Carcinogênese

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Izabelle Santana 
Turma XXIV 
CARCINOGÊNESE 
Processo de desenvolvimento de uma neoplasia, desde as alterações mais precoces no DNA, até a formação 
do tumor. 
∙ As neoplasias malignas e benignas têm características próprias, se diferenciando tanto micro quanto 
macroscopicamente. 
NEOPLASIA MALIGNA 
Proliferação de clones de células. Quanto mais rápido a proliferação celular, maior a desdiferenciação. 
 Massa anormal de tecido, de crescimento celular acerelado e desordenado, que tendem a invadir 
tecidos e órgãos vizinhos; 
 Não cessa após a interrupção do estímulo; 
 Perda do controle da divisão celular; 
 Tendem a invadir tecidos e órgãos vizinhos (metástases). 
∙ Metástase = perda das moléculas de adesão, fazendo com que células mutantes se desprendam e 
caiam num vaso sanguíneo ou linfático. 
CHECKPOINTS 
Uma mutação genética pode ocorrer em 4 alvos específicos para que a neoplasia se desenvolva. 
1. Ex.: P53 é uma proteína que impede a replicação desenfreada. Na maioria dos tumores está mutada, 
permitindo a replicação. 
Fases do ciclo celular: 
1. G0 – fase de repouso/quiescência; 
∙ Algumas células são capazes de 
avançar dessa fase e entrar em G1; 
2. G1 – síntese de proteínas e replicação 
de organelas; 
3. S – replicação de DNA; 
4. G2 – antecede a divisão celular; 
5. M – mitose propriamente dita. 
Alterações nos pontos de checagem levam 
a formação de neoplasias. Checkpoints 
principais: 
 G1/S 
 G2/M 
 M – certificação do fuso mitótico 
formado corretamente; 
 
P53 – atua no primeiro ponto de checagem da fase G1/S. Guardião do genoma, gene de supressão tumoral, 
impede que a célula progrida no ciclo caso erro genético seja identificado. Fisiologicamente ativa os genes de 
reparo ou envia sinais de apoptose. Com mutações e uma p53 defeituosa essa proteção não ocorre e células 
defeituosas se replicam; 
 
CAUSAS 
Mutação genética – lesão genética não letal, não permite morte por apoptose, apenas causa mutações. 
 Fatores ambientais (ex. poluição); 
 Agentes químicos; 
 Radiação; 
 Vírus (assim como bactérias); 
 Causas hereditárias. 
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GENES ALVO 
A mutação genética é importante, promove a variabilidade gênica. No câncer, é patológica por afetar genes 
alvos: 
1. Protooncogenes – genes promotores da proliferação celular – quando sofre mutação passa a ser 
chamado de oncogene; 
2. Genes supressores de tumor – mutação diminui produção de p53, permitindo proliferação 
exacerbada; 
3. Genes que regulam apoptose – regulam a expressão de BCL-2 – mutações com hiperexpressão da BCL-
2 fazem com que a célula só sofra necrose em caso de falta de suprimento sanguíneo. Permite a 
sobrevivência da célula por muito mais tempo; 
4. Genes de reparo do DNA – se o reparo do DNA não ocorre, células mutadas persistem e se proliferam 
com suas mutações. 
 Apenas um gene alterado é suficiência para formar uma neoplasia, alteração dos demais genes 
podem se somar a mutação inicial. 
 Quanto mais rápida a proliferação das células mutadas, maiores chances de novas mutações se 
somarem para formação tumoral = heterogeneidade, muito comum em neoplasias malignas. 
 
 
PROTOONCOGENES 
 Relacionados a proliferação celular; 
 Regulam positivamente a mitogênese. 
 
 São muito numerosos e podem ser classificados a partir da ação que promovem. 
 Exemplos: 
∙ Fatores de crescimento – atuam junto ao ciclo celular. Fator de crescimento vascular (VEGF), 
possibilita a renovação das células do endotélio para formação de novos vasos sanguíneos 
(inflamação crônica). Fator de crescimento epidermal (EGF), renovação celular da pele; 
∙ Fatores de transcrição – associados a troca de informação núcleo/citoplasma; 
∙ Transdutores de sinais – enviam informações para ativação e produção de certas proteínas. 
 
 
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GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
 Reguladores negativos da proliferação celular; 
 Se mutados deixam de exercer a supressão em 
células alteradas. 
Exemplos: 
 RB (13q) – retinoblastoma, osteossarcoma, 
carcinomas de mama e pulmão. Atua na regulação 
do ciclo celular; 
 TP 53 (17q) – maioria dos cânceres humanos. 
Guardião do genoma. Parada da replicação na fase 
G1-S; 
 APC (5q) – carcinoma de cólon, estômago, pâncreas. A princípio relacionado a neoplasias benignas, 
mas potencializa suas chances de se tornar maligna. Em geral não é comum a malignização de uma 
neoplasia benigna, mas ocorre em casos de genes mutados associados ao APC. 
 
 BRCA-1 e BRCA-2: 
∙ Atua como genes supressores de tumor e como genes de reparo de DNA; 
∙ Responsáveis por 80% dos cânceres de mama com histórico familiar; 
∙ São capazes de ativar o p21, inibidor das proteínas ciclinas (permitem o avanço da mitose); 
∙ BRCA mutado pode deixar de ativar o p21, deixando as ciclinas superexpressas, acelerando a 
mitose. 
∙ Mutação herdada – maior risco de câncer de mama, ovário, próstata e cólon; 
∙ Uma mutação herdada aumenta em até 5x as chances de manifestação. 
GENES QUE REGULAM A APOPTOSE 
 Família BCL-2 – proteína BCL-2 e BCL-x – inibem apoptose; 
∙ Hiperexpressão do BCL-2 – inativação da apoptose nas células mutadas – acúmulo de células. 
ALTERAÇÕES FISIOLÓGICAS DAS CÉLULAS MALIGNAS 
 Capacidade de proliferação; 
 Insensibilidade aos inibidores de 
crescimento; 
 Resistência à apoptose; 
 Defeitos no reparo de DNA; 
 Potencial infinito de replicação; 
 Angiogênese; 
 Invasão e metastatização. 
 
FASES DA CARCINOGÊNESE 
Processo complexo de múltiplas etapas: 
Iniciação – Promoção – Progressão 
INICIAÇÃO 
Célula é exposta a um agente carcinogênico que leva a um evento mutagênico (são classificados pela IARC, 
diferentes substâncias que potencialmente podem causar câncer); 
 Causa lesão permanente; 
 Ainda não há tumor clinicamente (estado de latência clínica variável); 
 Não é observável morfologicamente, nem na macroscopia nem na microscopia; 
 Irreversível – algumas células ainda podem sofrer apoptose, mas o processo em si é irreversível pois 
a mutação já ocorreu; 
 Passível de prevenção – diminuir o risco de que aconteça a iniciação. 
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PROMOÇÃO 
 Expansão clonal das células iniciadas por mitose, através de oncogenes; 
 Etapa prolongada (pode levar décadas); 
 Aquisição de novas alterações genéticas – começam a acontecer junto a célula iniciada, estimula ainda 
mais a multiplicação; 
 Já pode ser feito diagnóstico, principalmente a partir de testes moleculares; 
 Reversível – é possível regredir a taxa de multiplicação celular (uso de substâncias inibidoras + 
suspensão do contato com o agente promotor para interromper o processo); 
 Passível de prevenção – pode ser feito uso medicamentos (quimioterapia) e retirada de agente 
agressor para retardar a multiplicação celular. 
 
PROGRESSÃO 
 Multiplicação descontrolada das células alteradas; 
 Ocorre alta taxa de proliferação, invasibilidade, capacidade de produzir metástases; 
 Já são visíveis as características morfológicas – tumor propriamente dito; 
 Irreversível; 
 Não é mais passível de prevenção – ciclo celular muito alterado, não tem como inibir, apenas retirada 
cirúrgica ou medicamentos para regressão do tumor. 
TIPOS DE CARCINOGÊNESE 
 
Aflatoxinas – toxina produzida por fungos. 
O fungo em si não é carcinogênico, mas sim 
sua toxina. 
Asbestos – em materiais de construção 
civil, alto potencial de câncer pulmonar 
(pneumoconiose). 
 
 
CARCINOGÊNESE QUÍMICA 
 Promovem mutação no DNA – muitas vezes não é a substância em si que causa o câncer, mas sim os 
metabolitos dela no nosso organismo (radicais livres); 
 Mecanismo de ação: 
∙ Carcinógenos de ação direta; 
∙ Carcinógenos de ação indireta; 
∙ Substâncias químicas sofrem modificações químicas no organismo – P-450; 
∙ Agentes alquilantes – adutos de DNA (gerados a partir de quebra cromossômica – gera 
corpúsculo próximo ao núcleo, formando micronúcleo); 
∙ Sistema enzimático P-450 mais ativos (gera maior metabolizaçãodos compostos e maior 
concentração de radicais livres) – maior risco câncer. 
Carcinógenos químicos: 
 Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos. Petróleo, carvão mineral, tabaco, entre outros; 
 Azocompostos. Corantes industriais e alimentícios (amarelo-manteiga); 
 Aflatoxinas. Cepas de Aspergillus (fungo do arroz, milho, amendoim). 
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CARCINOGÊNESE FÍSICA 
 Radiação ultravioleta. Câncer de pele; 
 Radiação ionizante. Raios gamas penetram mais na pele. Câncer de pele, leucemias, câncer da 
tireoide, câncer broncopulmonar, osteossarcoma; 
 Promovem mutação gênica, ativam oncogenes (RAS - PI3K/AKT/mTOR) e inativam genes supressores 
de tumor. 
CARCINOGÊNESE BIOLÓGICA 
 15% das neoplasias malignas; 
 Vírus – segunda maior causa de câncer por fatores ambientais (câncer de colo de útero e carcinoma 
hepatocelular); 
CARCINOGÊNESE VIRAL 
 Vírus do Papiloma Humano (HPV). Neoplasias anogenitais e trato aerodigestivo alto; 
 Vírus da hepatite B, Vírus da hepatite C. Carcinoma hepatocelular; 
 Vírus Epstein-Barr. Linfoma de Burkitt, carcinoma de nasofaringe; 
 Herpes-vírus tipo 8. Sarcoma de Kaposi. 
Outros agentes: 
 Helicobacter pylori – depende da cepa e suas características. Linfoma gástrico / adenocarcinoma 
gástrico. 
 
 
IARC – classifica os agentes causadores.