LIPOGÊNESE HEPÁTICA SÍNTESE DE TRIACILGLICERÓIS e METABOLISMO DO COLESTEROL

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UNINOVE - MARIA MUNIZ AMANCIO
METABOLISMO DOS LIPÍDEOS:
LIPOGÊNESE HEPÁTICA SÍNTESE DE
TRIACILGLICERÓIS e METABOLISMO DO
COLESTEROL
Capítulo 23 HARPER
Capítulo 21 LEHNINGER
Capítulo 16 BIOQUIMICA ILUSTRADA
OBJETIVOS
Descrever a reação catalisada pela acetil-CoA-carboxilase e
compreender os mecanismos pelos quais a sua atividade é
regulada para controlar a taxa de síntese de ácidos graxos.
Esboçar a estrutura do complexo multienzimático do ácido
graxo-sintase, indicando a sequência das enzimas nas duas
cadeias peptídicas do homodímero.
Explicar como os ácidos graxos de cadeia longa são sintetizados
pela condensação sequencial de unidades de dois carbonos, com
formação preferencial do palmitato de 16 carbonos na maioria
dos tecidos, e identificar os cofatores necessários.
Indicar as fontes de equivalentes redutores (NADPH) para a
síntese de ácidos graxos.
Compreender como a síntese de ácidos graxos é regulada pelo
estado nutricional e identificar outros mecanismos de controle que
operam além da modulação da atividade da
acetil-CoA-carboxilase. (Insulina a atva para produzir acidos
graxos para ocorrer a Liponeogenese) e (o glucagon a inibe para
havar a Lipolise acontecendo.
Identificar os ácidos graxos nutricionalmente essenciais e explicar
por que eles não podem ser sintetizados no organismo. (Omega 3,
Omega 6)
Delinear as vias da cicloxigenase e lipoxigenase responsáveis pela
formação das várias classes de eicosanoides
QUESTÕES NORTEADORAS
Em qual compartimento celular ocorre a síntese de ácidos graxos?
Como é sintetizado um ácido graxo a partir de moléculas de acetil-CoA?
Descreva o processo de síntese de triacilgliceróis.
Explique a regulação alostérica e hormonal do metabolismo de ácidos
graxos e triacilgliceróis.
Caso Clínico
Homem de 43 anos, 1,78 m de altura, 90 kg, mestre de obras, é indicado
pelo clínico geral para frequentar o grupo de reeducação alimentar do
Departamento de Nutrição do hospital. O paciente apresenta sobrepeso,
níveis elevados de triacilgliceróis e não pratica atividade física. Ele e os
companheiros de trabalho passam numa padaria e compram pães,
manteiga e leite no caminho para o trabalho. No horário de almoço
compram mais pães, presunto, mussarela e refrigerante. Ao final do dia,
comem pães com requeijão e tomam café. Ao chegar em casa, o paciente
não janta, toma banho e vai para a escola. Antes de dormir, come pão com
manteiga e toma leite com achocolatado.
Visto que a dieta do paciente não inclui grande quantidade de gordura, por
que ele apresenta sobrepeso?
Carboidrato -> gordura
Excesso de carboidrato -> excesso de fonte de glicose -> via glicolítica
saturada -> desvio para lipogênese
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Em outras palavras por que e como o citrato é desviado do ciclo de Krebs
para síntese de ácidos graxos??
Em vez do citrato na mitocondria entrar na no ciclo de krebs, ele sai da
mitocondria para o citosol e começa a produzir acidos graxos
Onde encontramos lipídeos?
● Membranas celulares
● Lipídeos especializados atuam como pigmentos (retinal, caroteno)
● Cofatores (vitamina K)
● Detergentes (sais biliares)
● Transportadores (dolicóis)
● Hormônios (derivados da vitamina D, hormônios sexuais)
● Mensageiros extracelulares e intracelulares (eicosanóides,
derivados do fosfatidilinositol)
● Âncoras para proteínas de membrana (ácidos graxos
covalentemente ligados, grupos prenila e fosfatidilinositol).
● Lipoproteínas (Quilomícrons, VLDL, IDL, LDL e HDL): compostas de
triacilglicerois e fosfolipideos de membrana
Biossíntese dos Ácidos Graxos e Eicosanóides
A formação de malonil-CoA a partir de Acetil-CoA, é um processo
irreversível e catalisado pela enzima acetil-CoA-carboxilase
A acetil-CoA-carboxilase contém três regiões funcionais: a proteína
carreadora de biotina (em cinza); a biotina-carboxilase, que ativa CO2 pela
sua ligação a um átomo de nitrogênio no anel de biotina em uma reação
dependente de ATP; e a transcarboxilase, que transfere o CO2 ativado
(sombreado em verde) da biotina para a acetil-CoA, produzindo
malonil-CoA (o primeiro intermediário da síntese de ácidos graxos). O
braço longo e flexível da biotina transporta o CO2 ativado da região da
biotina-carboxilase para o sítio ativo da transcarboxilase.
PRINCIPAL ENZIMA DA SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS:
ACETIL-COA-CARBOXILASE
PRODUÇÃO FINAL: MALONIL-COA para formar Ácidos graxos
Sem MALONIL-COA não produz Ácido Graxo
Enzima ACETIL-COA-CARBOXILASE possui 3 sítios de ligação:
1. BIOTINA CARBOXILASE: sitio de ligação da própria biotina
2. SITIO DA PROTEÍNA CARREADORA DE BIOTINA: sítio de ligação a
proteína carreadora de Biotina
3. TRANSCARBOXILASE: ocorre transcarboxilação
1. PROTEÍNA CARREADORA DE BIOTINA + BIOTINA
HCO3- + ATP -> ADP + Pi
2. PROTEÍNA CARREADORA DE BIOTINA e a BIOTINA se ligam aos sítios de
ligação da enzima ACETIL-COA-CARBOXILASE, SITIO DA PROTEINA
CARREADORA DE BIOTINA e SITIO DA BIOTINA CARBOXILASE,
respectivamente
3. ACETIL-COA-CARBOXILASE catalisa a reação por meio do introdução de
CO2 e gasto de ATP, vindos do Bicarbonato(HCO3-), se ligando a BIOTINA,
CO2 + Biotina faz com o braço de Biotina se mova se ligando ao sitio de
ligação da enzima ACETIL-COA-CARBOXILASE, o sítio
TRANSCARBOXILASE
4. TRANSCARBONILASE transfere CO2 para uma molécula de ACETIL-COA, CO2
+ ACETIL-COA
5. CO2 + ACETIL-COA = formação de MALONIL-COA
6. A MALONIL-COA sofre perda da COA; quando isso acontece a MALONIL faz
uma LIGAÇÃO TIOÉSTER(pelo enxofre da Malonil) a enzima ÁCIDO GRAXO
SINTASE, e um ACETILA estarta fazendo por uma LIGAÇÃO TIOÉSTER ao
enzima ÁCIDO GRAXO SINTASE = MALONIL + enzima ACIDO GRAXO
SINTASE + ACETILA
7. Malonil perde CO2 e vira um ACETILA = ACETILA + enzima ACIDO GRAXO
SINTASE + ACETILA
8. Sofrem Condensação: ACETILA + ACETILA + enzima ACIDO GRAXO
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SINTASE
9. Ocorre Redução a partir da entrada de NADPH(Via das Pentoses) catalisa:
Grupo ACETILA (Antes Malonil) precisa perder C=O
10. Desidratação: sai uma H20 da ACETILA (Antes Malonil)
11. Incorporação de uma DUPLA LIGAÇÃO entre antigas ACETILAS
12. Redução: a partir da entrada de NADPH(Via das Pentoses) catalisa: faz
com que haja QUEBRA da DUPLA LIGAÇÃO -> formando GRUPO ACILA
SATURADO
13. A partir desse GRUPO ACILA SATURADO vai se fazendo uma CADEIA
adicionando Carbonos, até receber 16C formando o PALMITATO. O
PALMITATO é SATURADO, e é um dos acidos graxos mais comuns .
Os carbonos C-16 e C-15 do palmitato são derivados dos átomos de carbono
dos grupos metila e carboxila, respectivamente, de uma acetil-CoA utilizada
diretamente para iniciar o sistema; os outros átomos de carbono da cadeia
são originados da acetil-CoA via malonil-CoA.
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Ocorre 4 etapas para adicionar 4 Carbonos e formar GRUPO ACILA
SATURADO
- Cada grupo malonila e acetila (ou acilas maiores) é ativado por um
tioéster que os une a ácido graxo-sintase
- NADPH gerado na via das pentoses fosfato, ativada quando a
síntese de AG ocorre no fígado
- Adição de dois carbonos a uma cadeia acila em crescimento: uma
sequência de quatro etapas.
Necessário da adição de 16C para formar o PALMITATO
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Inibidores da Enzima Ácido Graxo Sintase podem ser fármacos úteis
A ácido graxo sintase está hiperexpressa na maioria dos tipos de
câncer humano, e a sua expressão está correlacionada com a natureza
maligna do tumor. Os ácidos graxos não são armazenados como fonte
de energia, porém são usados como precursores para a síntese de
fosfolipídios, que são então incorporados nas membranas das células
cancerosas em rápido crescimento.
Pesquisa: inibidores retardam o crescimento do tumor, aparentemente ao
induzir apoptose. Os camundongos tratados com inibidores da enzima
de condensação apresentaram uma notável perda de peso,
Suprimento de acetil-CoA e NADPH para a lipogênese
Citosol:
1. Glicose é oxidada por meio da VIA GLICOLÍTICA (até o Piruvato) no
Citosol
Mitocondria:
2. Piruvato formado entra dentro da Mitocôndria
3. Oxalacetato + acetilCoa --CITRATO SINTASE---> CitratoCitosol:
4. Citrato em vez de entrar no ciclo de krebs, sai para o citosol através
de um transportador para o Citosol, pois já há uma grande
quantidade de ATP produzido.
5. Quando Citrato sai para o Citosol, Malato entra na Mitocôndria
6. Citrato é dividido/quebrado pelo enzima ATP-CITRATOLIASE, citrato
é quebrado se dividindo em Oxalacetato(no citosol vira Malato) e
Acetil-coa
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Citrato --ATP-CITRATOLIASE-> Oxalacetato(no citosol vira Malato) e
Acetil-coa
Oxalacetato no citosol --MALATO DESIDROGENASE--> Malato --enzima
MÁLICA(formação de 1 NADPH)-> Piruvato que volta para mitocôndria
Acetil-COA --ACETIL-COA-CARBOXILASE-> Malonil-Coa -> Palmitato
obs: Há lipogênese sempre está acontecendo, mas quando a uma
saturação do ciclo de krebs, logo muita produção de ATP, a liberação de
Citrato para o Citosol
Malato --Enzima MÁLICA(formação de 1 NADPH)-> Piruvato
Via das pentoses: formação de 2 NADPH
Lançadeira para a transferência de grupos acetil da mitocôndria para o
citosol
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Regulação da síntese de Ácidos Graxos
Por meio da INSULINA e GLUCAGON regulam a enzima
ACETIL-COA-CARBOCILASE
ACIDO GRAXO é uma produção de ATP por meio da Betaoxidação
INSULINA GLUCAGON
INSULINA
Fosfatase ATIVA
Jejum
Glucagon ativa seu receptor
ACETIL-COA-CARBOXILASE
AcetilCOA -> Malonil-COA-> Acidos
Graxos
Produção em EXCESSO de
MALONIL-COA -> mais ACETIL COA
PRODUZIDO ->O MALONIL-COA
inibição de
CARNITINA-ACIL-TRASNFERASE
(enzima que transporte Acido graxo
para Mitocondria, então o acido graxo
não vai mais ser usado como fonte
de energia e sim vai ser armazenada
como Triacilglicerol no Citosol,
gerando a Gordura que possuímos
leva ao AUMENTO DA PRODUÇÃO DE
PROTEÍNAS QUINASE(PKA,AMPK), que
vão fosforilar/inibe
ACETIL-COA-CARBOXILASE
A malonil-CoA inibe a carnitina
aciltransferase I, impedindo a entrada
de acil-CoA graxos na matriz
mitocondrial em momentos de
abundância. A malonil-CoA é um
inibidor particularmente efetivo da
carnitina aciltransferase I no coração e
no músculo, tecidos que têm pouca
capacidade própria de síntese de
ácidos graxos.
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Ácidos Graxos de cadeia longa são sintetizados a partir do palmitato
PALMITO -sofre desnaturação no C9-> PALMITATO
PALMIRO -> sofre alongamento -> ESTEARATO
ex
18:2(Δ9,12)
18 Carbonos
2 Insaturações
No Carbono 9
No Cabono 12
O palmitato é o precursor do estearato e dos ácidos graxos saturados de
cadeias mais longas, assim como dos ácidos graxos monoinsaturados
palmitoleato e oleato. Os mamíferos são incapazes de converter oleato em
linoleato ou em a-linolenato (sombreado em cor salmão), que são,
portanto, necessários na dieta como ácidos graxos essenciais.
A conversão de linoleato em outros ácidos graxos poli-insaturados e em
eicosanóides está representada nesta figura. Os ácidos graxos insaturados
são simbolizados pela indicação do número de carbonos e do número e
posição de ligações duplas(onde tem as insaturações).
eicosanóides: componente do processo inflamatorio
Eicosanóides são formados a partir de ácidos graxos poli-insaturados
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A partir do Ácido Araquidônico(tipo de ácido graxo) a formação dos
Eicosanóides.
Eicosanóides: mediadores do processo inflamatório
Os eicosanóides são uma família de moléculas de sinalização biológica
muito potente que atuam como mensageiros de curta distância, agindo
sobre os tecidos próximos às células que os produzem.
Em resposta a hormônios ou a outro estímulo, a fosfolipase A2, presente
na maioria dos tipos de células de mamíferos, ataca os fosfolipídeos de
membrana, liberando araquidonato do carbono do meio do glicerol.
FOSFOLIPASE A2:retira o Ácido araquidônico da membrana e libera o ácido
araquidônico no Citosol
CICLOXIGENASE COX: formação dos eicosanóides
LIPOXIGENASE: transforma eicosanóides em leucotrienos
Formação final de:
Prostaglandinas(Eucasanoides)
Tromboxano:
- importante na ativação de plaquetas e junção das mesmas
- importante vasoconstritor
Todos Antiinflamatório NÃO esteroidais, agem inibindo a enzima COX
BIOSSÍNTESE DE EICOSANÓIDES
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ex: PGI2: Prostaglandina I 2
Biossíntese de Triacilgliceróis
1 GLICEROL +| 3 ÁCIDOS GRAXOS = TRIACILGLICEROL
1. Via glicolítica:
2 FORMAS de obter GLICEROL 3P
Dihidroxiacetona Fosfato
GLICEROL 3 FOSFATO
DESIDROGENASE
oxidação NADH
sai C=O
adiciona H+
forma GLICEROL 3P
Glicerol
GLICEROLQUINASE
ATP -> ADP
forma GLICEROL 3P
2. GLICEROL 3P adicionado C=O vindo do grupo Acetil(do Acetil COA),
por meio da enzima ACETILTRANSFERASE, que se liga a um
Oxigênio
3. GLICEROL 3P adicionado C=O vindo do grupo Acetil(do Acetil COA),,
por meio da enzima ACETILTRANSFERASE, que se liga a um
Oxigênio
4. 2R(cadeia de carbonos) 2C=O + GLICEROL 3P = ÁCIDO FOSFATÍDICO
5. ÁCIDO FOSFATÍDICO retirado grupo fosfato por meio ÁCIDO
FOSFATÍDICO-FOSFATASE, formando DIACILGLICEROL
6. DIACILGLICEROL é adiciona mais 1 GRUPO ACETIL(C=O) por meio da
ACIL-TRANSFERASE, formando TRIACILGLICEROL
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Regulação da síntese de TAG pela insulina
DIABETES TIPO 1: não produz insulina
Insulina não sera ativada:
- excesso de insulina exógena(ejetado)
- sem insulina no organismo
Insulina não ativa via de ácidos graxos, logo o Acetil COA começa a formar
Corpos cetônicos, e não Triacilgliceróis.
A insulina estimula a conversão dos carboidratos e das proteínas da dieta
em gordura. As pessoas com diabetes melito precisam de insulina ou são
insensíveis a ela. Isso resulta em diminuição da síntese de ácidos graxos,
e a acetil-CoA proveniente do catabolismo dos carboidratos e das
proteínas é desviada para a produção de corpos cetônicos. Pessoas com
cetose grave exalam cheiro de acetona, de modo que essa condição é, às
vezes, confundida com embriaguez.
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Ciclo do Triacilglicerol
Em mamíferos, as moléculas de triacilglicerol são degradadas e
ressintetizadas durante o jejum. Parte dos ácidos graxos liberados pela
lipólise dos triacilgliceróis no tecido adiposo passa para a corrente
sanguínea e o restante é utilizado para ressintetizar triacilglicerol. Parte
dos ácidos graxos liberados no sangue é utilizada para fornecer energia
(p. ex., no músculo), e parte é captada pelo fígado e utilizada para a
síntese de triacilgliceróis. O triacilglicerol formado no fígado é
transportado pelo sangue de volta ao tecido adiposo, onde os ácidos
graxos são liberados pela lipase lipoproteica extracelular, captados pelos
adipócitos e reesterificados em triacilgliceróis
TRIACILGLICEROL: forma de armaziemanto de ACidos Graxos
1. Quando a necessidade de ATP, o Triacilglicerol é quebrado
2. Ácido graxos caem na corrente sanguínea
3. chegando aos músculos
4. chegando ao Fígado -> Ácido graxo é armazenado como
Triacilglicerol
FÍGADO
VLDL leva Triacilglicerol do Fígado para tecidos adiposo ou tecido
extrahepaticos
TECIDO ADIPOSO
VLDL possui Apo CII, pois o HDL fornece o Apo CII para o VLDL
A Lipase lipoproteica reconhece o Apo CII no sangue, quebra o
Triacilglicerol dentro do VLDL e lança o 3 acidos graxos e 1 glicerol no
tecido adiposo
Acido graxo restante ira para figado.
GLICONEOGÊNESE: PIRUVATO -PEPCK--> GLICEROL 3P
O glicerol formado pela degradação dos triacilgliceróis no tecido adiposo é
liberado no sangue e transportado para o fígado, onde é convertido,
principalmente, em glicose,
PEPCK: fosfoenolpiruvato carboxiquinase
Transforma: PIRUVATO -PEPCK--> GLICEROL 3P
GLICOCORTICÓIDES
1. No tecido Adiposo
2. PEPCK inibida
3. Não há formação de GLICEROL 3P
4. Menos traiglicerol formado no tecido adiposo
5. Ácido Graxo vai para o fígado
6. Ácido graxo se liga a GLICEROL 3P e forma de modo aumentado
Triacilglicerol no fígado
7. fazendo com que VLDL forma LDL
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Tiazolidinedionas e Diabetes Tipo 2(paciente com muito acido graxo
no sangue)
Os altos níveis de ácidos graxos livres no sangue na DM2 interferem
com a utilização da glicose nos músculos e promovem resistênciaà
insulina.
● Dificulta utilização de glicose para o músculo, músculo acaba
usando ácido graxo que gera mais energia para ele, e a glicose
fica acumulada no sangue.(Hiperglicemia)
● Moléculas que agem em receptore nucleares e agem na PEPCK ->
Diminui Ácido graxo no sangue e fica armazenado no sangue, o
que acaba sendo um problema então esse medicamento não é
muito usado
Anormalidades lipídicas no etilismo
Uma mulher de 36 anos de idade atendida em um centro de saúde da
mulher, apresentou concentrações séricas de triglicérides de 73,0 mmol/L
(6.388 mg/dL) e de colesterol de 13 mmol/L (503 mg/dL). Após uma
evasiva inicial, ela admitiu beber três garrafas de vodca e seis garrafas de
vinho por semana. Quando ela se absteve do álcool, a concentração de
triglicerídio foi reduzida a 2 mmol/L (175 mg/dL) e a concentração de
colesterol a 5 mmol/L (193 mg/dL). Três anos depois, a mulher se
apresentou novamente com fígado dilatado e o retorno das anormalidades
lipídicas. Uma biopsia do fígado indicou doença hepática alcoólica com
esteatose, ou seja, células hepáticas infiltradas com gordura.
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ETILISMO
Em indivíduos etilistas, o metabolismo do álcool produz quantidades
aumentadas de nicotinamida adenina dinucleotídio reduzida (NADH)
no fígado. Um aumento na razão NADH+H + /NAD+ inibe a oxidação de
ácidos graxos. Ácidos graxos que chegam ao fígado, sejam de fontes
alimentares ou mobilizados do tecido adiposo, são reesterificados com
glicerol para formar triglicerídeos. Nos estágios iniciais de etilismo,
estes são reunidos com apolipoproteínas e secretados como
lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL).
Cronico consumo de alcool:
Concentrações crescentes de VLDL e, portanto, de triglicerídios séricos,
estão frequentemente presentes em estágios iniciais de doença hepática
alcoólica. Com o progresso da doença hepática, surge uma falha na
produção de apolipoproteínas e na secreção de gordura na forma de
VLDL, resultando em um acúmulo de triglicerídeos nas células hepática
-> gerando a Esteatose hepatica
aumento de NADH