Imunologia dos transplantes

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Hilário Oliveira T29 @hilarioof 
IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES 
O SUCESSO DO TRANSPLANTE AO 
LONGO DOS ANOS: 
O transplante de rins, fígado e coração é 
muito utilizado atualmente e o transplante de 
outros órgãos, tais como pulmão e pâncreas 
está se tornando mais frequente. 
RESPOSTA IMUNE RESPONSÁVEL PELA 
REJEIÇÃO: 
A rejeição do transplante é mediada por uma 
resposta imunológica adaptativa. 
Ao ser transplantado um enxerto de pele de 
um camundongo de linhagem A para um 
camundongo de linhagem B, o corpo irá 
identificar a diferença entre os dois pela 
composição dos MHC → ao entender que os 
MHC dos dois tipos de camundongo se 
diferem, o camundongo que recebeu o 
enxerto irá apresentar uma resposta → caso 
seja passado algum tempo e a imunidade 
inata que é a primeira a atacar não destruir, 
inicia-se uma resposta adaptativa. 
No quadro 1 → observa-se que após 10-14 dias 
houve a rejeição do enxerto transplantado, 
podendo assim, configurar uma resposta 
adaptativa pelo período de tempo → para 
que seja confirmado o tipo de resposta que 
ocorreu, deve-se observar as características 
(tais como especificidade e memória). 
Identifica-se se há memória na resposta do 
hospedeiro ao enxerto através de um novo 
transplante de enxerto do mesmo doador → 
se houver memória, a rejeição ao tecido será 
bem mais rápida que a primeira (10-14 dias). 
No quadro 2 → de 3-7 dias em que um novo 
enxerto foi transplantado já houve a rejeição, 
observando um menor período de tempo 
necessário, conclui-se assim que o hospedeiro 
está utilizando a memória da resposta 
adaptativa para atacar o novo enxerto. Isso 
se explica pois no primeiro enxerto houve a 
produção de células de defesa que ficaram 
em ‘stand by’, aguardando o momento em 
que outro invasor de mesma composição 
aparecesse. 
Além disso, pode ser identificado se a resposta 
é mediada por linfócitos. 
No quadro 3 → são retirados os linfócitos do 
animal hospedeiro do enxerto → os linfócitos 
retirados são transferidos para um animal de 
mesma linhagem, porém que está recebendo 
o enxerto pela primeira vez → caso o processo 
de rejeição seja acelerado pela injeção dos 
linfócitos, confirma-se que a imunidade era a 
adaptativa e mediada pelos linfócitos. 
Obs. Deve-se entender também, que a 
resposta adaptativa é especifica, então a 
rejeição só irá ocorrer de maneira mais rápida, 
através da células com memória, caso seja 
feito um novo enxerto de um animal de 
mesma linhagem, ou seja → em caso de um 
transplante de enxerto de um camundongo 
de linhagem C para um camundongo de 
linhagem B, a resposta seria demorada, pois o 
mesmo só desenvolveu a resposta adaptativa 
ao enxerto de camundongos de linhagem A. 
Obs 2. A imunidade inata também pode agir, 
de maneira que amplifica a imunidade 
adaptativa, porém, a principal se da através 
da imunidade adaptativa, pelo 
reconhecimento dos MHC do tecido. 
PRINCIPAIS TERMOS RELACIONADOS A 
TRANSPLANTES: 
Enxerto autólogo → transplante de um 
indivíduo para o mesmo indivíduo. Ex. 
transplantar um enxerto de pele de uma 
região do corpo para outra região em casos 
de acidente. 
Hilário Oliveira T29 @hilarioof 
Enxerto singênico → transplante entre dois 
indivíduos geneticamente idênticos. → entre 
dois irmãos gêmeos univitelinos. 
Enxerto alogênico (ou aloenxerto) → 
transplante entre dois indivíduos 
geneticamente diferentes da mesma 
espécie. Ex. indivíduos não relacionados. 
Enxerto xenogênico (ou xenoenxerto) → 
transplante entre indivíduos de espécies 
diferentes. Ex. transplante entre um suíno e um 
humano. 
RECONHECIMENTO DE ALOANTÍGENOS: 
1) Células ou órgãos transplantados entre 
indivíduos geneticamente idênticos não são 
rejeitados. Esse 
caso trata-se de 
um enxerto 
singênico → os 
MHC são iguais, 
então não haverá 
resposta do 
hospedeiro. 
 
 
 
 
 
2) Células ou órgãos transplantados entre 
indivíduos geneticamente não idênticos são 
SEMPRE rejeitados. No 
caso da figura 2, os 
MHC entre os 
camundongos diferem 
→ ocorrendo a 
rejeição. Nesses casos 
são tomados os 
imunossupressores e 
corticoides. 
 
 
 
 
A descendência de um cruzamento entre 
duas linhagens puras diferentes de animais 
não vai rejeitar enxertos de qualquer um dos 
pais → o camundongo tem os MHC tanto do 
pai quanto da mãe, não estranhando se 
recebesse um enxerto 
de qualquer um dos dois. 
Isso NÃO ocorre da 
mesma maneira nos 
humanos → seres 
humanos não tem 
linhagens puras como os 
camundongos. 
 
 
 
 
Um enxerto derivado da prole de um 
acasalamento entre duas linhagens puras 
diferentes de animais será rejeitado por 
qualquer um dos pais. Ou 
seja, transplantar do pai 
pro filho (no 
camundongo) funciona, 
mas do filho pro pai não 
funciona. 
 
 
 
 
 
Logo, em humanos, deve ser feita uma 
tipagem, para que seja transplantado um 
órgão o mais compatível possível → mesmo 
assim, há a necessidade de tomar a 
medicação. 
A NATUREZA DOS ALOANTÍGENOS: 
Os antígenos que estimulam a resposta 
imunológica adaptativa contra aloenxertos 
são proteínas de histocompatibilidade, 
codificadas por genes polimórficos que 
diferem entre os indivíduos. 
Hilário Oliveira T29 @hilarioof 
Obs → aloantígeno e aloanticorpo são os 
antígenos e anticorpos desenvolvidos a partir 
de um aloenxerto. 
Ou seja, o que é rejeitado majoritariamente é 
o MHC (o aloantígeno é o MHC) → isso ocorre 
pelo princípio de que todos tem um MHC 
diferente. 
Obs. ao rejeitar um órgão está rejeitando-se 
um MHC, portanto, para minimizar o máximo 
a rejeição, busca-se o MHC mais compatível. 
VIAS DE RECONHECIMENTO DO 
ANTÍGENO PELO LINFÓCITO T 
São as maneiras de reconhecer o MHC 
VIA INDIRETA: 
Moléculas do MHC alogênicas são 
capturadas e processadas por APC 
receptoras e apresentadas em associação 
com moléculas do MHC próprias. 
O linfócito precisa do MHC para reconhecer 
um antígeno → logo, é normal que uma célula 
apresentadora de antígeno (APC) faça esse 
intermédio → por isso a via é dita como 
indireta. logo, ao ser transplantado um órgão 
alogênico, a célula dendrítica por exemplo, 
reconhece o MHC do órgão transplantado 
como um antígeno → engloba o MHC 
estranho e um pedaço desse MHC é 
apresentado ao linfócito → ativando o seu 
ataque ao órgão por uma apresentação 
indireta (através da APC). 
VIA DIRETA: 
As moléculas de MHC intactas exibidas pelas 
células do enxerto são reconhecidas pelas 
células T receptoras sem a necessidade de 
processamentos pelas APCs do hospedeiro. 
Ao se ligar diretamente com o MHC a célula 
T, ocorre uma sensibilização negativa com o 
MHC do órgão transplantado. 
A ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T 
ALORREATIVOS: 
O órgão novo, ao ser transplantado inicia as 
suas funções, no caso do rim, começa a filtrar 
o sangue → as células presentes no rim 
começam a migrar pela circulação e caem 
nos linfonodos (ex. células dendríticas), porém 
por serem diferentes, os linfócitos irão ser 
sensibilizados contra elas e irão atacar o 
órgão transplantado. Controlando a 
população de células com medicamentos 
imunossupressores, a resposta negativa ao 
órgão transplantado diminui. 
FUNÇÃO DA COESTIMULAÇÃO EM 
RESPOSTAS DE CÉLULAS T A 
ALOANTÍGENOS: 
Hilário Oliveira T29@hilarioof 
Para ativar o linfócito deve haver um primeiro 
contato com o alvo (aloantígeno) e um 
segundo contato por moléculas 
coestimuladoras (um exemplo é a ligação 
entre B7 e CD28 como mostra a figura B) → 
logo, com o segundo contato, há a produção 
de IL-2, o que culmina na expansão clonal de 
células T. 
Obs. Órgãos precisam ser transplantados para 
o corpo do hospedeiro o mais rápido possível 
pois quanto mais tempo o órgão passa fora 
do corpo, mais padrões moleculares ao dano 
o órgão apresenta → ao ser colocado no 
corpo, a partir da resposta inata, células 
reconhecem esse padrão de dano e 
expressam B7, o segundo sinal necessário 
para que a célula T seja ativada, sendo maior 
a resposta adaptativa contra o órgão. 
FUNÇÕES EFETORAS DAS CÉLULAS T 
ALOANTÍGENOS: 
As células TCD4 diferenciam-se em células 
efetoras produtoras de citocinas que 
danificam os enxertos por meio da 
inflamação mediada por citocinas. → TH1 
principalmente. 
As células TCD8 alorreativas diferenciam-se 
em CTLs, que matam as células do enxerto. → 
apoptose. 
Os anticorpos contra os antígenos do enxerto, 
chamados de anticorpos doador-específicos, 
também contribuem para a rejeição. → 
neutralização, ativação do sistema 
complemento, opsonização, citotoxicidade. 
MECANISMOS DE REJEIÇÃO DE 
ALOENXERTOS 
REJEIÇÃO HIPERAGUDA: 
Caracteriza-se pela oclusão trombótica da 
vasculatura do enxerto. Nesse caso, o órgão é 
agredido de maneira que as células que 
compõem o vaso do órgão doado ativam a 
resposta imunológica do hospedeiro → logo, 
o endotélio do rim, por exemplo, é atacado e 
ativa a sua cascata de coagulação, o que 
gera o trombo, causando a oclusão da 
região. 
Inicia-se minutos ou horas após a anastomose 
entre os vasos sanguíneos do hospedeiro e do 
enxerto. → por isso é caracterizada como 
subaguda, é a mais rápida das respostas. Essa 
resposta é adaptativa e inicia-se em pouco 
tempo pois os anticorpos já são pré-formados 
→ por exemplo, os anticorpos sanguíneos, que 
já são pré-formados. 
É mediada por anticorpos pré-existentes na 
circulação do hospedeiro que se ligam aos 
antígenos endoteliais do doador. 
A rejeição hiperaguda geralmente ocorre por 
tipagem sanguínea, sendo menos comum 
hoje em dia → nas mulheres multíparas, ou 
seja: com múltiplas gestações → cada vez 
que gera- se um bebê metade do que vem 
dele é oriundo do pai, consequentemente a 
mãe pode ficar sensível a MHCs com 
características do pai → podendo gerar uma 
rejeição hiperaguda frente a uma outra 
gestação, portanto: nessa outra gestação ela 
já tem anticorpos que foram construídos na 
gestação anterior. 
Outra situação: Quem já fez muitos 
transplantes de órgãos e transfusões de 
sangue também pode ser acometido por 
rejeição hiperaguda. 
REJEIÇÃO AGUDA: 
É um processo de lesão do parênquima do 
enxerto e dos vasos sanguíneos. Nesse tipo de 
reação não há anticorpos pré-formados → 
mesma tipagem sanguínea, não é multípara 
e não foram feitas transfusões. 
Antes acontecia em dias a semanas, mas 
agora pode demorar anos → devido ao uso 
de imunossupressores e corticoides → porém 
não se pode usar sempre, nesse caso o órgão 
pode ser rejeitado. 
É mediado por células T alorreativas e 
anticorpos → são as células T e B pós-
formadas. 
Reconhece-se o MHC → o anticorpo é 
produzido → o endotélio e os tecidos são 
atacados. 
Hilário Oliveira T29 @hilarioof 
 REJEIÇÃO CRÔNICA: 
Desde 1990, a sobrevida de aloenxertos renais 
de 1 ano tem sido maior que 90%, mas a 
sobrevida de 10m anos permanece em 
aproximadamente 60%. Isso ocorre, pois 
mesmo os imunossupressores ajudando, os 
órgãos não deixam de ser agredidos ao longo 
dos anos, tendo suscetibilidade à lesão. 
Uma lesão dominante da rejeição crônica em 
enxertos vascularizados é a oclusão arterial e 
os enxertos falham devido ao dano 
isquêmico. 
As células lisas se multiplicam e causam 
oclusão do vaso → condição que demanda 
certo tempo, por isso é crônica. 
DOENÇA DO ENXERTO VERSUS 
HOSPEDEIRO (GVHD): 
É causada pela reação de células T maduras 
enxertadas no inóculo da medula contra 
aloantígeno do hospedeiro. → ocorre então 
em transplantes de medula óssea → ela 
ataca então as células ruins, mas também as 
células do hospedeiro → quanto maior a 
compatibilidade, menor o ataque ao 
hospedeiro. 
Pode se desenvolver também no transplante 
de órgãos sólidos como intestino delgado, 
pulmão e fígado → órgãos com muitas células 
T. 
Quando aguda, é caracterizada por morte de 
células epiteliais na pele, no fígado e no TGI e 
se manifesta por exantema, icterícia, diarreia 
e hemorragia gastrointestinal. 
Quando crônica, é caracterizada por fibrose 
e atrofia dos mesmos órgãos e pode promover 
obstrução das pequenas vias aéreas nos 
pulmões. 
Os esforços para eliminar as células T do 
inóculo da medula reduziram a incidência de 
GVHD, mas diminuíram o efeito enxerto versus 
leucemia. → ao enfraquecer a medula ela 
não ataca o paciente, mas não é eficiente 
contra a leucemia.