Neoplasias: Conceitos e Características

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NEOPLASIAS
➔ Conceitos
➢ É um processo de “novo crescimento” no qual células normais sofrem alterações
genéticas irreversíveis, que as tornam não responsivas aos controles ordinários do
crescimento exercidos a partir de células “transformadas” ou por células circundantes
“normais”.
➢ Com a contínua proliferação as células se expandem além dos seus limites anatômicos
normais
➢ Tumores benignos (“inofensivos”) não invadem o tecido circundante ou se
disseminam para novas localizações anatômicas no interior do corpo
➢ Tumores malignos (“nocivos”), se deixados sem tratamento, invadem localmente, se
disseminam através de metástases (“mudança de local”) e, finalmente, matam o
animal ao interferirem com funções corporais fundamentais.
➔ Alterações pré-neoplásicas
➢ O desenvolvimento tumoral é um processo gradativo
➢ hiperplasia, hipertrofia, metaplasia e displasia
● indicam um aumento do risco ou da probabilidade de progressão para uma
neoplasia no tecido afetado
➢ Anaplasia é o termo usado para descrever a perda da diferenciação celular e a
reversão para características morfológicas celulares mais primitivas; a anaplasia
frequentemente indica uma progressão irreversível para a neoplasia
● desdiferenciação ou perda de diferenciação estrutural e funcional das células
normais.
➔ Características tumorais
➢ Diferenciação e Anaplasia
● A diferenciação refere-se à extensão na qual as neoplasias se assemelham às
células parenquimatosas de origem, tanto morfologicamente como
funcionalmente
● A perda da diferenciação é denominada anaplasia.
➢ Em geral, as neoplasias benignas são compostas por células bem diferenciadas que se
assemelham estreitamente com suas contrapartes normais.
➢ Em tumores benignos bem diferenciados, normalmente as mitoses são raras e sua
configuração é normal
➢ Neoplasias malignas, que são compostas por células indiferenciadas, são denominadas
anaplásicos, uma característica que é um marcador confiável de malignidade
● Células Anaplásicas:
❖ Pleomorfismo
❖ Anormalidades nucleares, consistindo em extremamente
hipercromáticos (coloração escura), com variação no tamanho e
forma nuclear, nucléolo único ou múltiplos e proeminentes.
❖ O aumento do tamanho do núcleo pode resultar em aumento da
proporção núcleo-citoplasma que pode se aproximar de 1:1, em vez
do normal (1:4 ou 1:6). Os núcleos podem atingir tamanhos
surpreendentes, às vezes aproximando-se do diâmetro dos linfócitos
normais.
❖ Células tumorais gigantes podem ser formadas. Elas são
consideravelmente maiores que suas vizinhas, podem apresentar um
núcleo enorme ou vários núcleos.
❖ Mitoses atípicas, que podem ser numerosas. Múltiplos fusos
anárquicos podem produzir figuras mitóticas tripolares ou tetrapolares
❖ Perda de polaridade, de forma que as células anaplásicas perdem a
capacidade de reconhecer os padrões de orientação umas com as
outras.
❖ As células anaplásicas são células pobremente diferenciadas com uma
ampla variação do tamanho celular (anisocitose) e da forma
(pleomorfismo). Em alguns tumores, células tumorais gigantes
bizarras com núcleos muito grandes (cariomegalia)
❖ extrema variabilidade do tamanho nuclear (anisocariose)
❖ Os núcleos anaplásicos frequentemente possuem uma coloração
escura (hipercromasia)
● células tumorais anaplásicas são menos propensas a manter as atividades
funcionais especializadas
➢ Invasão local
● O crescimento dos cânceres é acompanhado por infiltração progressiva,
invasão e destruição dos tecidos circundantes, enquanto a maioria dos tumores
benignos cresce como massas expansivas coesas que permanecem localizadas
nos seus locais de origem
● Como os tumores benignos crescem e se expandem lentamente, geralmente
desenvolvem uma borda de tecido fibroso comprimido
● A encapsulação cria um plano de tecido que torna o tumor bem-definido,
facilmente palpável, móvel (não fixo).
● Alguns tumores benignos não são encapsulados nem nitidamente definidos
● Juntamente com o desenvolvimento das metástases, a invasividade é a
característica que distingue mais facilmente os cânceres dos tumores benignos
➢ Metástase
● disseminação de um tumor para locais que são anatomicamente distantes do
tumor primário
● Em geral, quanto mais anaplásica e maior for a neoplasia primária, mais
provável é a disseminação metastática
● s neoplasias malignas disseminam-se por uma das três vias:
❖ semeadura dentro das cavidades do corpo
❖ disseminação linfática
❖ Disseminação hematogênica.
● A disseminação linfática é mais típica dos carcinomas, enquanto a
disseminação hematogênica é favorecida pelos sarcomas.
● O padrão de envolvimento dos linfonodos depende principalmente do local da
neoplasia primária e das vias naturais de drenagem linfática local.
➔ Nomenclatura
➢ os tumores benignos são designados pelo acréscimo do sufixo -oma ao tipo celular do
qual eles se originam
➢ Neoplasias malignas que se originam de tecidos mesenquimais “sólidos” ou seus
derivados são chamadas sarcomas
➢ as neoplasias malignas das células epiteliais são chamadas carcinomas
➔ Tumores Benignos
➢ geralmente são expansivos e podem comprimir o tecido adjacente
➢ são compostos por células em proliferação
➢ Características morfológicas e função bem-diferenciadas
➢ Estrutura semelhante à do tecido de origem
➢ Pouca ou nenhuma anaplasia
➢ Expansão lenta e progressiva
➢ Raras figuras de mitose
➢ Figuras de mitose normais
➢ Pouca necrose
➢ Ausência de invasão
➢ Crescimento coeso e expansível
➢ Cápsula frequentemente está presente
➢ Ausência de metástase
➔ Tumores Malignos
➢ Os tumores malignos geralmente são invasivos.
➢ As alterações da adesividade, da motilidade e da produção de protease celular
permitem que as células tumorais deixem a massa tumoral e penetrem no tecido
circundante.
➢ independentes dos controles regulatórios de crescimento local e adquirir um
suprimento sanguíneo independente
➢ Os tumores malignos possuem um potencial essencialmente ilimitado de replicação.
➢ são relativamente independentes das moléculas exógenas estimulatórias do
crescimento e são insensíveis aos sinais inibitórios do crescimento provenientes do
seu ambiente.
➢ estimulam uma acentuada angiogênese (a formação de novos vasos sanguíneos), o que
assegura uma nutrição tumoral adequada e promove a invasão tumoral e as
metástases.
➢ Características morfológicas e função pobremente diferenciadas
➢ Algumas vezes pouco claro qual o tecido de origem
➢ Graus variáveis de anaplasia
➢ Crescimento rápido
➢ Figuras de mitose frequentes
➢ Figuras de mitose anormais
➢ Necrose se houver um suprimento sanguíneo insuficiente
➢ Invasão local
➢ Crescimento infiltrativo
➢ Cápsula frequentemente ausente ou incompleta
➔ Diferenciação
➢ Morfologia
● Os tecidos neoplásicos perdem essas características diferenciadas maduras de
morfologia e organização celular.
● As células neoplásicas frequentemente exibem uma considerável variabilidade
morfológica quando comparadas ao tecido normal do qual se originaram
● As figuras mitóticas observadas nas células em divisão podem ser numerosas
e figuras mitóticas atípicas podem estar presentes.
● Muitas células tumorais apresentam um citoplasma basofílico
● As células neoplásicas frequentemente exibem perdas de características
citoplasmáticas tais como cílios ou pigmentos
● a organização do tecido normal é frequentemente perdida.
➢ Função
● A perda da função especializada frequentemente acompanha a perda das
características morfológicas diferenciadas em tumores.
● Contudo, em alguns tumores, aspectos da função normal podem ser
conservados.
● funções não são mais adequadamente reguladas porque as células neoplásicas
perderam a sua responsividade e a dependência das vias regulatórias normais
➔ Proliferação
➢ Crescimento TUMORAL
● As células neoplásicas escapam dos limites normais da divisão celular, se
tornam independentes do crescimento externo estimulatório e de fatores
inibitórios, perdendo a sua susceptibilidade aos sinais apoptóticos.
● desequilíbrio entre a produção celular e a perda celular e em um aumentolíquido do tamanho tumoral
➢ Divisão Celular
● G1 (pré-síntese), S (síntese de DNA), G2 (pré-mitótico) e M (mitótico).
● As células quiescentes estão em uma condição fisiológica denominada G0
● Em resposta à lesão do DNA, mesmo as células normais em divisão ativa
sofrem parada do ciclo, geralmente em um dos vários pontos de verificação
do ciclo celular.
● parada do ciclo celular é iniciada pelo produto do gene supressor funcional
multifuncional p53 e dá à célula tempo para reparar o DNA
● uma vez que as células tumorais não sofrem parada do ciclo celular após a
lesão do DNA, elas progressivamente acumulam lesões potencialmente
mutagênicas do DNA
● os fatores de crescimento traduzem sinais que estimulam a progressão
ordenada das células pelas várias fases do ciclo celular
● Os complexos CDK-ciclina fosforilam proteínas-alvo cruciais que conduzem
as células adiante pelo ciclo celular.
● Os inibidores de CDK (CDKIs), dos quais há muitos, silenciam as CDKs e
exercem controle negativo sobre o ciclo celular.
● Existem dois pontos de controle principais do ciclo celular, um na transição
G1/S e o outro na transição G2/M, sendo cada um deles rigorosamente
regulado por um equilíbrio entre fatores promotores do crescimento e fatores
de supressão do crescimento, bem como por sensores de danos ao DNA
● Se forem ativados, esses sensores de dano ao DNA transmitem sinais que
detêm a progressão pelo ciclo celular e, se o dano celular não puder ser
reparado, iniciam a apoptose.
➔ Mutações
➢ As mutações condutoras alteram a função dos genes do câncer e, assim, contribuem
diretamente para o desenvolvimento ou progressão de um determinado câncer
➢ as mutações passageiras são mutações adquiridas neutras em termos de adequação
da célula cancerígena e que, portanto, podem não afetam o comportamento celular
➢ As mutações pontuais podem ativar ou inativar os produtos proteicos dos genes
afetados, dependendo da sua posição precisa e consequência
● As mutações pontuais que convertem os proto-oncogenes em oncogenes
geralmente causam ganho de função, a partir da alteração de resíduos de
aminoácidos em um domínio que normalmente mantém a atividade da
proteína sob controle.
➢ Os rearranjos de genes podem ser causados por translocações ou inversões
cromossômicas
➢ As deleções consistem em outra anormalidade prevalente nas células tumorais. A
eliminação de regiões específicas de cromossomos pode resultar na perda de
determinados genes de supressão de tumor
➢ Os proto-oncogenes podem ser convertidos em oncogenes por amplificação de genes,
com consequente superexpressão e hiperatividade de outras proteínas normais.
➢ Aneuploidia é definida como um número de cromossomos que não é um múltiplo do
estado haplóide;
➢ Os genes supressores de tumor e os genes de reparo de DNA também podem ser
silenciados por alterações epigenéticas, que envolvem alterações reversíveis e
hereditárias na expressão gênica que ocorrem não por mutação, mas pela metilação do
promotor.
➔ Carcinogênese
➢ processo de múltiplas etapas decorrente do acúmulo de inúmeras alterações genéticas
que geram coletivamente o fenótipo transformado e todas as características
associadas, discutidas mais adiante.
➢ Iniciação
● a introdução de uma alteração genética irreversível nas células normais
através da ação de um agente iniciante ou iniciador.
● Os iniciadores são carcinógenos químicos ou físicos que danificam o DNA.
● pelo menos um único ciclo de replicação do DNA é necessário para que a
alteração genética se torne permanente
● As células iniciadas podem ter um aspecto morfologicamente normal
➢ Promoção
● o crescimento das células iniciadas em resposta a estímulos seletivos.
● agentes de promoção ou promotores, resulta em proliferação
● Os promotores não são mutagênicos; ao invés disso, eles podem criar um
ambiente proliferativo no qual as células iniciadas possuem uma vantagem de
crescimento.
➢ Progressão
● um tumor benigno evolui em um tumor progressivamente maligno em um
processo denominado transformação maligna
● envolve tanto alterações genéticas quanto epigenéticas nas células tumorais,
assim como as alterações no ambiente tumoral que seleciona clones
progressivamente mais malignos
➢ Autossuficiência nos sinais de crescimento
● A autossuficiência de crescimento que caracteriza as células cancerosas
geralmente é fruto de mutações de ganho de função que convertem
proto-oncogenes em oncogenes.
● Os oncogenes codificam proteínas chamadas oncoproteínas que promovem o
crescimento celular, mesmo na ausência de sinais normais de promoção do
crescimento.
➢ Insensibilidade aos sinais inibitórios de crescimento
● Os cânceres podem secretar seus próprios fatores de crescimento ou induzir
células estromais a produzir fatores de crescimento no microambiente
tumoral.
● Muitos dos inúmeros receptores do fator de crescimento funcionam como
oncoproteínas quando são mutados ou apresentam superexpressão
● A consequência final da sinalização através de oncoproteínas, como a RAS ou
a ABL, é estimulação inadequada e contínua de fatores de transcrição
nucleares que impulsionam a expressão de genes que promovem o
crescimento
➢ Alteração do metabolismo celular
➢ Evasão da apoptose
➢ Potencial replicativo ilimitado (imortalidade)
➢ Angiogênese sustentada
➢ Capacidade de invasão e metástase
➢ Evasão da vigilância imune