
lisa;
• Sist. Neuroendócrino: Aumenta a liberação:
- Hormônio anti-diurético (A hipotensão causada pelos opióides estimula a liberação de 
histamina e, esta por sua vez, a liberação de ADH);
- Prolactina;
- Somatotropina;
 Dimunui a liberação:
- Hormônio luteinizante.
Usos Clínicos:
Analgesias:
- Dor intensa e constante;
- Dor associada ao câncer e outras doenças terminais;
- Dor intensa e aguda (Cólica renal e biliar).
- Não afeta outras modalidades sensoriais, como: toque suave, propriocepção, sensibilidade a 
temperaturas moderadas;
- O paciente com dor intensa pode tolerar doses mais altas de morfina. Entretanto, à medida que a dor 
diminui, o paciente pode desenvolver sedação e até depressão respiratória.
- Embora a dor nociceptiva geralmente responda aos analgésicos opióides, a dor neuropática é 
comumente menos suceptível as tratamento com esses analgésicos.
- A área mais bem caracterizada é a substância branca periaquedutal (SBP) do mesencéfalo. As 
microinjeções de morfina nesta região bloqueiam as respostas nociceptivas.
- As ações espinais dos opiáceos µ bloqueiam a liberação GABA, que resullta na ativação do sistema 
SBP, que ativa os receptores das monoaminas que fornecem estímulos sensoriais aos centros mais 
elevados e ao humor. Esses efeitos podem ser revertidos por baixas concentrações de naloxona.
- A aplicação direta dos opiáceos em nervos periféricos causa um efeito semelhante a anestésicos locais, e 
não é revertido pela naloxona. Além de que na inflamação os opióides não produzem nenhum efeito 
periférico local.
- Níveis sistêmicos mais baixos são alcançados através da administração epidural (Menos transferência 
placentária), Além de que permite um maior sinergismo entre os fármacos, por exemplo com AINEs, 
anestésicos locais, bloqueadores neuromusculares.
- Os opióides podem ser absorvidos pela mucosa oral mais rapidamente que através do estômago.
• Trabalho de parto:
- CUIDADO!! Opióides atravessam a barreira placentária com risco de depressão respiratória no 
feto (Reversível com antagonistas de opióide);
- Meperidina produz menos depressão neonatal.
• Tratamento da tosse:
- Particularmente a codeína e dextrometorfano.
• Tratamento da diarréia: 
- Particularmente a loperamida;
- Cuidado com diarreias associadas a infecção.
• Anestesia:
- Pré-medicação antes da anestesia e cirurgia;
- Componente primário do esquema anestésico (Fentanil)- Cirurgia cardio vascular;
- Anestésico regional, em virtude de sua ação direta sobre a medula espinhal.
• Alterações de Humor e propriedades gratificantes: As intervenções que suprimem a via 
GABAérgica e aumentam a secreção de Dopamina são consideradas positivamente gratificantes.
* O prurido referido na utilização de Morfina e Meperidina é menos comum com a oximorfona, 
metadona, fentanila ou sufentanila.
* Apresentam modesta absorção oral, boa absorção retal e atravessam a dura-máter. Mas a ação 
geralmente é mais duradoura por via oral, devido ao baixo metabolismo de 1ª passagem pelo fígado.
* Fatores que aumentam a absorção, como a febre, podem ser responsáveis por overdoses, 
principalmente, com fármacos lipossolúveis.
Interações com outras drogas:
• A analgesia e os efeitos depressores podem ser acentuados por:
 Barbitúricos;
 Álcool;
 Fenotiazinas;
 IMAO;
 Antidepressivos tricíclicos.
Antagonistas opióides:
• Protótipo: Naloxona;
• Reverte a ação ou bloqueia a ação de agonistas;
• Útil na superdosagem por opióides;
• Precipita síndrome de abstinência em usuários crônico de opióides;
• Útil no tratamento de alguns dependentes já sem droga.
• Tem pouco efeito a ausência de um agonista exógeno;
* Os antagonistas opióides tem ações relativamente breves em comparação com o agonista. Por isso 
o paciente precisa ser mantido sob observação, pois pode ocorrer renarcotização fatal.
Ordem de uso dos analgésicos para dor de moderada a intensa:
1º: Aspirina ou Acetaminofeno;
2º: Drogas anti-inflamatórias não-esteróides;
3º: Codeína ou preparações em combinação com codeína;
4º: Agonista, parcial ou mistos, agonistas/antagonistas fraco a moderado;
5º: Agonista opióide forte (Morfina)
FÁRMACOS:
AGONISTAS OPIÓIDES:
• Morfina:
- Hidrofílica;
- A dose utilizada deve ser proporcional a dor do paciente;
- Causa liberação de histamina, consequentemente, vasodilatação e broncoconstrição;
- As ações de seu metabólito morfina-6-glicuronídeo são indistinguíveis das das suas.
- Seus efeitos excitatórios são devidos ao metabólito morfina-3-glicuronídeo.
- O uso concomitante de anfetamina intensifica os efeitos analgésicos, melhora o humor e 
neutraliza a sedação.
- Não provoca a interiorização do receptor µ.
• Codeína:
- Antitussígeno;
- Seu efeito analgésico dá-se por sua conversão em morfina;
- t1/2= 2-4h
• Hidrocodona:
- Antitussígeno;
- É convertida a hidromorfona e, então, apresenta maior eficiência analgésica.
• Levorfanol:
- Afinidade por µ, κ e δ;
- Disponivel para vias IV, IM e oral.
• Meperidina:
- Agonista µ;
- Pode causar excitação do SNC (convulsões), devido ao acúmulo do seu matabólito 
(normeperidina). Por isso não é indicada para tratamentos crônicos;
- Também pode apresentar reações excitatórias se usada concomitantemente com IMAO, 
antidepressivos tricíclicos, como a clorpromazina .
- Só cauda taquicardia de a aplicação por IV;
- Causa menos constipação que a morfina, devido ao seu maior acesso as SNC.
- O uso concomitante de anfetamina intensifica os efeitos analgésicos, melhora o humor e 
neutraliza a sedação.
- Não é usada para o tratamento da tosse e da diarréia.
• Difenoxilato:
- Tem efeito constipante;
- Tem atividade opióide típica (euforia...)
• Loperamida:
- Tem efeito contipante (Diminui a motilidade e a secreção do TGI);
• Fentanila:
- agonista µ;
- Anestésico;
- Analgésico - dores graves;
- Ação curta no SNC;
- Lipossolúvel - a febre pode contribuir para overdose;
- Causa rigidez, que pode ser controlada com bloqueadores neuromusculares;
- Não liberam histamina, por isso muito utilizado em pacientes com instabilidade hemodinâmica;
• Remifentanila:
- Tem início o término previsível;
• Metadona:
- Agonista µ;
- Ação longa;
- Atividade analgésica;
- Antitussígeno;
- Forte depressor respiratório;
- Tem alto potencial de drogadição;
- T1/2= 15-40h;
- Pode causar arritimias graves (Torsade de pointes)
- Alívio da dor crônica;
- Tratamento de síndromes da abstinência;
• Propoxifeno:
- Antitussígeno;
- Analgésia (pode ser associado ao paracetamos ou ao aas);
- Agonista µ;
- Os benefícios não superam os riscos;
• Tramadol:
- Agonista µ fraco;
- Analgésico;
- Não é indicado o uso concomitante de IMAO (riscos de convulsão);
• Tapentadol:
- Inibidor da recaptação de MAOs;
- Não é indicado o uso concomitante de IMAO (riscos de convulsão);
AGONISTAS PARCIAIS E MISTOS: tem como objetivo causar analgesia com menos efeitos colaterais 
(depressão respiratória e potencial de drogadição)
• Pentazocina:
- Analgésico;
• Nalbufina:
- Antagonista µ competitivo;
- Efeito analgésico (devido ao agonismo κ);
• Butorfanol:
- Antagonista µ;
- Agonista κ;
• Buprenorfina:
- Agonista µ parcial (tem atividade intrínseca), pois pode produzir antagonismo de administrado 
com um agonista pleno;
- Lipofílico;
- A depressão respiratória pode ser evitada com doses PRÉVIAS de Naloxona. Devido a sua 
baixa dissociação dos receptores.
• Naloxona/Naltrindol:
- Deve ser administrado por via parenteral.
- Aumenta a secreção dos hormônios LH, FHS, ACTH, ADH, somatotropina e prolactina.
• Naltrexona:
- Usada no tratamento do alcoolismo;
- Maior eficácia por administração oral;
- Ação longa;
- Aumenta a secreção dos hormônios LH, FHS, ACTH, ADH, somatotropina e prolactina.