Imunologia da infecção por HIV

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Hilário Oliveira T29 @hilarioof 
IMUNOLOGIA DA INFECÇÃO POR HIV 
Muitos trabalhos já foram feitos em busca de 
uma vacina para o vírus HIV, porém, por sofrer 
muitas mutações, o vírus da HIV se torna de 
difícil combate. 
CARACTERÍSTICAS GERAIS: 
O HIV já infectou 50 a 60 milhões de pessoas 
e provocou a morte de mais de 25 milhões de 
adultos e crianças. 
Obs. A existência de tratamentos não evitam 
a contaminação, entretanto, retardam o 
desenvolvimento da doença para AIDS. 
A doença é especialmente devastadora, 
porque quase a metade dos 3 milhões de 
novos casos a cada ano ocorrem em jovens 
adultos (15-24 anos). 
CARACTERÍSTICAS MOLECULARES E 
BIOLÓGICAS DO HIV: 
O HIV é capaz de infecções latentes nas 
células a longo prazo e efeitos citopáticos a 
curto prazo. → o vírus pode ficar latente nas 
células por longos períodos de tempo, até 
que uma infecção acomete o hospedeiro, 
por exemplo e quebra esse estado de 
latência → o HIV se torna extremamente 
perigoso por estar presente dentro de células 
por todo o corpo e por não estar contido, 
como é o caso do micobacterium, que fica 
dentro de granulomas, assim, em casos de 
ativação do vírus do HIV, pode-se ter 
degeneração do sistema nervoso por 
exemplo. Ademais, o HIV pode ter um efeito 
citopático a curto prazo, ou seja, entra na 
célula e a ataca imediatamente, matando-a. 
No ato sexual que causa a infecção mais 
tradicional pelo vírus, o atrito entre a mucosa 
peniana e vaginal provoca micro lesões, 
invisíveis ao olho nu → como essa camada de 
mucosa é única, a barreira de proteção é 
rompida e o vírus entra → o vírus por ser 
citopático, entra nas células e as destrói, 
facilitando a infeção → isso causa uma 
grande perda de células T de memória. 
Assim, entende-se que o vírus pode atacar de 
uma maneira mais agressiva ou ficar de stand-
by. 
Dois tipos de HIV estreitamente relacionados, 
designados como HIV-1 e HIV-2, foram 
identificados. → existem dois tipos de HIV, 
sendo o segundo tipo mais lento, logo, a 
infecção pelo vírus do HIV-2 é mais lenta e de 
menor proporção. O grande responsável 
pelos quadros mais agressivos é o vírus do HIV-
1 → é importante lembrar que quando um 
vírus adentra a célula, ele antes de matá-la, 
se multiplica, agravando ainda mais o caso. 
ESTRUTURA DO HIV: 
Observam-se duas fitas de RNA do vírus HIV 
internamente, seguida de um capsídeo, mais 
externamente uma matriz e por fim um 
envelope. 
Essas são partes do vírus em que são vistas 
pelo sistema imunológico, que posteriormente 
irá produzir anticorpos, além de células de 
defesa T CD4 e T CD8 específicas. 
Hilário Oliveira T29 @hilarioof 
O capsídeo é composto pela proteína p24, 
sendo um alvo dos linfócitos para 
desenvolvimento de anticorpos. 
A matriz é composta pela proteína p17, sendo 
essa também um alvo para a produção de 
anticorpos. 
O envelope é composto por glicoproteínas, 
representadas pela Gp120 e Gp41 → estas são 
utilizadas pelo vírus para se aderir a célula-
alvo do hospedeiro, sendo a primeira etapa 
do processo. 
Obs. A Gp120 é uma glicoproteína externa, já 
a Gp41 é uma glicoproteína transmembrana 
→ ao se utilizar alguns tipos de medicamento 
que bloqueiam a ligação dessa glicoproteína, 
o bloqueio ocorre entre a ligação 
glicoproteína e a molécula CD4 na célula 
(presente no linfócito T CD4). Ao mesmo 
tempo, existe o receptor de quimiocina, que 
também favorece a ligação do vírus na célula 
do hospedeiro. Assim, o vírus pode acoplar o 
seu envelope na membrana da célula e 
posteriormente invadi-la → e, portanto, agir 
de maneira latente ou citopática a curto 
prazo, sendo o HIV-1, mais potente no que diz 
respeito a velocidade e força da infecção. 
ORGANIZAÇÃO GENÔMICA DO HIV: 
Aqui, entende-se a composição das fitas de 
RNA presentes no vírus. 
Gag codifica as proteínas estruturais. → Gag 
é um segmento do RNA viral, que se liga a 
célula e permite que ocorra a produção de 
proteínas estruturais, como as do capsídeo, 
da matriz → isso faz com que o vírus consiga 
se replicar ao adentrar a célula hospedeira. 
Env codifica as glicoproteínas Gp120 e GP41 
do envelope, necessárias para a infecção. → 
o segmento Env é responsável pela 
construção de glicoproteínas de aderência, 
que vão possibilitar a infecção que o vírus 
causa. 
Pol codifica a transcriptase reversa, integrases 
e proteases necessárias para a replicação. → 
o segmento Pol, possibilita a replicação viral, 
de maneira que produz componentes 
essenciais para a produção de um novo 
material genético. 
A imagem representa a organização 
genômica do vírus → o vírus apresenta um 
segmento LTR, além dos segmentos descritos, 
como Gag, Env e Pol; além disso, outros 
segmentos importantes são tat e nef, 
responsáveis pela evasão do vírus. 
Nef é responsável pela regulação de forma 
inibitória da expressão da célula CD4 e do 
MHC de classe I do hospedeiro; acentua a 
sinalização intracelular para facilitar a 
replicação viral. → o segmento bloqueia a 
ação do T CD8 por impedir a expressão do 
MHC de classe I, deixando a célula infectada 
pelo vírus, invisível. O vírus pode assim ativar a 
célula NK pela falta do MHC de classe I, 
porém se torna mais proveitoso para o vírus, 
pois a célula NK não tem memória, facilitando 
sua chance de sobrevivência. 
Tat é necessária para alongamento dos 
transcritos virais. → está envolvido a 
estabilidade do RNA viral → é importante 
entender que um RNA funcional tem exons e 
um RNA que não está funcional, tem introns. 
Tat participa do processo de construção de 
um RNA com funcionalidade. Tat interage e 
compromete o processo de fabricação das 
citocinas. Privilegiando citocinas que 
desligam o processo inflamatório. 
MECANISMO DE ENTRADA DO HIV EM 
UMA CÉLULA: 
Para que o vírus adentre a célula hospedeira, 
o mesmo deve estar em contato com a 
célula, sendo os pontos mais comuns o 
receptor CD4 e os receptores de quimiocina 
(CCR5 e CXCR4). 
Hilário Oliveira T29 @hilarioof 
 O vírus utiliza as glicoproteínas do envelope 
para se ligar e adentrar a célula. 
A imagem demonstra a Gp120 se ligando a 
CD4 da célula T CD4 → Gb120 muda sua 
conformação, ligando-se também ao 
receptor de quimiocina abaixo → o receptor 
de quimiocina pode ser do tipo CCR5 ou do 
tipo CXCR4. 
OBS. 
→ Existem vírus que tem tropismo a receptores, 
como o CCR5, sendo chamado de vírus R5, 
estando muito presentes em macrófagos. 
→ Além disso, existem também, vírus Ttróficos, 
que migram e se ligam a células T, esses são 
os que se ligam ao receptor CXCR4, sendo 
vírus do tipo X4. 
→ Por fim, existem vírus que se ligam aos 
macrófagos e ao linfócitos quando os 
convém, sendo do tipo R5X4. 
Esse tipo de ligação potencializa a infecção e 
pode driblar o sistema imunológico. 
Após a gp120 se ligar ao CD4 e ao receptor 
de quimiocina o vírus identifica o momento de 
perfurar a membrana da célula → ocorre 
então a fusão da membrana do vírus e a 
membrana da célula. 
CICLO DE VIDA DO HIV: 
A infecção das células pelo HIV inicia-se 
quando a glicoproteína do envelope gp120 
do vírus liga-se a duas proteínas da célula 
hospedeira, ao CD4 e um correceptor que é 
um membro da família de receptores de 
quimiocina. 
Após ocorrer a fusão de membranas entre 
vírus e célula, o material genético do vírus de 
RNA é posto dentro da célula hospedeira → o 
RNA deverá ser convertido em DNA atravésda enzima TRANSCRIPTASE REVERSA, 
formando o DNA pró-viral. 
O DNA pró-viral é então integrado ao DNA da 
célula, através da enzima INTEGRASE → 
sempre que a célula for ler o seu gene, ela 
corre o risco de ler o gene viral que agora está 
integrado, produzindo novas estruturas para o 
vírus, como as proteínas estruturais. 
Assim, a célula é ‘sequestrada pelo vírus’ para 
que seu maquinário seja utilizado. 
Cada vez que um vírus novo as da célula, é 
formado um poro em sua membrana → a 
saída de vários vírus causa a formação de 
vários poros na membrana celular e isso pode 
causar uma descompensação (ex. cálcio), 
matando a célula. 
A célula pode também não ler o DNA viral, 
deixando o vírus em stand-by. 
Ativação do vírus por infecção: supondo que 
a célula do hospedeiro quer produzir IL-2 para 
se multiplicar frente a um outro vírus, fungo ou 
bactéria que o invada → pra isso tem que 
passar a informação do citoplasma para o 
núcleo, mediante o fator de transcrição 
NFkappabeta → o qual entra no núcleo e 
colocaria para ser produzido o IL-2→ mas o 
NFkappabeta se liga ao material genético do 
vírus HIV na porção LTR → que é responsável 
por multiplicar o vírus → consequentemente 
induzindo a leitura dessa informação→ que é 
produzir cópias virais do HIV. Ou seja: ao 
combater uma outra infecção, a estratégia 
para multiplicar uma célula estimula o vírus 
HIV a se ativar. 
Obs. TNF que induz inflamação contra uma 
virose qualquer → também ajuda o material 
genético do HIV a acordar e se multiplicar. 
Hilário Oliveira T29 @hilarioof 
Após a construção de um novo vírus, a 
infecção de células próximas através da 
ligação com as glicoproteínas é muito 
facilitada. 
PATOGÊNESE DA INFECÇÃO PELO HIV E 
PELA AIDS: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A infecção aguda é caracterizada pela 
infecção das T CD4+ de memória nas 
mucosas e na morte de muitas células. → 
sinais e sintomas típicos de uma infecção viral 
pela morte imediata de células. 
A transição das fases aguda e crônica é 
caracterizada pela disseminação do HIV, 
viremia e resposta de linfócitos. → ocorre pela 
disseminação do vírus que se iniciou através 
da célula dendrítica que o levou ao linfonodo, 
onde há muitas células T virgens que irão 
interagir com o HIV e infecta-las. 
Na fase crônica, os linfonodos e o baço são 
locais de replicação contínua do HIV e 
destruição celular. 
Explicando a imagem: 
O vírus infecta o hospedeiro através do 
contato com micro lesões na barreira única 
de células da mucosa → o vírus então se liga 
as células de memória T CD4 e as destrói → a 
célula dendrítica também está presente no 
local, onde engloba o vírus e leva para 
apresentar no linfonodo → ocorre a 
disseminação por todo o corpo → viremia → o 
HIV começa a perder cópias virais, dando 
início ao quadro de latência clínica → 
diminuição da viremia → infecção crônica → 
AIDS → a infecção do indivíduo por outro tipo 
de vírus ou uma bactéria por exemplo, induz a 
produção de citocinas e fatores de 
transcrição, que reativam o HIV que estava 
latente → o sistema imunológico assim se 
enfraquece e HIV evolui para AIDS. 
VIREMIA, CONTAGEM DE T CD4+ E 
ESTÁGIOS CLÍNICOS: 
A linha azul demonstra a população de 
linfócitos TCD4 por milímetro cubico. 
A linha marrom demonstra a quantidade de 
vírus no sangue (viremia). 
Explicando o gráfico: 
No início tem-se 0 vírus e a população de 
TCD4 está no seu pico → o vírus então penetra 
na mucosa e o grau de células TCD4 se torna 
decrescente, levando consequentemente ao 
aumento da população viral → após um 
período de 4-6 semanas, a fase aguda que 
estava instalada começa a passar pelo 
período de transição, onde há a latência do 
vírus, consequentemente há um aumento na 
população de células TCD4 específicas para 
o HIV e uma diminuição da população viral no 
sangue pela sua destruição → ocorre após a 
diminuição viral, uma constância na 
quantidade durante anos (latência clínica) → 
ocorre a diminuição da população de TCD4 
por menor produção da medula óssea → o 
vírus então tem uma elevação → caso TCD4 
chegue a 200, o indivíduo chega ao estado 
de AIDS, onde fica suscetível a infecções 
oportunistas e a morte. 
Hilário Oliveira T29 @hilarioof 
RESPOSTA IMUNE A INFECÇÃO POR HIV: 
O gráfico demonstra o que ocorre com as 
células TCD8 e com os anticorpos na infecção 
pelo vírus. 
A linha marrom representa a viremia. 
A linha azul representa os linfócitos TCD8. 
A linha verde e laranja representa anticorpos. 
Explicando o gráfico: 
Na medida em que o HIV cresce, o TCD8 
também cresce, diferente do TCD4 que 
diminui, isso pois o vírus não gosta de entrar no 
TCD8 → o período de crescimento do TCD8 
cresce por volta do final da primeira semana 
→ em 4-6 semanas sua quantidade já ajuda a 
diminuir a ação do vírus, sendo uma resposta 
que surge antes da TCD4. 
TCD8 sobe e fica em platô, sendo um TCD8 de 
memória → o HIV, porém cresce após um 
tempo por sofrer mutação (aqui é onde TCD4 
está mais baixo). 
Quanto aos anticorpos e linfócitos B → os 
anticorpos são produzidos e crescem após a 
resposta celular (após de cerca de 8 
semanas) → os anticorpos crescem até um 
platô que se mantem, porém o vírus volta a 
crescer por mutações do vírus. 
RESPOSTAS IMUNES AO HIV: 
A resposta imune adaptativa inicial à 
infecção por HIV é caracterizada pela 
expansão de células TCD8+ específicas para 
peptídeos de HIV. 
Embora esses CTL controlem a infecção na 
fase aguda, em ultima análise se revelam 
ineficazes devido ao surgimento de mutantes. 
Altos títulos dos anticorpos anti-gp120 e anti-
gp41 estão presentes na maioria dos 
infectados pelo HIV além de outros como o 
anti-p24. 
Os anticorpos neutralizantes contra a gp120 se 
desenvolvem de 2 a 3 meses após a infecção 
primária, mas o vírus é capaz de mudar 
rapidamente. 
MECANISMOS DE EVASÃO 
IMUNOLÓGICA PELO HIV: 
O HIV tem uma taxa de mutação alta devido 
a uma transcrição reversa sujeira a falhas (ex. 
regiões da molécula gp120). 
A proteína Nef inibe a expressão das 
moléculas de MHC de classe I, principalmente 
por promoção da internalização destas 
moléculas. 
Inibição preferencial das citocinas TH1, 
ativação das células T regulatórias e 
supressão das funções das células 
dendríticas. → o segmento Tat do HIV 
atrapalha a produção de citocinas 
inflamatórias e privilegia citocinas inibitórias, 
além da estimulação de populações de 
células T-regulatórias. 
 
HIV e SNC: 
No cérebro, o HIV pode se multiplicar, 
causando degeneração do SNC → devido ao 
ataque as micróglias {que são macrófagos do 
sistema nervoso}. Por que esse taque 
acontece? Pois quando o macrófago é 
infectado e vai produzir citocinas para se 
defender, essas citocinas estão inibidas 
devido o mecanismo de evasão promovido 
pela Tat. Em contrapartida, mesmo quando a 
citocina Th1 está operante → ela libera ajuda 
para o macrófago e o macrófago irá 
fagocitar o vírus → e isso é tudo que ele quer, 
pois no interior do macrófago, o vírus irá se 
multiplicar. 
 
 
Hilário Oliveira T29 @hilarioof 
CONTROLADORES DE ELITE E NÃO 
PROGRESSORES A LONGO PRAZO: 
Embora a maioria dos indivíduos infectados 
com HIV desenvolva a AIDS, cerca de 1% dos 
infectados não desenvolvem a doença. 
Esse grupo pode ser dividido em dois 
subgrupos: os não progressores e os 
controladores de elite. → a diferença entre 
estes doisgrupos é a viremia, os não 
progressores tem cerca de 5 mil vírus por mL 
de sangue, onde os normais tem 10 mil → suas 
populações de células de defesa também 
são maiores. Os controladores de elite têm 
somente cerca de 50 vírus por mL de sangue 
e populações elevadas de células de defesa. 
Estudos genéticos têm sugerido um papel 
para o lócus para MHC na proteção de 
indivíduos e na prevenção da progressão. → 
o MHC pode apresentar melhor os vírus para 
as células de defesa.