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ROTEIRO DE ATIVIDADE PRESENCIAL AP1 Parte 2 Disciplina: Farmacologia Geral Professor(a): Samantha Wietzikoski Acadêmica: Jenneffer Kelly Rodrigues Nichelle RA: 09024250 Observe a bula abaixo e responda as questões a seguir: Princípio Ativo Diclofenaco potássico Medicamentos genéricos Diclofenaco potássico (Abbott); Diclofenaco potássico (Apotex); Diclofenaco potássico (Biosintética); Diclofenaco potássico (Brainfarma); Diclofenaco potássico (EMS); Diclofenaco potássico (Medley); Diclofenaco potássico (Mepha); Diclofenaco potássico (Neovita); Diclofenaco potássico (Novartis); Diclofenaco potássico (Ranbaxy); Diclofenaco potássico (Teuto) Outros medicamentos com o mesmo princípio ativo Cataflex (Cifarma); Cataren (Quimioterapia); Cinaflan (Brasterápica); Clofenak (Medley); Decorfen (Greenpharma); Deltaren (Delta); DicloP (União Quimica); Diclofen (Pharmacia); Diclonil (Hertz); Dicloton (Royton); Dkaflan (Ariston); Dorflan (Cazi); Doriflan (Luper); Fenaflan (Teuto); Fisioren (Ducto); Flanakin (Kinder); Flogan (Merck S.A.); Flogonac (Haller); Genofenac (Genoma); InflarenK (Cibran); Itafen (Itafarma); Lafepe-Diclofenaco potássico (Lafepe); Lasaflan (Lasa); Lisopan (Laboris); Neotaflan (Neo Química); Poltax (Geolab); Probenxil (Cimed); Reumadil (Herald´s do Brasil); Tricin (Catarinense); Voltrix (Bunker) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Farmacocinética Absorção A absorção inicia-se imediatamente após a administração intramuscular. Em média 80% da concentração plasmática máxima média é obtida em 10 minutos após a administração. Como aproximadamente metade do diclofenaco é metabolizado durante sua primeira passagem pelo fígado (efeito de "primeira passagem"), a área sob a curva de concentração (AUC) após administração retal ou oral é cerca de metade daquela observada com uma dose parenteral equivalente e a Cmax (concentração plasmática máxima) é 60% maior na administração parenteral em doses equivalentes. A quantidade absorvida é linearmente proporcional ao tamanho da dose. O comportamento farmacocinético não se altera após administrações repetidas. Não ocorre acúmulo desde que sejam observados os intervalos de dosagem recomendados. Distribuição 99,7% do diclofenaco liga-se a proteínas séricas, predominantemente à albumina (99,4%). O volume de distribuição aparente calculado é de 0,12-0,17 L/kg. O diclofenaco penetra no fluído sinovial, onde as concentrações máximas são medidas de 2-4 horas após serem atingidos os valores de pico plasmático. A meia- vida aparente de eliminação do fluido sinovial é de 3-6 horas. Duas horas após atingidos os valores de pico plasmático, as concentrações da substância ativa já são mais altas no fluido sinovial que no plasma, permanecendo mais altas por até 12 horas. Biotransformação A biotransformação do diclofenaco ocorre parcialmente por glicuronidação da molécula intacta, mas principalmente por hidroxilação e metoxilação simples e múltipla, resultando em vários metabólitos fenólicos (3'-hidroxi-, 4'-hidroxi-, 5- hidroxi-, 4',5-dihidroxi- e 3'-hidroxi-4'-metoxi-diclofenaco), a maioria dos quais são convertidos a conjugados glicurônicos. Dois desses metabólitos fenólicos são biologicamente ativos, mas em extensão muito menor que o diclofenaco . Eliminação O clearance (depuração) sistêmico total do diclofenaco do plasma é de 263 ± 56 mL/min (valor médio ± DP). A meia vida terminal no plasma é de 1-2 horas. Quatro dos metabólitos, incluindo os dois ativos, também têm meia-vida plasmática curta de 1-3 horas. Um metabólito, 3'-hidroxi-4'-metoxi-diclofenaco, tem meia-vida plasmática mais longa. Entretanto, esse metabólito é virtualmente inativo. Cerca de 60% da dose administrada é excretada na urina como conjugado glicurônico da molécula intacta e como metabólitos, a maioria dos quais são também convertidos a conjugados glicurônicos. Menos de 1% é excretado como substância inalterada. O restante da dose é eliminada como metabólitos através da bile nas fezes. Características em pacientes Não foram observadas diferenças idade-dependentes relevantes na absorção, metabolismo ou excreção do fármaco. Em pacientes com insuficiência renal não se pode inferir, a partir da cinética de dose-única, o acúmulo da substância ativa inalterada quando se aplica o esquema normal de dose. A um clearance de creatina < 10 mL/min, os níveis plasmáticos de steady-state (estado de equilíbrio) calculados dos hidróxi metabólitos são cerca de 4 vezes maiores que em indivíduos normais. Entretanto, os metabólitos são, ao final, excretados através da bile. Em pacientes com hepatite crônica ou cirrose não-descompensada, a cinética e metabolismo do diclofenaco é a mesma que em pacientes sem doença hepática. QUESTÕES 1. Assinale com (F), para as questões falsas e com (V), para as questões verdadeiras (concordando com a bula acima). 1. (F) O diclofenaco potássico não sofre biotransformação pré-sistêmica. Ele sofre biotransformação pré-sistêmica. 2. (F) O fármaco é completamente absorvido após administração oral. Apenas metade da absorção. 3. (V) Predomina a reação de conjugação com o ácido glicurônico na inativação do fármaco. 4. (F) Grande parte do fármaco se encontra livre no plasma. Duas horas após atingidos os valores de pico plasmático, concentrações da substância ativa já são mais altos no fluído sinovial. 5. (F) A biodiponibilidade observada numa forma parenteral deverá ser semelhante a observada enteralmente. Não. São meios diferentes de absorção. 6. (F) O fármaco é todo inativado pela metabolização numa primeira passagem pelo fígado. Metade é inativado (50%) 7. (F) O fármaco é bem absorvido no intestino. Melhor absorção primeira passagem 8. (V) O metabólito, 3'-hidroxi-4'-metoxi-diclofenaco, é responsável por parte do efeito farmacológico. 9. (F) Grande parte do fármaco é eliminado na sua forma inalterada. Menos de 1% é excretado como substância inalterada. 10. (F) O fígado representa papel secundário na alteração estrutural do fármaco. Processo de primeira passagem 11. (V) O fármaco deixa o espaço vascular facilmente. 12. (V) Em pacientes com insuficiência renal, deve-se administrar doses menores do fármaco, pois verifica-se um acúmulo da substância ativa inalterada em um esquema normal de dose. 13. (F) Pacientes com desnutrição protéica grave, podem receber doses habituais de diclofenaco potássico. Não. A DPC grave e inanição prolongada requerem tratamento hospitalar com dieta controlada. A prioridade é a correção das alterações hidroeletrolíticas e o tratamento das infecções. Um estudo recente sugeriu que as crianças podem se beneficiar de profilaxia com antibióticos. A seguir, a prioridade é fornecer macronutrientes por via oral ou, se necessário (p. ex., quando engolir for difícil), por meio de sonda de alimentação, sonda nasogástrica (normalmente) ou sonda de gastrostomia (nutrição enteral). Indica- se nutrição parenteral no caso de má absorção grave. MORLEY (2021). 14. (V) O diclofenaco potássico não é uma pró-droga, mas após metabolização são formados metabólitos ativos. 15. (V) A indução enzimática, pode diminuir o t ½ vida do fármaco. 16. (F) Administração do fármaco na presença de alimento, aumenta a biodisponibilidade do fármaco. A administração do fármaco deve ser ingerida com um copo de água antes das refeições ou com o estômago vazio. 17. (V) Não existe necessidade de fazer ajuste de dose do fármaco em pacientes com doenças hepáticas, pois a velocidade de metabolização é a mesma em pacientes sem a doença hepática. 18. (V) Uma hiperproteinemia acentuada pode aumentar o t ½ vida do fármaco. 19. (F) O diclofenaco potássico, atravessa facilmente a barreira-hemato- encefálica. Não atravessa facilmente. A barreira hematoencefálica serve como uma peneira ou filtro através do qual apenas moléculas de um determinado tamanho ou menor podem penetrar. A capacidade da barreirahematoencefálica de restringir severamente a entrada de determinados compostos evita o acesso direto ao cérebro e ao sistema nervoso. ECYCLE (2022) 20. (F) Após doses repetidas de diclofenaco potássico, o fármaco tende a se acumular no organismo. O comportamento farmacocinético não se altera após administrações repetidas. Não ocorre acúmulo desde que sejam observados os intervalos de dosagem recomendados. 2. As curvas A, B e C representam o perfil da concentração plasmática de um fármaco, obtida após a administração em dose única. Em relação às vias de administração: (A) a curva B é típica de um medicamento administrado por via endovenosa. (B) a curva A indica que o medicamento foi administrado por via oral. (C) curva C é típica de medicamento administrado por via intramuscular e a curva B é típica de medicamento administrados por via oral. (D)) a curva B é típica de medicamento administrado por via intramuscular e a curva C é típica de medicamento administrados por via oral. (ESSA) (E) curva A é típica de medicamento administrado por via intramuscular e a curva C é típica de medicamento administrados por via oral. 3. Quatro alunos de pós-graduação constituintes de uma equipe de pesquisadores na área de farmacocinética clínica observam os efeitos do pH na absorção da Estricnina. A Estricnina é uma base fraca de pKa = 8,0, utilizada atualmente em pesquisa laboratorial como agente tóxico, pois aparece embalada como veneno para ratos. Neste experimento os acadêmicos procederam a amarradura de piloro no animal I e administraram pela via oral a solução de Estricnina, quantificando o fração biodisponível duas horas após o experimento. No animal II fora exposto cirurgicamente o duodeno e administrado diretamente na luz intestinal a solução de Estricnina quantificando a fração biodisponível duas horas após o experimento. Pergunta-se: (valor total da questão = 3.0) a) – Como provavelmente ocorrerá quantitativamente a absorção da Estricnina no estômago (pH = 2.0) e no duodeno (pH = 6.0)? Estômago pH=2.0 Duodeno pH=6.0 pka=pH+log FI/FNI 8.0=2.0+log FI/FNI 8.0-2.0=log FI/FNI 6.0=log FI/FNI 106 = FI/FNI 1000000 FI/FNI pka=pH+log FI/FNI 8.0=6.0+log FI/FNI 8.0-6.0=log FI/FNI 2.0=log FI/FNI 102 = FI/FNI 100 FI/FNI b)– Em qual das vias de administração utilizadas proporcionará provavelmente a maior fração biodisponível da droga? Justifique No pH = 6.0 pois serão 100 FI/FNI. Quanto mais medicamento, menos eficaz. c)– Caso a droga sofresse intenso metabolismo pré-sistêmico isto afetaria a sua biodisponibilidade? Justifique. Sim. Pois o que passa pelo fígado e não foi metabolizado é a quantidade de substância biodisponivel para o fármaco fazer efeito. d)– Quais fatores poderiam implicar em uma eventual redução na absorção da droga pelo tubo digestivo? (cite e explique 03 fatores). o tempo que o estômago necessita para se esvaziar a acidez (pH) do estômago a velocidade com que o medicamento se move ao longo do trato digestivo Outros fatores incluem a idade, o sexo, o nível de atividade física e o nível de estresse da pessoa. A absorção e a biodisponibilidade do medicamento podem ser afetadas pela presença de alimentos, outros medicamentos e problemas digestivos. Por exemplo, os alimentos com alto teor de fibra e suplementos de cálcio podem se ligar a um medicamento e evitar a sua absorção. A absorção do medicamento pode ser reduzida em caso de diarreia ou administração de laxantes, que aceleram a passagem de substâncias pelo trato digestivo. Uma extração cirúrgica de partes do trato digestivo (como o estômago ou o cólon) também pode afetar a absorção de medicamentos. e)– Independente da fração ionizável de uma droga diretamente relacionada com o pH, em qual local do tubo digestivo a absorção seria maior: Estômago ou Duodeno? Justifique. DUODENO O intestino delgado tem a área de superfície mais ampla para a absorção de fármacos no trato gastrintestinal, sendo suas membranas mais permeáveis que as do estômago. Por essas razões, a maioria dos fármacos é absorvida, principalmente, no intestino delgado, e os ácidos, apesar da capacidade de atravessar membranas prontamente por serem fármacos não ionizados, são absorvidos mais rapidamente no intestino do que no estômago. LE (2020) f) – Considerando que uma droga administrada pela via oral é absorvida principalmente por difusão passiva no tubo digestivo, cite e explique 04 característica essenciais que e o fármaco deve possuir para que seja absorvido adequadamente: Medicamento lipossolúvel. Substâncias altamente lipossolúveis são absorvidas já pela mucosa bucal. Forma não ionizada, pois o medicamento precisa atravessar a membrana. O pH do medicamento precisa estar na mesma afinidade do estômago. Quando um fármaco apresenta uma grande hidrofilia ou carga eléctrica (positiva ou negativa) é necessário que o transporte seja mediado por proteínas, sejam elas pequenas proteínas, macromoléculas ou as proteínas de transporte - proteínas integrais da membrana. No entanto, se o fármaco apresenta maior lipofilia ou se encontra na forma não ionizada o seu transporte é por difusão passiva. CALHEIROS (2013). 4. Para a realização do exercício proposto, utilize a tabela abaixo: Fármaco % de ligação as proteínas plasmáticas A 90% B 95% C 20% a) Considerando as drogas acima como antimicrobianos, qual deles seria, por razões farmacocinéticas, o mais eficaz em meningite? Justifique sua resposta. A droga C, pois precisa ter ação rápida, interferindo na parede celular das bactérias. b) Qual dos fármacos entre B e C tende a permanecer maior tempo no organismo e qual apresenta o efeito terapêutico mais rápido? Explique. Fármaco B tem que permanecer mais tempo no organismo, pois tem apenas 5% de sua forma livre e 95% vai ficar ligado a proteína. Fármaco C tem efeito mais rápido pois tem 80% de sua forma livre. c) Explique qual a repercussão farmacocinética esperada, caso seu paciente realize tratamento com o fármaco A a quatro meses e passe a utilizar concomitantemente o fármaco B? Tanto o fármaco A e o fármaco B irá fazer praticamente o mesmo efeito, pois em sua forma livre contém 10% e 5%. Seu efeito terapêutico utilizando concomitantemente os dois fármacos será tóxico, uma super dosagem do mesmo composto trazendo prejuizos a demais orgãos do corpo. 5. Paciente em terapia contínua com teofilina, esquece de tomar a dose diária do medicamento (1 comprimido). No dia seguinte, então toma 2 comprimidos para manter a concentração dentro da faixa terapêutica. Comente este fato. Todo fármaco tomado inadequadamente ou acima da dose da prescrição pode causar intoxicação ao organismo. Porém nesse caso a bula da medicação descreve que “Se você se esqueceu de tomar o medicamento, tome uma dose assim que se lembrar. Se estiver perto da hora de tomar a próxima dose, você deve simplesmente tomar a próxima cápsula no horário usual. Não dobre a próxima dose para repor a dose que você esqueceu de tomar no horário certo”. (BULA) Porém a bula complementa algumas interações sobre a superdosagem da medicação: Desde que os níveis de teofilina no plasma permaneçam dentro da faixa terapêutica até 20 mcg/mL e dependendo da sensibilidade individual, os efeitos colaterais conhecidos incluem desordens gastrintestinais (náusea e vômitos, dor no abdome superior, diarréia), estímulo do sistema nervoso central (inquietação, cefaleia, insônia, vertigem) e desordens cardíacas (arritmia). Outros sinais de superdose de teofilina incluem convulsões, diminuição brusca de pressão sanguínea, arritmia ventricular e desordens gastrintestinais graves (incluindo hemorragia gastrintestinal). Em níveis plasmáticos acima de 20 mcg/mL, os sintomas são os mesmos, porém mais graves. Em concentrações de teofilina acima de 30 mcg/mL, as desordens cardíacas e de sistema nervoso central podem ser agravadas na forma de convulsões,arritmia grave e insuficiência cardiovascular. Em pacientes com alta sensibilidade a teofilina, foram observados que ocorreram eventos adversos graves abaixo das concentrações plasmáticas indicadas do fármaco. O mais correto é sempre perguntar ao médico o que fazer na situação de esquecimento, para que não haja complicações. 6. Considerando os dados farmacocinéticos dos fármacos β-bloqueadores: atenolol e metoprolol, explique qual seria a alternativa terapêutica mais adequada para um paciente hipertenso e com insuficiência renal. % urina Metabolismo Hepático Metoprolol <5 Extenso Atenolol >50 ---------- O fármaco Metoprolol pois tem menor excreção pela urina. 7. Um jovem de 17 anos, masculino, branco, solteiro, estudante, foi atendido pelo serviço de emergência, juntamente com várias pessoas que apresentavam um quadro semelhante, porém com intensidades variando. Apresentava cólicas abdominais intensas, náuseas, vômitos, hipertermia e repetidas evacuações diarréicas. Na anamnese foi verificado que todos estes pacientes, inclusive o rapaz, haviam jantado em um mesmo restaurante na noite anterior, onde entre os alimentos consumidos estava uma maionese. Da família, duas pessoas não apresentavam os sintomas, pois foram as únicas que não provaram a maionese. Foi estabelecido o diagnóstico de intoxicação alimentar, provavelmente secundária a toxinas bacterianas presentes na maionese deteriorada. Foi administrado uma ampola de um espasmoanalgésico (escopolamina + dipirona), prescrevendo-se as demais medidas dietéticas e medicamentosas. De acordo com as informações acima, responda: - Apesar deste medicamento (espasmoanalgésico) também se apresentar nas formas farmacêuticas de drágeas, gotas e supositórios, por que a via de administração intravenosa foi escolhida? Essa via geralmente se utiliza para situação de emergência ou medicação de absorção rápida. - Apesar da via intravenosa ter sido utilizada, quais seriam algumas desvantagens do uso do medicamento por esta via? As desvantagens seriam, dor pela punção e irritação local causada por alguns medicamentos, lesão no paciente em caso de falhas na punção, Risco de infecção devido a procedimento invasivo, após a administração, a medicação não poderá ser aspirada, Contraindicação para medicações oleosas e de depósito, requer profissional técnico capacitado, risco de promover flebites, risco de transfixação da veia, a terapia EV é mais “onerosa” que a terapia VO, risco de hematoma por trauma de punção, punção inadequada pode ocasionar extravasamento de medicamento para o espaço intersticial, desencadeando lesões no paciente. - Apesar do medicamento não ter sido utilizado pela via oral, quais seriam as vantagens de se utilizar esta via em outras situações clínicas? Vantagens: Comodidade Segurança Economia Absorção intestinal: Administrações diárias e/ ou por longo período; Auto-administração 8. Várias propagandas na televisão estimulam as pessoas a utilizarem antiácidos quando estão com azia ou má digestão. Desta forma a população acredita que estes medicamentos são seguros, mas estes antiácidos podem modificar a ação de outros medicamentos. Quais são os principais mecanismos destas interações? Os antiácidos possuem pH neutralizante já outros medicamentos necessitam do pH ácido para obter sua funcionalidade. Desta forma a interação do antiácido com esses outros medicamentos pode acabar interferindo na absorção do medicamento pelo organismo, comprometendo a aplicabilidade do mesmo. 9. Paciente J.K., 34 anos, masculino, faz uso de antiepilético fenitoína 500 mg para tratamento de epilepsia à 4 anos. Recentemente, o paciente começou a apresentar confusão mental, ataxia e enjôo. Foi caracterizado que estes sintomas eram por causa da intoxicação da fenitoína. O médico solicitou vários exames laboratoriais, no qual o exame de urina constatou problemas com a presença de grande quantidade de proteínas caracterizando uma lesão renal. A partir dos dados fornecidos, o que está ocorrendo com este paciente? Esses sintomas já dizem que há uma intoxicação. No exame de urina detectou a lesão renal. Indicando uma lesão no rim. Fica livre não consegue se ligar as proteínas plasmaticas, não pode ficar na forma livre. Fenitoína se liga proteínas plasmaticas, porém o paciente esta perdendo o farmaco através da urina. Como o paciente não pode ficar sem a medicacão se ajusta a dose sempre monitorando. A droga tem qeu ter um receptor . 10. A isotretinoína (Roacutan®) é uma substância derivada da vitamina A. É indicada no tratamento da acne grave, e sua atividade farmacológica está associada à supressão da atividade e diminuição do tamanho das glândulas produtoras de sebo. A isotretinoína se liga 99,9% às proteínas plasmáticas (albumina). Pergunta-se: a) Quais os riscos para uma paciente que faz uso da isotretinoína e apresenta um alto grau de desnutrição protéica? De 99,9%. Pois a paciente há uma desnutrição protéica, ingerindo a isotretinoína o fármaco não irá conseguir se ligar a proteína plasmática. Além de uma intoxicação. b) Explique como será a velocidade de eliminação de um fármaco que apresenta alta taxa de ligação as proteínas plasmáticas, quando comparado a um fármaco que se liga apenas 10% as proteínas plasmáticas? O fármaco que contém 10% de proteínas plasmáticas vai ser eliminado antes, pois o que apresenta a alta taxa ficará agindo mais tempo no organismo já que se liga as proteínas plasmáticas. Literatura Sugerida: GOODMAN e GILMAN. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. Sessão 1 - Farmacocinética: Dinâmica da absorção, da distribuição e da eliminação de fármaco. RANG & DALE. Farmacologia. São Paulo: Elsevier. Sessão 1 - Princípios gerais. Capítulo 9: Metabolismo e eliminação de fármacos. Referências para as respostas: CALHEIROS, Ana Manuel Casanova de Girão. Relação ácido-base na absorção de fármacos. Outubro de 2013. Disponível em: https://comum.rcaap.pt/bitstream/10400.26/14121/1/Calheiros%2C%20Ana%20 Manuel%20Casanova%20de%20Gir%C3%A3o.pdf. Acesso 30 de Maio de 2022. ECYCLE. Barreira hematoencefálica: o que é e suas funções. 2022. Disponível em: https://www.ecycle.com.br/barreira-hematoencefalica/. Acesso 30 de Maio de 2022. LE. Jennifer. Absorção de Fármacos. 2020. Disponível em: https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/farmacologia- cl%C3%ADnica/farmacocin%C3%A9tica/absor%C3%A7%C3%A3o-de- f%C3%A1rmacos. Acesso 29 de Maio de 2022. LE. Jennifer. Absorção de Fármacos. 2020. Disponível em: https://www.msdmanuals.com/pt- br/casa/medicamentos/administra%C3%A7%C3%A3o-de-medicamentos-e- farmacocin%C3%A9tica/absor%C3%A7%C3%A3o-de-medicamentos. Acesso 29 de Maio de 2022. MORLEY, John E. Desnutrição proteico-calórica (DPC). 2021. Disponível em: https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/dist%C3%BArbios- nutricionais/desnutri%C3%A7%C3%A3o/desnutri%C3%A7%C3%A3o- energ%C3%A9tico-proteica-dep. Acesso 30 de Maio de 2022. REMÉDIO, Consulta. Bula do Teofilina. Disponível em: https://consultaremedios.com.br/teofilina/bula. Acesso 30 de Maio de 2022.
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