Beta-talassemia

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β-talassemia
Hematologia
HEMATOLOGIA BRENDA RODRIGUES 5° SEMESTRE 
β-Talassemia 
Características gerais 
• A β-talassemia faz parte do grupo de alterações de síntese em 
genes que codificam a hemoglobina, resultando em uma 
diminuição na sua produção, levando a graus variados de 
anemia. É uma hemoglobinopatia hereditária. 
 
• Essa talassemia decorre da síntese deficiente de cadeia beta 
da hemoglobina, podendo ser homozigótica ou heterozigótica. 
É considera de herança autossômica recessiva [são 
necessários dois genes anormais da globina beta para produzir 
o fenótipo detectável] 
o Heterozigótica: acontece quando a lesão ocorre em um gene 
β [traço talassêmico ou talassemia menor] → o indivíduo 
herda somente metade da alteração genética 
 
o Homozigótica: lesão nos dois genes β – anemia de Cooley ou 
Talassemia maior, podendo causar: 
▪ Ausência completa de síntese das cadeias β [talassemia β0] 
▪ Supressão parcial da síntese [talassemia β+] – a síntese é 
pequena e insuficiente [síntese menor de cadeia beta → menor 
produção de Hb → anemia] 
 
 
Quadros vermelhos: síntese normal; azul: deleções gênicas/genes 
disfuncionais 
 
• São classificadas em: 
o β-Talassemia menor 
o β-Talassemia intermediária 
o β-Talassemia maior 
 
Hemoglobina e síntese das globinas 
• A Hb é um tetrâmetro 
composto por 2 pares de 
cadeias polipeptídicas [4 
subunidades, apresentando o 
sítio de ligação c/ o O2 – à 
medida que são preenchidos, 
maior a afinidade pelo O2], 
cada uma contendo cerca de 
141 aminoácidos ligados por 
um grupo heme. A sua função 
é transportar O2, distribuindo-
o para todas as partes do 
corpo irrigadas por vasos sanguíneos; essa distribuição inicia-se 
através da interação Hb-O2, formando o complexo oxi-Hb que, 
ao chegar às células do organismo, libera o O2 e o sangue 
arterial transforma-se em venoso, caracterizado pela carboxi-Hb. 
 
• Durante o desenvolvimento, o individuo apresenta diversos 
tipos de Hb, cada uma com uma função. 
o Fase embrionária: Gower 1 [ε2ζ2; estágio embrionário inicial], 
Gower 2 [α2ε2], Hb de Portland [ζ2γ2] 
▪ cadeias ε → cluster β – agrupados no braço curto do 
cromossomo 11 
 
▪ cadeias ζ → cluster α – agrupados no braço curto do 
cromossomo 16 
 
As hemoglobinas embrionárias (Gower-1 e Gower-2) apresentam baixa 
afinidade ao O2, fato que permite rápida liberação de O2 na fase 
embrionária inicial. A Hb Portland, pelo fato de ter a globina gama em 
sua composição, apresenta-se com alta afinidade ao O2, e sua presença é 
mais representativa na transição entre embrião e feto 
 
o Fase fetal: Hb fetal [α2γ2] 
▪ As cadeias γ serão substituídas pelas cadeias β e δ 
 
o Adultos: HbA1 [α2β2; é o tipo mais comum [97%]], HbA2 [α2δ2], 
HbF [α2γ2; < 1% → restrita a uma pequena quantidade de 
eritrócitos] 
 
 
 
 
Características laboratoriais das β-talassemias 
• Aumento de HbA2 – concentração variável de 4 – 7% 
 
• Hemácias apresentam-se microcíticas [↓ VCM] e hipocrômicas 
[↓ HCM] 
o A maioria dos portadores de talassemia beta heterozigota apresentam 
padrões hematológicos 
▪ VCM: 61 a 73fl 
▪ HCM: 20 a 24pg 
▪ HbA2: 4 a 7% 
 
• Alterações morfológicas: esquizócitos, dacriócitos, pontilhados 
basófilos 
 
• Resistência osmótica aumentada na solução de NaCl a 0,36% 
 
• Hb fetal normal ou discretamente aumentada 
 
Aspectos clínicos gerais das β-talassemias 
• Anemia grave – 3 a 6 meses após o nascimento; ocorre 
possivelmente devido a mudança na produção de cadeia para 
o A criança passa a apresentar atraso no desenvolvimento, 
palidez progressiva e abdome inchado 
 
• Hepatoesplenomegalia – ocorre devido a destruição excessiva 
de hemácias, de hematopoiese extramedular e, posteriormente, 
da sobrecarga de ferro; também causa expansão do volume 
plasmático 
 
• Expansão dos ossos devido à hiperplasia eritroide da medula 
óssea – leva a uma fácies talassêmica e ao adelgaçamento do 
córtex dos ossos, com tendência a fraturar e a formar bossas no 
crânio, com aspecto radiológico de ‘’fios de escova’’ 
 
 
 
• Sobrecarga transfusional de ferro –ocorre o aumento de 
hepcidina dependente da liberação de proteínas como o fator 
de diferenciação 15 [GDF 15] do n° aumentado de eritroblastos 
primitivos da medula, aumentando a absorção de ferro 
o Na infância são comuns retardos de crescimento e da 
puberdade 
 
o Não é necessário transfusões por toda a vida se houver cura 
por transplante de células tronco; sem tratamento quelante 
de ferro, há morte por dano cardíaco precocemente na 
adolescência 
 
• Infecções – frequente na infância devido a reposição 
transfusional inadequada → predisposição a infecções 
bacterianas e/ou fúngicas 
o A esplenectomia também torna o indivíduo susceptível a infecções 
bacterianas, como ao pneumococo e ao meningococo 
 
• Doença hepática – geralmente se deve à hepatite C e B [onde 
o vírus for endêmico]; o vírus HIV tem sido transmitido por 
transfusão sanguínea. 
o A sobrecarga de ferro também pode causar dano hepático 
 
• Osteoporose – pode ocorrer em pacientes transfundidos; 
comum em pacientes diabéticos e com anomalias endócrinas 
 
• Carcinoma hepatocelular – incidência aumentada em 
pacientes com sobrecarga de ferro e hepatite crônica B ou C 
o Recomenda-se ultrassonografia e dosagem de alfafetoproteína sérica a 
cada 6 meses 
 
Quadro clínico geral 
• Assintomática quando mínima [talassemia menor] 
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• A gravidade depende da mutação → as homozigóticas 
recessivas são as mais graves 
 
• Quando sintomático: 
o Fadiga 
o Falta de ar 
o Problemas de crescimento 
o Sobrecarga de ferro 
o Hepatoesplenomegalia 
o Susceptibilidade a infecções 
▪ Isso ocorre devido ao fato de que as funções metabólicas estarão 
voltadas à expansão medular → déficit imunológico 
o Complicações cardíacas 
o Icterícia 
o Má formação óssea [hiperplasia medular] 
 
Fisiopatologia das β-talassemias 
 
Microambiente medular 
 
 
Microambiente sistêmico 
 
 
β-Talassemia menor | Traço 
• Observada em indivíduos heterozigóticos para a mutação [β/β0 
e β/β+] 
 
• Concentração basal da Hb em torno de 9,5 – 10g/dL 
 
• Sintomas ausentes ou de leve intensidade devido à 
compensação medular a anemia causada pela discreta 
diminuição da produção de globinas β 
o Alguns indivíduos podem apresentar cansaço ou fraqueza quando 
submetidos a esforços prolongado 
 
• Nas formas β0 e β+ a redução da taxa de síntese da globina é 
menor, mas o suficiente para causar uma discreta anemia 
microcítica e hipocrômica com aumento de resistência 
osmótica dos eritrócitos 
 
• São indistinguíveis por exames laboratoriais; utiliza-se de 
técnicas de síntese de cadeias ou de biologia molecular com 
sondas de DNA, podendo diferenciar os heterozigotos 
o A doença, muitas vezes, é mal diagnosticada e os pacientes são 
tratados inadequadamente como se apresentassem anemia ferropriva 
[devido ao exacerbado consumo de ferro] 
 
 
 
 
 
β-Talassemia intermediária 
• Os indivíduos apresentam quadro clínico intermediário entre as 
formas leves [t. menor] e graves [t. maior] da talassemia 
o Hb apresenta-se entre 7 e 9g/dL – gravidade moderada s/ 
necessidade de transfusões regulares 
 
• Pode ser causada por: 
o β-talassemia homozigótica c/ produção de mais HbF do que 
o normal [mutações do gene BCL11A ou na síntese de cadeia 
β] 
 
o Traço β-talassêmico isolado de gravidade incomum [traço β-
talassêmico dominante] 
 
o Traço β-talassêmico c/ leves anomalias na globina; ex: 
Lepore 
 
• A coexistência de traço α-talassêmico melhora o nível de Hb na 
β-talassemia homozigotia pela diminuição do grau de 
desequilíbrio de cadeias α : β e, assim, da precipitação de 
cadeias e da eritropoiese ineficaz 
o Ao contrário, pacientes com traço β-talassêmico e excesso [5 a 6] de 
genes α, tendem a ser mais anêmicos 
 
• Os indivíduos podem apresentar deformidades ósseas, 
hepatomegalia, esplenomegalia,eritropoiese extramedular, 
úlceras na perna, litíase vesicular, osteoporose e tromboses 
venosas 
 
• O aumento de absorção e transfusões ocasionais podem 
acarretar a sobrecarga de ferro; indicações na gestação, 
infecções ou diminuição de deformidades ósseas 
o A quelação de ferro com fármacos orais pode mostrar-se necessária, 
além de esplenectomia de forma a reduzir a necessidade de 
transfusões 
 
β-Talassemia maior 
• É a forma mais grave de β-talassemia, geralmente ocorrendo 
mutações nos dois genes da globina β, resultando em herança 
em heterozigose [herança de duas mutações diferentes] ou 
homozigose 
o São mais heterogêneas do que as do tipo α, e as mutações são mais 
pontuais, podendo ocorrer, ao invés de deleções, mutações dentro do 
complexo do próprio gene ou nas regiões promotoras ou 
amplificadoras 
 
• Concentração basal da Hb < 7,0g/dL 
 
• Causa anemia muito acentuada, fazendo com que os indivíduos 
afetados dependam de transfusões de sangue regulares 
 
• Os primeiros sintomas costumam surgir após o 6° mês, quando 
a quantidade de HbF diminui e a síntese de HbA1 não ocorre 
devido à falta de produção de cadeias beta 
o É recomendável que as crianças afetadas sejam 
acompanhadas desde o 1° mês 
 
• Pode ocorrer crossing-over desigual, produzindo fusão dos 
genes δβ → Hb Lepore 
o O crossing-over desigual produz uma cadeia polipeptídica que consiste 
em uma cadeia δ aminoterminal e uma cadeia β carboxiterminal → a 
cadeia de fusão é sintetizada de forma ineficiente → supressão da 
produção normal de cadeias δ e β 
 
 
 
 
Etiopatogenia da β-talassemia maior 
HEMATOLOGIA BRENDA RODRIGUES 5° SEMESTRE 
• As globinas alfas – sintetizadas normalmente – se acumulam 
nos eritroblastos e eritrócitos durante a eritropoiese → 
agregação → precipitação em quantidades variáveis → danos a 
membrana → interferência no mecanismo celular e 
susceptibilidade → eritropoiese ineficaz [comprometimento da 
atividade mitótica → destruição precoce dos eritrócitos na 
medula] → anemia [que pode evoluir para hemolítica] 
o A medula, em resposta a eritropoiese ineficaz, provoca uma 
hiperplasia eritroide c/ baixa produção de eritrócitos → 
hemácias microcíticas e hipocrômicas → hemólise 
extravascular crônica [fagocitose pelo baço] 
 
Aspectos clínicos das β-talassemia maior 
• Anemia grave 3 – 6 meses pós-nascimento → 
hepatoesplenomegalia → hematopoiese extramedular → 
sobrecarga de ferro [destruição das hemácias → estímulo; rim → 
síntese; EPO → maior absorção de ferro] e expansão do volume 
plasmático → regime transfusional de hemoderivados [se 
necessário] → toxicidade pelo ferro + hiperplasia eritroide + 
expansão óssea → eritropoiese ineficaz →  risco de infecções 
 
Alterações laboratoriais 
 
• Pode também haver: 
o ↓ Haptoglobina [responsável por ‘’retirar’’ a Hb livre [tóxica]] 
 
Intercorrências comuns 
 
 
 
Diagnóstico laboratorial 
Hemograma 
• A distensão sanguínea apresenta hemácias hipocrômicas e 
microcíticas extremas 
 
• Reticulocitose [devido a compensação medular] 
 
• Presença de eritroblastos [células imaturas] 
 
• Anisopoiquilocitose 
 
• Presença de hemácias em alvo e pontilhado basófilo 
 
Exames laboratoriais 
• Molecular [patognomônico] – eletroforese e cromatografia 
líquida de alta eficiência [HPLC] 
o Ausência ou grande diminuição de HbA1 
o Aumento de HbA2 e HbF [entre 20 e 80%] 
▪ O aumento delas depende da diminuição da cadeia beta 
o HbA2 normal, baixa ou discretamente aumentada 
 
 
Padrões eletroforéticos da hemoglobina em sangue humano normal e em 
pacientes com traço ou anemia de células falciformes (Hb S), traço β-
talassêmico, β-talassemia maior, hemoglobina S/β-talassemia ou 
hemoglobinopatia SC e hemoglobinopatia H 
 
 
Resultados de eletroforese de hemoglobinas em gel de agarose alcalina e 
cromatografia líquida de alta eficiência (do inglês, HPLC). (A) Da esquerda 
para a direita: 1, 2 e 7 – Hb AA; 3 – Hb AF; 4 – S/β0 talassemia; a – 
representa a fração de globina alfa-livre; b – é a meta Hb S; 5 – Hb A+A2 
aumentada na talassemia beta menor; 6 – Hb AS. 
 
• Técnicas moleculares com DNA – utilizadas na identificação do 
defeito em cada cadeia 
 
Tratamento 
• Transfusões regulares [talassemia maior] de eritrócitos de forma 
a manter Hb > 10g/Dl com terapia quelante de ferro [de forma a 
evitar a hemocromatose] 
 
• Reposição de ácido fólico [se a dieta for pobre] 
o Pode ser necessária também devido ao grande consumo por conta da 
eritropoiese aumentada na tentativa de suprimir a anemia 
 
• Esplenectomia [recomendada em pacientes que realizam 
muitas transfusões] 
 
• Tratamento endocrinológico como reposição por falência dos 
órgãos periféricos ou de forma a estimular a hipófise [em 
puberdade retardada] 
 
• Imunização contra hepatite B 
 
• Transplante halogênico de medula óssea em pacientes bem 
quelados, sem fibrose hepática ou hepatomegalia 
 
Quadro clínico das β-talassemias em função de HbA e HbF 
 
Representação gráfica do quadro clínico do paciente com talassemia maior 
(médio, grave e piora do quadro) relacionados com a quantidade de HbA e 
HbF.  Concentração de HbA ou HbF → melhora do quadro
 
 
 
 
 
HEMATOLOGIA BRENDA RODRIGUES 5° SEMESTRE 
 
 
 
 
Características hematológicas diferenciais para as talassemias 
 
 
Aspectos clínicos e laboratoriais das síndromes β-talassêmicas