Imunidade Regional

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IMUNIDADE REGIONAL
A imunidade regional é o conjunto de moléculas e células do sistema imune que
exercem funções específicas em locais do organismo muito pontuais.
É uma imunidade importante que vai proteger contra a invasão de microrganismos
nesses locais. Também asseguram a nossa sobrevivência em harmonia com a microbiota
residente.
Esse sistema é feito de tecidos linfóides associados às superfícies mucosas do trato
gastrintestinal, das vias respiratórias, do trato urogenital e da pele.
É importante lembrar que a imunidade regional vai gerar uma resposta
inflamatória local e especializada e não uma resposta geral.
- Organização dos sistemas de imunidade regional
- Camada epitelial externa: previne a invasão de microrganismos, podendo
ser única ou múltipla.
- Tecido conjuntivo subjacente: tem vários tipos de células e vão mediar as
respostas imunes aos organismos comensais ou patogênicos que
atravessaram o epitélio. São muitos linfócitos, células dendríticas,
macrófagos e mastócitos.
- Linfonodos drenantes mais distantes: as células do sistema imune que
vemos no tecido conjuntivo podem migrar para um linfonodo, que vão
realizar uma apresentação antigênica e recrutar linfócitos para agir na
infecção.
- De uma forma geral, chamamos esses tecidos de MALT e eles podem se organizar
em folículos linfóides ou em tecido linfóide difuso.
- MALT
- Tecidos linfóides associados a mucosa, que engloba os tecidos linfóides
associados a mucosas de todos os órgãos.
- São agregados de tecidos linfóides não encapsulados, que encontramos na
lâmina própria e na submucosa dos tratos gastrointestinal, urogenital e
respiratório.
- São os locais onde temos uma resposta imune a antígenos que
conseguiram passar pela barreira epitelial, logo, ela é uma primeira linha de
combate aos antígenos que entram no organismo por conta das mucosas.
- Temos “vários tipos de MALT”: GALT, NALT, SALT, DALT e BALT.
- Tecidos linfóides organizados (GALT e BALT)
- Os tecidos do trato gastrintestinal e do respiratório são organizados na
forma de folículos mucosos, que por sua vez são formados da seguinte
forma:
- Célula M: basicamente é um “facilitador” da entrada dos patógenos,
porque apresenta uma depressão. A função dela é transportar de
forma transcelular várias substâncias do lúmen do intestino para as
células apresentadoras de antígenos que estão na lâmina própria.
- Células da área da cúpula: são as células que vão cobrir o folículo,
são epiteliais e são do próprio tecido e estão perto das células M.
- Centro germinativo: é o lugar onde temos a interação das células B
e T foliculares. Ainda temos as células dendríticas foliculares e dos
macrófagos.
- Macrófagos e células dendríticas: estão na lâmina própria de forma
aleatória. As células dendríticas conseguem lançar prolongamentos
para o lúmen do intestino, podendo reconhecer os microrganismos
pelos receptores para a PAMP, ativando os linfócitos que estão nos
centros germinativos.
- No intestino, os folículos linfóides estão em locais chamados de Placas de
Peyer. Cada uma dessas placas tem vários folículos linfóides.
- Se a célula M facilita algum patógeno entrar por ela, esse patógeno logo
encontra com os LT e LB que estão no centro germinativo. Eles vão ser
reconhecidos e os mecanismos de resposta vão ser acionados.
- Tecido linfóide difuso
- Vai formar uma linha de células que estão distribuídas ao longo da
lâmina própria.
- A maioria das células que vão fazer parte desse tecido, são os
linfócitos T citotóxicos.
- Pode acontecer dos linfócitos Th sinalizarem os linfócitos B que vai
ser preciso produzir mais IgA.
- Praticamente todas as células do sistema imune estão presentes
aqui.
- Imunidade regional do TGI
- Imunidade inata do TGI
- É mediada por barreiras físicas e químicas que são geradas
pelas células epiteliais mucosas e as secreções do muco.
- Essas células são unidas por proteínas que formam as
junções de oclusão, que vão bloquear o movimento dos
microrganismos pelos espaços intercelulares até a lâmina
própria. Essas células ainda secretam substâncias
antimicrobianas.
- Imunidade adaptativa do TGI
- É mediada pela IgA.
- A IgA se liga aos microrganismos que estão no lúmen,
fazendo neutralização, impedindo a invasão dos
microrganismos.
- A resposta imune celular protetora dominante nos intestinos
é aquela mediada pelas células Th17.
- Quando temos um microrganismo na lâmina própria, as Th17
são ativadas, e desencadeiam uma reação inflamatória
localizada para que o patógeno seja retirado.
- Para regular esse mecanismo temos a ativação das células
Treg, que são importantes não só para controlar o quadro
inflamatório, mas também por garantir a supressão contínua
das respostas imunes aos antígenos alimentares ou aos
microrganismos comensais. (Como assim?)
- Processo de tolerância oral
- É a tolerância imune adaptativa aos antígenos que foram ingeridos
ou administrados oralmente.
- Possivelmente, o papel da tolerância oral é a de prevenção de
respostas imunes que podem ser perigosas às proteínas que
venham dos alimentos e de bactérias comensais.
- Para que não ocorra uma resposta a todo alimento que a gente
coma, a tolerância oral tem um mecanismo especializado que faz
com que as mucosas não respondam a determinados antígenos
orais ao comer algum alimento
- Treg vai modular uma resposta negativa, produzindo TGF-beta e
IL-10, que vai reduzir a atividade dos linfócitos Th17, diminuindo a
resposta imunológica em relação à presença do alimento.
- Os antígenos polissacarídeos não vão induzir a tolerância, porque
eles não se relacionam com os linfócitos T.
- O processo de tolerância vai depender da dose do antígeno, da
genética do hospedeiro e do nível de ativação imunológica do
hospedeiro.
- Os antígenos não patogênicos vão chegar nas tonsilas, entram pelas
células M e caem nos centros germinativos. Vão ser reconhecidos
por APCs e apresentados a linfócitos Treg. As Treg vão secretar
citocinas que vão diminuir a ação dos Th17, impedindo o avanço de
uma resposta inflamatória.
- Pode acontecer do antígeno entrar pela célula M e ser reconhecido
pelos prolongamentos emitidos pelas células dendríticas. O
antígeno seria fagocitado, processado e apresentado ao linfócito
Treg.
- Se os antígenos patogênicos forem reconhecidos, o processo de
tolerância não acontece e as Th17 vão ser ativadas para gerar uma
resposta inflamatória.
- Fatores protetores não imunológico
- Existem alguns mecanismos, fora as ações das células do sistema imune e
dos mecanismos humorais, que são usados para impedir o avanço das
infecções.
- Microbiota bacteriana residente
- Atividade motora da mucosa
- Ácidos gástricos e sais biliares
- Secreção de mucosas que criam uma barreira: o muco do intestino
atua como barreira física, mas também possibilita que a microbiota
residente esteja bem distribuída. Sem muco, a microbiota normal
fica bem reduzida. Isso vai fazer com que as bactérias que não são
residentes consigam invadir o tecido
- Sistema imune mucoso
- Tem 3 fases:
- Fase fluida: é formada por muco e sobre esse muco está a
microbiota residente. As bactérias que já são do indivíduo podem
produzir substâncias antimicrobianos que vão agir sobre patógenos,
impedindo a entrada no tecido (IgA, muco, enzima)
- Fase estática: é formada pelo epitélio e o tecido conectivo. Esse
epitélio é unido por junções tight, impedindo a entrada dos
patógenos entre as células. Por conta disso, os patógenos vão
acabar entrando por meio das células M. (Apresentação antigênica,
processos fagocitários)
- Fase móvel: formada pelo sangue que vai combater aos patógenos
por meio das células do sistema imune que estão pelo sangue.
(migração celular)
- Se as barreiras protetoras do muco e a microbiota residente não estiverem
funcionando muito bem, os patógenos podem entrar pela célula M, que vai
ser reconhecida pelas células da imunidade inata que estão na fase
estática.
- O patógeno então vai ser fagocitado, processado e apresentado para as
células da imunidade adaptativa. Essa apresentaçãopode acarretar a
ativação dos linfócitos que estão nos centros germinativos.
- As células dendríticas podem emitir prolongamentos, passando pelas
junções apertadas, reconhecendo patógenos que podem ser apresentados
para os linfócitos ou pode migrar para os linfonodos próximos e realizar a
apresentação de antígenos aos linfócitos localizados.
- Resposta do linfócito Th17
- Principal célula responsável por proteger as mucosas frente à invasão por
algum patógeno.
- Quando o patógeno é reconhecido, os linfócitos Th17 e outros são ativados,
gerando uma resposta inflamatória.
- O linfócito Th17 vai secretar IL-17, que vai agir sobre os macrófagos e as
células endoteliais, que acaba “respondendo” com o aumento da liberação
de IL-8, de fatores de crescimento, de citocinas pró-inflamatórias e maior
secreção de proteínas coestimulatórias, como as ICAM-1.
- Tudo isso vai culminar no aumento da quantidade de neutrófilos, que vão
aumentar a inflamação tendo como objetivo a eliminação do patógeno.
- IgA
- Está presente na mucosa intestinal, no trato respiratório, no sistema
urogenital, na glândula mamária e com isso, está presente em várias
secreções também
- É a principal Ig da mucosa
- Ela não vai ativar o sistema complemento e o mecanismo efetor é apenas a
de neutralizar vírus e bactérias.
- Regulação da produção de IgA
- Quando o patógeno entra na mucosa, ele vai estimular a produção de
linfócitos Th17 e os Th2 também, caso a infecção seja por helmintos. Esses
linfócitos vão produzir TGF-beta.
- Quem vai realizar a mudança de classe de IgM para IgA são as citocinas,
que podem ser sintetizadas pelo Th2, que secreta IL-6 e TGF-beta, que vão
agir sobre os LB. IL-4 e IL-5 também podem participar desse processo
- A IgA pode agir em 3 locais:
- Se ligando aos antígenos que estão nos fluidos internos do
organismo, como o sangue
- Se ligando aos antígenos que estão dentro dos enterócitos
- Se ligando aos antígenos presentes nas mucosas e no lúmen
intestinal
- Quando a IgA se liga nos fluidos internos e nos enterócitos, ela acaba indo
para o lúmen, sendo eliminada junto com o patógeno.
- Nos fluidos internos e nos enterócitos, a IgA vai ter o papel de remover os
antígenos dos tecidos que foram invadidos.
- No lúmen, o objetivo é evitar novas invasões
- Homeostasia e ativação de linfócitos Th17
- Se o muco e a microbiota residente do intestino conseguem impedir que o
patógeno invada, o combate a esse microrganismo produz IL-23 e
TGF-beta, pelas células da microbiota.
- Essas citocinas vão ativar os linfócitos Th17, mas também, com a TGF-beta e
alguns estímulos da microbiota, podem ativar a Treg, que vai regular a
ativação de linfócitos Th17.
- Na mucosa oral, as citocinas produzidas vão ser a IL-6 e a TGF-beta, que vão
ativar os Th17 e também podemos ter a Treg.
- Quando estamos em homeostase, a ação do Th17 é uma resposta protetora.
- Caso ocorra uma situação inflamatória, a microbiota vai gerar mais IL-23 e
IL-6, ativando muito mais Th17. Quando o microrganismo invade a célula, a
resposta de Treg diminui, ativando muito mais Th1 e macrófagos,
aumentando a quantidade de citocinas inflamatórias e do estresse
oxidativo.
- Conforme vai aumentando a resposta inflamatória, vai aumentando a
liberação de substâncias pró-inflamatórias como a IL-12, IFN-gama e TNF,
que vão eliminar o microrganismo patogênico.
- BALT e MALT
- Num estado de homeostase, temos o Th17
- Num estado patológico, as células dendríticas vão reconhecer os antígenos
das vias aéreas, migram para os linfonodos drenantes, apresentam os
antígenos para as células T imaturas e conseguem orientar a diferenciação
das células T em Th2.
- As células Th2 voltam para a mucosa brônquica, que podem ser reativadas
por alérgenos apresentados pelas células dendríticas na lâmina própria.
- Órgãos imunoprivilegiados
- São os tecidos protegidos do próprio sistema imune, porque em um
cenário pró-inflamatório, as células não conseguem ser repostas, caso haja
lesões ou morte nesses tecidos.
- Testículo, placenta e feto (Th1), cérebro e olhos (Th17).
- Caso ocorra um cenário de inflamação, a resposta inflamatória não pode ser
local, então ela ocorre nos linfonodos, como no caso do olho, onde a
resposta está vinculada às células Th2 e Th17.
- No cérebro ocorre a mesma coisa que no olho, com a apresentação dos
antígenos fora das meninges e com a vinculação das células Th17 e Th2.
- Nos testículos a resposta é vinculada as células Th17
- A IL-10 e a TGF-beta modulam a resposta para que as respostas das Tregs
não aconteçam, para que o organismo possa se “acostumar”
- Em alguns momentos, precisamos da “ajuda” moderada da IL-6 para
induzir uma resposta pouco inflamatória.
- Além disso, a expressão do FasL nesses tecidos dão uma proteção a mais porque
eles podem levar a uma apoptose de linfócitos B para que não tenhamos uma
resposta inflamatória.