Leucemia Linfóide Crônica

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Resumo Hematologia Clínica
Leucemia Linfoide Crônica
● Definição
Se trata de uma doença hematológica maligna caracterizada pela expansão clonal de
células B maduras CD5+ no sangue periférico, medula óssea e tecidos linfóides.
- Epidemiologia: é a mais comum entre as doenças linfoproliferativas crônicas e
geralmente é diagnosticada por volta dos 65 anos de idade, sendo extremamente
rara em pessoas com menos de 50 anos, por isso, sua incidência é maior em
pacientes mais velhos. Outro fator importante é que a LLC é mais achada em
pacientes do sexo masculino.
- Etiologia: ainda se desconhece a etiologia da LLC, contudo, percebe-se uma forte
predisposição familiar, mas os fatores ambientais como compostos químicos
derivados do petróleo estão associados ao aumento do risco de desenvolver a
doença.
● Patogênese:
Na LLC, o clone neoplásico é um linfócito B maduro CD5+ que apresenta um bloqueio na
fase de diferenciação, impedindo sua transformação em plasmócito, que é a célula
produtora de anticorpos e que possui uma função estabelecida.
- Curso clínico heterogêneo: ou seja, suas formas de apresentação dependem de
fatores intrínsecos celulares (LLC-B) e de interações com células do microambiente,
representando o fator extrínseco às células B leucêmicas. Por isso, são divididas
em 3 categorias que se relacionam tanto com a sintomatologia, quanto com o
tratamento e a adaptação do paciente.
a) Pacientes minimamente afetados e que não precisam de tratamento
b) Pacientes de curso indolente, mas que podem progredir e necessitar de
terapia
c) Pacientes que ao diagnóstico possuem a forma agressiva da doença e
necessitam de tratamento com urgência
Como dito acima, a LLC pode se apresentar de diversas formas e sintomatologias, tal como
a necessidade ou não de tratamento, mas isto se deve a algumas mutações que podem
ocorrer, como a presença de hiper mutações somáticas nos genes da região variável
de cadeia pesada de imunoglobulinas (IgVH). Também se tem a LLC-B com a mutação
no gene IGHV mas do tipo IGHV-M CLL que possui melhor prognóstico e a de pior
prognóstico, em que se tem a LLC-B não mutada no gene IGHV-UM CLL.
Diferente da LMC, não se tem uma anomalia que justifique o desenvolvimento da LLC,
portanto, não se consegue defini-la como uma doença proveniente de uma anomalia
cromossomial.
Ana Beatriz Cavalcanti Fernandes Girão
Farmácia - UFC
A LLC se diferencia das outras leucemias porque se caracteriza como uma doença
cumulativa, não possuindo um caráter tão proliferativo, porque neste caso, os linfócitos B
neoplásicos CD5+ são células de turnover lento, possuindo meia-vida muito superior à
do linfócito B normal (que se diferencia até a forma de plasmócito), devido ao bloqueio na
maturação. Esse bloqueio na maturação se apresenta como linfócitos que param de
maturação no estágio Go/G1 devido ao aumento da expressão de uma proteína
anti-apoptótica chamada BCL-2, que induz uma resistência a apoptose, assim, os
linfócitos B neoplásicos param de maturação, não se transformando em plasmócitos e se
acumulam devido a proteína anti-apoptótica, se acumulando. É importante lembrar que tais
linfócitos neoplásicos não possuem competência imunológica, já que apenas na forma
de plasmócitos se tem a produção de anticorpos.
Ciclo de vida do linfócito B na LLC:
No tecido linfóide primário e secundário, os linfócitos B da LLC se agrupam, no
estado de repouso, se mantendo através de nutrientes das células estromais
não-hematopoiéticas via receptor-ligante, incluindo CXCL12-CXCR4. No momento em que
a divisão celular se inicia, seja espontânea ou através de receptor de células B (BCR) ou
Toll-Like receptors, as células internalizam o CXCR4, se desprendem e passam a migrar
para estruturas semelhantes a centros germinativos (centros de proliferação), que são na
realidade, os locais de expansão de células B da LLC.
No momento em que elas passam para os centros de proliferação, se tem a
ativação/divisão dessas células, que podem regular várias proteínas de superfície que
permitem a interação com linfócitos T. Após a expansão das células na LLC, estas caem
na circulação e podem alterar o fenótipo, permitindo a entrada nos tecidos ou a morte
destas.
● Sinais e sintomas
Ana Beatriz Cavalcanti Fernandes Girão
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A maioria dos pacientes são assintomáticos no momento do diagnóstico, contudo,
alguns podem apresentar fadiga leve ou algumas limitações nas atividades rotineiras.
Após a linfocitose, a adenomegalia cervical é um dos achados mais comuns, estando em
cerca de ⅔ dos pacientes que apresentam a LLC.
A linfadenopatia, que significa a inflamação de linfonodos, se caracteriza como móveis e
não dolorosos, já que o doloroso se relaciona com infecções e não neoplasias. Já em
casos de pacientes em fase avançada da LLC, pode-se evidenciar sudorese noturna,
febre e perda de peso (incomum).
Alguns pacientes podem apresentar esplenomegalia e hepatomegalia (aumento do baço
e fígado respectivamente), contudo, tais manifestações são mais incomuns. Além disso,
pode-se observar a infiltração no pulmão, TGI e sistema nervoso central.
● Diagnóstico
Requisitos para o diagnóstico: é necessário que o paciente apresente linfocitose persistente
≥ 5.000/mm3 + aspirado de medula óssea com > 30% de linfócitos com imunofenotipagem
relevado marcados de linfócitos B maduro em conjunto com o marcador CD5.
- Hemograma: ≥ 5.000/mm3 linfócitos B monoclonais no sangue periférico.
- Mielograma: apresenta-se com uma infiltração celular > 30% de linfócitos
- Imunofenotipagem: utilizada para diferenciar LLC de outras doenças
linfoproliferativas.
Anormalidades citogenéticas (Citogenética clássica ou FISH)
• Deleção 13q14 (50 -60%, prognostico favorável);
• Deleção 11q22–q23 (del11q) (~25%, pior prognóstico);
• Deleção 17p13 (~10%, associado à mutação do TP53, pior prognóstico);
• Trissomia do 12 (~15%; têm maior risco de transformação na síndrome de Richter,
pior prognóstico);
• Translocação (11;14) e translocação (14,18) (linfoma do manto e folicular).
Ana Beatriz Cavalcanti Fernandes Girão
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- Painel de marcação: CD19+, CD5+, CD23+ com expressão reduzida de
imunoglobulinas de superfície CD20 e CD79b.
• MYD88 e KLHL6: Imunoglobulina mutada (IGHV)
• NOTCH1 e XPO1: Imunoglobulina não mutada (IGHV)
• BIRC3 (2,5%): Imunoglobulina não mutada (IGHV), estágio avançado e Deleção
del11q e trissomia 12
• MYD88(2,2%): somente Imunoglobulina mutada (IGHV)
• NOTHCH1 (8%): Imunoglobulina não mutada (IGHV), estágio avançado e trissomia
12
• SF3B1 (11,2%): Imunoglobulina não mutada (IGHV), estágio avançado e Deleção
del11q
• TP53 (10,4%): Imunoglobulina não mutada (IGHV) e del(17P)
● Diagnóstico diferencial
A LLC pode ser confundida com algumas outras doenças, como a linfocitose de células B
monoclonal (MBL) e o linfoma linfocítico pequeno (SLL), contudo, o diagnóstico
diferencial entre elas pode ser feito através da avaliação e contagem de células B
monoclonais no sangue periférico e o aumento dos linfonodos e baço, em que na LLC se
tem o número de linfócitos B monoclonais maior ou igual a 5.000, diferente da MBL e da
SLL, que possuem menos de 5.000. Já com relação ao aumento de linfonodos e baço, não
acontece na MBL, pode acontecer na LLC e com certeza ocorre no SLL.
Ana Beatriz Cavalcanti Fernandes Girão
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Assim, o diagnóstico diferencial pode ser guiado através da benignidade ou malignidade da
doença e com relação a que tipo de célula a patologia se relaciona, se é com a célula B ou
T.
Ainda com relação a LLC, existem alguns biomarcadores que podem orientar o curso da
doença, indicando um melhor ou pior prognóstico, como os dispostos no quadro abaixo.
Ana Beatriz Cavalcanti Fernandes Girão
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Como no quadro acima se fala em estadiamento de RAI focado na LLC, é necessário
compreender quais critérios esse estadiamento avalia, sendo estes a linfocitose, a
associação desta com a linfadenopatia, esplenomegalia e outros sinais que se evidenciam
na LLC. O estadiamento de RAI faz parte das classificaçõesde prognóstico da doença,
auxiliando na identificação da forma da doença, já que como citado anteriormente, a LLC
pode se apresentar de 3 formas distintas.
Existe a classificação de prognóstico que se relaciona com o hemograma do paciente,
seguindo a linha de avaliação através da análise da hemoglobina e plaquetas, além das
áreas envolvidas.
● Tratamento
Como a LLC se diferencia da LMC em que se sabe o início do desenvolvimento da doença
através de uma anomalia cromossomial específica e assim, ao se identificar a interação e
ação da tirosina quinase, se tem uma linha de tratamento muitas vezes eficaz e mais
“específica”, na LLC podem ser utilizadas algumas classes de medicamentos, como os
descritos abaixo.
Ana Beatriz Cavalcanti Fernandes Girão
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Classe Medicamento
Esteróides Glicocorticoides
Agentes Alquilantes Ciclofosfamida e clorambucil
Análogos de nucleosídeos Fludarabina (F-ara-adenosina)
Anticorpos Anti-CD20 (Rituximabe)
Inibidores de BTK e PI3K Ibrutinibe e Idelasibe
Inibidor de BCL2 Venetoclax
CAR T anti-CD19
Ana Beatriz Cavalcanti Fernandes Girão
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