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PTC 17_2013 PREVENÇÃO DA DEMENCIA

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PTC 16/2013 
PREVENÇÃO DA 
DEMÊNCIA 
Brasília – DF 
Maio/2013 
2 
 
 
 
 
 
 
PREVENÇÃO DA DEMÊNCIA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Belo Horizonte 
Dezembro/2012 
 
 
 
3 
 
MINISTÉRIO DA SAÚDE 
Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos 
Departamento de Ciência e Tecnologia 
 
 
 
HOSPITAL DAS CLÍNICAS DA UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS 
 
 
 
 
 PREVENÇÃO DA DEMÊNCIA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Belo Horizonte 
Dezembro/2012 
4 
 
Este estudo foi financiado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia 
(DECIT/MS) e não expressa decisão formal do Ministério da Saúde para fins de 
incorporação no Sistema Único de Saúde (SUS). 
 
Informações: 
MINISTÉRIO DA SAÚDE 
Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos 
Departamento de Ciência e Tecnologia 
Esplanada dos Ministérios, Bloco G, Edifício Sede, 8° andar, sala 852 
CEP: 70058-900 Brasília – DF 
Tel.: (61) 3315-3633 
E-mail: ats.decit@saude.gov.br 
rebrats@saude.gov.br 
Home Page: http://www.saude.gov.br/rebrats 
 
Elaboração: Revisão Técnica: 
Estevão Alves Valle Carlos Faria Santos Amaral 
Médico MSc NATS HC/UFMG NATS HC/UFMG 
 
Bibliotecária 
Mariana Ribeiro Fernandes 
 
nats@hc.ufmg.br 
Fone: 31-3409-9988 
Alameda Alfredo Balena, 110 
Santa Efigênia, Belo Horizonte, CEP 30130100 
 
 
 
 
 
5 
 
DECLARAÇÃO DE POSSÍVEIS CONFLITOS DE INTERESSE 
Nenhum dos autores ou revisores recebe qualquer patrocínio da indústria ou 
participa de qualquer entidade de especialidade ou de pacientes que possam 
ser caracterizados como conflito. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
6 
 
RESUMO EXECUTIVO 
 
Contexto: A demência é uma relevante preocupação em saúde pública, à medida que 
o envelhecimento populacional se torna um fenômeno global. São várias suas causas, 
mas todas com grande impacto na qualidade de vida dos indivíduos e de suas 
famílias, evolução progressiva e resposta aos tratamentos ainda muito limitada. É por 
isso que esforços para se encontrar medidas preventivas eficazes têm grande 
importância, não só no Brasil, mas em escala mundial. 
 Intensidade das Recomendações: Ai 
Tecnologias: atividade física aeróbica, treinamento cognitivo, vitaminas, gingko 
biloba, ácidos graxos ômega 3, procaína, estatinas, ácido acetilsalicílico, anti-
inflamatórios não esteroides, reposição hormonal em mulheres pós-menopausadas, 
deiidroepiandrosterona, medicamentos anti-hipertensivos e tratamento intensivo do 
diabetes mellitus tipo 2. 
Caracterização das tecnologias: as tecnologias empregadas para possível 
prevenção de demência procuram atuar, sobretudo, nos seguintes mecanismos 
fisiopatológicos: redução do estresse oxidativo cerebral, redução do processo 
inflamatório sistêmico e encefálico, atenuação de fatores de risco cardiovasculares e 
estimulação dos circuitos cognitivos. As estratégias variam desde o uso regular de 
medicações, emprego de suplementos vitamínicos e dietéticos, até a prática de 
atividades físicas e de exercícios de estimulação da cognição. 
Questão a ser respondida: O emprego de alguma(s) medida(s) não farmacológica(s) 
e/ou farmacológica(s) diminui a incidência de quadros demenciais e/ou o declínio 
cognitivo em idosos? 
Busca e avaliação da qualidade da evidência: Para avaliar a eficácia e efetividade 
das medidas disponíveis para prevenção do declínio cognitivo em idosos e redução da 
incidência de demência, foi realizada uma ampla busca nas bases The Cochrane 
Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), CRD (Centre for Reviews and 
Dissemination), Lilacs (via Bireme) e Embase. 
Principais resultados dos estudos selecionados: Foram encontrados sobre o tema 
14 revisões sistemáticas e 13 ensaios clínicos randomizados (não cobertos nas 
revisões mencionadas existentes), até a presente data. Em geral, os estudos têm 
grandes limitações metodológicas, o que compromete a recomendação de qualquer 
uma das medidas preventivas. Somente é possível fazer recomendação fraca de 
atividades físicas aeróbicas e tratamento anti-hipertensivo em idosos com hipertensão 
arterial sistêmica. Mais estudos são necessários para se ratificar essa recomendação, 
avaliar definitivamente as demais e identificar possíveis medidas adicionais de 
prevenção da demência. 
 
Recomendações: 
 ( X ) Recomendação fraca a favor das tecnologias: Medicamentos anti-hipertensivos 
em indivíduos hipertensos; Atividades físicas aeróbicas 
( X ) Recomendação fraca contra as tecnologias: treinamento cognitivo; vitaminas; 
deiidroepiandrosterona; ácido acetil salicílico, estatinas, gingko biloba e ácidos graxos 
ômega 3. 
( X ) Recomendação forte contra as tecnologias: procaína, tratamento intensivo do 
diabetes, hormônios (estrógeno com ou sem progesterona, anti-inflamatórios não 
esteroides. 
 
i Representa revisão sistemática de ensaios clínicos controlados randomizados, que traduz boa intensidade de 
recomendação, baseada na tabela de nível de evidência do Oxford Centre for Evidence Based Medicine: 
http://www.projetodiretrizes.org.br/projeto_diretrizes/texto_introdutorio.pdf 
7 
 
SUMÁRIO 
 
CONTEXTO ....................................................................................................... 8 
PERGUNTA ....................................................................................................... 9 
INTRODUÇÃO ................................................................................................. 10 
Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais .......................................... 10 
Desafios na avaliação de tecnologias relacionadas à prevenção da demência 11 
DESCRIÇÃO DAS TECNOLOGIAS A SEREM AVALIADAS ........................... 12 
BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA ........................................... 12 
CRITÉRIOS DE SELEÇÃO E EXCLUSÃO DE ARTIGOS ............................... 13 
AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA ............................................... 15 
INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS ......................................................... 31 
RECOMENDAÇÕES DE AGÊNCIAS INTERNACIONAIS DE ATS ................. 37 
RECOMENDAÇÕES ........................................................................................ 37 
REFERÊNCIAS ................................................................................................ 38 
 
 
 
8 
 
CONTEXTO 
Este Parecer Técnico-Científico (PTC) foi elaborado pelo NATS HC da UFMG, 
por solicitação da Área de Avaliação de Tecnologias em Saúde do 
DECIT/SCTIE/MS para avaliar as evidências científicas disponíveis atualmente 
acerca da eficácia e segurança da tecnologia em questão, visando ao bem 
comum e à eficiência do Sistema Único de Saúde (SUS). 
Este PTC tem a finalidade de subsidiar a tomada de decisão do Ministério da 
Saúde e dos demais gestores do SUS, e não expressa a decisão formal do 
Ministério da Saúde para fins de incorporação. 
 
9 
 
PERGUNTA 
O objetivo deste Parecer Técnico-Científico (PTC) é analisar as evidências 
científicas disponíveis atualmente sobre as medidas não farmacológicas e 
farmacológicas eficazes para a prevenção de demências. 
Para sua elaboração, estabeleceu-se a seguinte pergunta, cuja estruturação 
encontra-se apresentada no quadro 1: 
Quadro 1: Pergunta estruturada para elaboração do PTC 
População Indivíduos com 60 ou mais anos de idade, 
sem déficit cognitivo prévio 
Intervenções Medidas farmacológicas e não 
farmacológicas 
Comparação Placebo ou conduta expectante/usual 
Parâmetros Eficácia e efetividade 
Desfechos (resultados emsaúde) 
Incidência de demência; redução do declínio 
cognitivo 
 
Pergunta: O emprego de alguma(s) medida(s) não farmacológica(s) e/ou 
farmacológica(s) diminui a incidência de quadros demenciais e/ou o declínio 
cognitivo em idosos? 
10 
 
INTRODUÇÃO 
Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais 
A demência é uma relevante preocupação em saúde pública à medida que o 
envelhecimento populacional se torna um fenômeno global.1 Pode ser definida 
como a condição neurológica de comprometimento de múltiplos domínios 
cognitivos, sobretudo da memória, associado à perda funcional para atividades 
da vida diária. Existem várias causas de demência, mas a principal delas é a 
doença de Alzheimer (DA).2 Outras causas frequentes são a demência 
vascular, a demência por corpos de Lewy, a demência associada à doença de 
Parkinson e a demência fronto-temporal. Cada qual tem componentes clínicos, 
fisiopatológicos e terapêuticos distintos, mas de forma geral, têm grande 
impacto na qualidade de vida dos indivíduos e de suas famílias, evolução 
progressiva e resposta aos tratamentos ainda muito limitada. É por isso que 
esforços no sentido de se encontrar medidas preventivas eficazes têm grande 
relevância, não só no Brasil, mas em escala mundial. 
Em nosso meio, observa-se um acelerado aumento do contingente de idosos. 
Em 1950, havia cerca de dois milhões de brasileiros com idade superior a 60 
anos, cerca de 4% da população. Em apenas 50 anos, os idosos passaram a 
representar 8,6% da população, ou seja, um contingente de mais de 14 milhões 
de brasileiros3. A faixa etária que mais cresce no Brasil é a de adultos com 80 
ou mais anos de idade. A consequência positiva é o aumento da expectativa de 
vida do brasileiro. Por outro lado, a transição demográfica é acompanhada da 
transição epidemiológica, com grande sobrecarga das doenças crônicas não-
transmissíveis, dentre as quais a demência tem grande impacto. 
Em 2010, estimava-se que mais de 35 milhões de pessoas tinham o 
diagnóstico de DA no mundo.1,2,4 Espera-se que esse número chegue a 65 
milhões no ano 2030. A incidência de demência, descrita na literatura, é de 
34,2 por 100.000 pessoas-ano e da DA, de 5 a 8 por 1000 pessoas-ano. Nos 
Estados Unidos, 10 a 14% das pessoas com mais de 65 anos têm o 
diagnóstico de algum quadro demencial. O risco de DA dobra a cada cinco 
anos a partir dos 65 anos. Acima de 80 anos, um em cada três idosos tem 
11 
 
chance de desenvolver demência. Em vários estudos, observam-se mais 
mulheres do que homens com demência (risco cumulativo de 17% vs 9%, 
respectivamente), provavelmente pela maior longevidade no sexo feminino. 
Outros fatores de risco bem definidos na literatura são o número reduzido de 
anos de educação e o baixo nível socioeconômico.1,2,4,5 
Recente revisão sistemática sobre de demência no Brasil apontou prevalências 
de 5,1 a 19%, a partir dos estudos com melhor qualidade metodológica.6 São, 
portanto, entre 700 mil e 2,7 milhões de brasileiros com suas famílias 
enfrentando as consequências dessa condição neurológica devastadora. 
Desafios na avaliação de tecnologias relacionadas à prevenção da 
demência 
A pesquisa de tecnologias para prevenção de demência tem grandes desafios. 
O primeiro deles é definir que tipo de prevenção será avaliado. Tipicamente em 
medicina preventiva utilizam-se os termos prevenção primária, secundária e 
terciária.7 A prevenção primária refere-se aos esforços terapêuticos que visam 
a evitar o surgimento da doença. A prevenção secundária tem por objetivo 
deter a progressão ou reduzir os sintomas iniciais de uma doença, uma vez 
que seu processo já tenha se iniciado. A prevenção terciária busca 
fundamentalmente aliviar sintomas estabelecidos, promover sempre que 
possível a reabilitação de danos instalados e melhorar a qualidade de vida. 
Nesse último caso, muitas vezes, não há qualquer interferência no mecanismo 
fisiopatológico, embora não deixe de ser parte relevante do cuidado em saúde. 
O foco da presente análise será a avaliação de medidas de prevenção primária 
e secundária8 – as de prevenção terciária de demência não serão abordadas. 
Outro ponto relevante é compreender a demência como uma síndrome, que 
tem vários substratos patológicos, muitas vezes sobrepostos. Uma mesma 
medida preventiva pode ser benéfica, em certas doenças, ter nenhum efeito ou 
mesmo ser deletéria em outra. A seleção da população exposta às 
intervenções, com definição precisa dos critérios de entrada, é crucial para se 
determinar a efetividade da intervenção.9 
12 
 
Vale também considerar que, em relação às doenças neurodegenerativas, não 
há marcadores diagnósticos bem definidos em fases pré-clínicas. Determinar 
quando deve ser iniciada e por quanto tempo o indivíduo deve ser exposto à 
intervenção interfere fundamentalmente nos desfechos.9 Há autores que 
pregam que qualquer medida preventiva das demências só teria sentido se 
iniciada precocemente na fase adulta e não apenas poucos anos antes do 
surgimento dos sintomas.1 Isso quer dizer que todo estudo de prevenção da 
demência tende a incorrer em erros do tipo 2 ou beta e a interpretação desses 
estudos requer atenção a esse pormenor. 
Finalmente, não há consenso sobre qual o melhor método para a avaliação da 
cognição de idosos saudáveis.11 É por isso que cada estudo de prevenção das 
demências emprega um método distinto de avaliação e há revisões 
sistemáticas que chegam a comparar dezenas de métodos distintos. Não há, 
muitas vezes, como se agrupar os resultados e essa limitação metodológica 
compromete sobremaneira a sua interpretação. 
DESCRIÇÃO DAS TECNOLOGIAS A SEREM AVALIADAS 
A descrição das tecnologias avaliadas está nas seções que seguem. 
BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA 
Foi realizada uma ampla busca nas bases The Cochrane Library (via Bireme), 
Medline (via Pubmed), Embase, Lilacs e CRD. Os termos utilizados nas buscas 
e os números de referências encontradas, selecionadas e disponíveis estão 
apresentados na tabela 1. Foram incluídos artigos com publicação até 
novembro de 2012 e não houve restrição de idioma. 
 
13 
 
TABELA 1. Pesquisa em bases de dados eletrônicas 
Base Termos Resultados 
Referências 
selecionadas 
Referências 
utilizadas 
The Cochrane Library 
 (via Bireme) 
“dementia and 
prevention” 
225 17 14 
Medline (via Pubmed) 
"("dementia"[MeSH 
Terms] OR "dementia"[All 
Fields] OR "alzheimer 
disease"[MeSH Terms] 
OR ("alzheimer"[All 
Fields] AND "disease"[All 
Fields]) OR "alzheimer 
disease"[All Fields]) AND 
("prevention and 
control"[Subheading] OR 
("prevention"[All Fields] 
AND "control"[All Fields]) 
OR "prevention and 
control"[All Fields] OR 
"prevention"[All Fields]) 
AND (systematic[sb] OR 
Meta-Analysis[ptyp]) 
355 72 27 
Embase 
 
'dementia'/exp AND 
'prevention'/exp AND 
([cochrane review]/lim 
OR [controlled clinical 
trial]/lim OR [meta 
analysis]/lim OR 
[randomized controlled 
trial]/lim OR [systematic 
review]/lim) AND 
[aged]/lim AND 
[humans]/lim AND 
[embase]/lim 
106 22 1 
Lilacs 
“dementia and 
prevention” 
95 13 0 
CRD 
“dementia and 
prevention” 
11 11 3 
 
CRITÉRIOS DE SELEÇÃO E EXCLUSÃO DE ARTIGOS 
Foram selecionados somente as metanálises, revisões sistemáticas e ensaios 
clínicos controlados que comparassem medidas de prevenção farmacológicas 
ou não farmacológicas da demência em idosos sem esse diagnóstico, com 
placebo ou conduta expectante/usual. Os desfechos deveriam avaliar evolução 
de medidas de desempenho cognitivo e/ou a incidência de comprometimento 
cognitivo e demência. Foram excluídos estudos abertos, estudos 
14 
 
observacionais,séries de casos, revisões narrativas e estudos de custo-
efetividade. O fluxo de seleção pode ser visto no fluxograma 1. 
 
FLUXOGRAMA 1 – Fluxograma de seleção de estudos 
 
Publicações identificadas 
através da pesquisa nas 
bases de dados 
(n = 792) 
 
Publicações 
selecionadas 
(n = 135) 
 
 
Publicações excluídas 
porque duplicadas 
(n = 26) 
 
Publicações excluídas 
com justificativas 
(n = 64) 
 
 
Estudos incluídos 
(n = 27 ) 
 
Artigos com textos 
completos, para avaliação de 
elegibilidade 
(n =45) 
 
Artigos com textos 
completos excluídos com 
justificativa 
(n =18) 
 
15 
 
AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA 
Para a avaliação da qualidade da evidência apresentada, utilizaram-se os 
modelos para avaliação da qualidade de revisões sistemáticas e ensaios 
clínicos randomizados propostos por Guyatt e colaboradores. 
TABELA 2. avaliação da qualidade da evidência: revisões sistemáticas 
 
 
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18 
 
RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS 
TABELA 3- Resultados Estudos 
Estudos 
Tipo de 
estudo/população 
Desfechos Resultados 
McGuiness et al, 
2009 
14
 
Revisão sistemática 
Indivíduos entre 40 e 
82 anos, incluindo 
aqueles com alto risco 
de doença 
cardiovascular 
INTERVENÇÃO: 
Sinvastatina ou 
Pravastatina 
comparadas com 
placebo. 
Foram randomizados 
26340 participantes 
Primário: mortalidade 
Secundários: mortalidade por 
doenças cardiovasculares, 
doença coronária e acidente 
vascular cerebral 
Incidência de demência ou 
desempenho em diferentes 
testes neuropsicológicos 
(entrevista telefônica para 
status cognitivo (em um 
estudo), aprendizado de 
figuras e palavras,miniexame do estado mental, 
teste de letras e números, 
teste stroop (em outro 
estudo) 
Tempo médio de seguimento: 3,2 
a 5 anos; análise por intenção de 
tratar 
OR para incidência de demência = 
1,00 (IC 95% 0,61-1,65; p = NS) 
 Não se encontrou diferença 
estatisticamente significativa entre 
os grupos tratado e controle em 
nenhum dos testes de avaliação 
cognitiva. 
 
Malouf et al 2008 
12
 
 
Revisão sistemática 
- Em quatro estudos: 
idosos saudáveis, 
residentes na 
comunidade ou em 
instituições 
- Em quatro estudos: 
idosos com 
comprometimento 
cognitivo ou demência 
INTERVENÇÃO: - 
Ácido fólico 750 µg a 
15mg isolado ou Ácido 
fólico associado a 
vitamina B12 ou- Ácido 
fólico associado a 
vitaminas B12 e B6 ou 
Ácido fólico com 
inibidor de 
colinesterase 
CONTROLE: placebo 
e, em um estudo, com 
associação de 
vitaminas C, E e ácido 
acetilsalicílico 
 
PRINCIPAL: Diferença média 
ponderada de testes de 
avaliação da cognição, antes 
e após a intervenção 
SECUNDÁRIOS: Alteração 
do humor, níveis séricos de 
homocisteína ou de folato 
 
 
Em geral, não se observaram 
diferenças nos resultados dos 
testes de avaliação cognitiva entre 
os grupos tratados e placebo, 
especialmente nos subgrupos de 
indivíduos saudáveis e com níveis 
normais de folato sérico. 
Apenas um estudo, com tempo de 
seguimento maior e dose de 
0,8mg, evidenciou que o grupo 
tratado teve melhora global da 
cognição (diferença média 
ponderada = 0,05 (IC 95% 0,004 – 
0, 096, p =0,033), da memória de 
trabalho (diferença média 
ponderada = 0,14 (IC 95% 0,04 – 
0, 24, p = 0,006) e na velocidade 
de processamento (diferença 
média ponderada = 0,09 (IC 95% 
0,02 – 0, 16, p =0,016). 
A associação com vitaminas do 
grupo B não alterou os resultados. 
Não foi avaliada a incidência de 
demência em nenhum dos 
estudos analisados. 
 
IC = intervalo de confiança; NS = Não significativo 
 
19 
 
Estudos 
Tipo de 
estudo/população 
Desfechos Resultados 
 
Wald et al, 2010 
17
 
 
Metanálise 
2835 indivíduos com 
45 ou mais anos de 
idade, sem 
diagnóstico de 
demência, foram 
randomizados 
INTERVENÇÃO: 
Ácido fólico diário 
(doses de 0,2 a 
15mg) associado ou 
não a vitaminas do 
grupo B (B2, B6 ou 
B12) 
CONTROLE: 
Placebo 
 
 
PRINCIPAL: Diferença média 
ponderada de testes de 
avaliação da cognição, antes e 
após a intervenção 
 
 
Tempo de seguimento: mediana 
de seis meses 
 Análise por intenção de tratar. 
A diferença média padronizada 
geral nos testes de função 
cognitiva foi de 0,01 (IC de 95% -
0.08 - 0.10). Os resultados foram 
equivalentes em quatro domínios 
cognitivos: memória, linguagem, 
função executiva e velocidade de 
respostas. 
Não se observaram diferenças 
também em subgrupos de faixa 
etária, dose de ácido fólico ou 
tempo de tratamento. 
 
Balk et al, 2007 
13
 
 
Revisão sistemática 
866 adultos, sem 
doença 
neurodegenerativa 
ou psiquiátrica foram 
randomizados 
INTERVENÇÃO: 
Vitamina B12 ou 
vitamina B6 ou ácido 
fólico ou combinação 
de vitaminas do 
grupo B 
CONTROLE: 
Placebo 
Utilizaram-se 50 
tipos diferentes de 
testes para se avaliar 
o desfecho 
 
Diferença no desempenho em 
testes de avaliação cognitiva 
intragrupos e intergrupos 
 
Três estudos com vitaminas B6 e 
B12 relataram não haver diferença 
nos desfechos cognitivos, 
independentemente da dose, via 
de administração ou subgrupo 
tratado 
Apenas um estudo, dos três 
avaliados, identificou benefício de 
reposição de ácido fólico em 
indivíduos com comprometimento 
cognitivo e baixos níveis de folato 
sérico na linha de base. 
Seis ensaios clínicos de 
combinação de vitamina B 
concluíram não haver diferenças 
em relação ao placebo. Em três 
desses, o placebo foi mais 
benéfico. 
 
IC = intervalo de confiança 
DA = Doença de Alzheimer 
20 
 
Estudos 
Tipo de 
estudo/população 
Desfechos Resultados 
 
Petersen et al, 
2005 
26
 
 
ECR 
Adultos com 55 ou 
mais anos de idade e 
critérios para 
comprometimento 
cognitivo leve 
516 participantes 
receberam vitamina E 
ou placebo 
Para diagnóstico de 
demência, foram 
utilizadas os critérios 
do NINCDS-ADRDA 
(National Institute of 
Neurological and 
Communicative 
Disorders and Stroke - 
Alzheimer's Disease 
and Related Disorders 
Association) 
 
PRINCIPAL: Desenvolvimento 
de DA possível ou provável 
SECUNDÁRIOS: Desempenho 
em testes de avaliação cognitiva 
e grau de dependência para 
atividades da vida diária 
 
 
Três anos de seguimento. 
Análise por intenção de tratar. 
Não houve diferença entre os 
grupos na incidência de DA, 
segundo análise pelo modelo de 
Cox (HR = 1,02; IC 95% 0,74 – 
1,41; p < 0,91). 
Nenhuma melhora, em nenhum 
dos domínios cognitivos avaliados, 
ocorreu em nenhum grupo. 
 
 
Kang et al, 2006 
27
 
 
ECR 
Mulheres com 65 ou 
mais anos de idade e 
mais de três fatores de 
risco cardiovasculares 
2824 participantes 
foram randomizadas 
para desenho fatorial 
2x2x2 
Intervenção: 400 mg 
(600 IU) de vitamina E 
em dias alternados 
e/ou 500 mg de 
vitamina C diários e/ou 
50 mg de β-caroteno 
em dias alternados 
Controle: placebo 
Utilizou-se entrevista 
telefônica (adaptação 
do mini-exame do 
estado mental) para 
avaliação da cognição 
 
PRINCIPAL: Mudança no escore 
global de cognição 
SECUNDÁRIOS: Mudança em 
escores específicos da cognição: 
memória imediata, memória 
recente, fluência verbal 
 
 
5 anos de seguimento. 
Análise por intenção de tratar. 
Nenhum dos grupos tratados com 
uma das vitaminas teve 
desempenho global médio 
significativamente melhor que 
placebo ao longo do tempo. 
Nenhum dos grupos tratados com 
duas ou mais vitaminas teve 
desempenho global médio 
significativamente melhor que 
placebo ao longo do tempo. 
Esses resultados persistiram, 
mesmo excluindo mulheres com 
baixa adesão. 
 ECR = Ensaio clínico randomizado, duplo cego; 
 IC = intervalo de confiança; HR = Hazard ratio; 
DA = Doença de Alzheimer 
21 
 
Estudos 
Tipo de 
estudo/população 
Desfechos Resultados 
 
Vellas et al, 2012 
28
 
 
ECR 
Adultos com 70 ou 
mais anos de idade e 
queixa de alteração de 
memória 
2854 participantes 
INTERVENÇÃO: 
120mg de extrato 
padronizado de Gingko 
biloba (EGb761) 
CONTROLE: Placebo 
 
PRINCIPAL: 
Desenvolvimento de DA 
provável 
SECUNDÁRIOS:Mortalidade, 
AVC, hemorragia e doenças 
cardíacas 
 
Cinco anos de seguimento. 
A incidência de DA no grupo tratado 
foi de 1,2 caso por 100 pessoas-ano e 
1.4 caso por 100 pessoas-ano no 
grupo placebo. (HR = 0,84, IC 95% 
0,60-1,18; p=0,306). 
Eventos adversos foram equivalentes 
nos dois grupos. . 
76 participantes que receberam 
Ginkgo morreram, comparados com 
82 participantes no grupo placebo 
(HR = 0,94, IC 95% 0,69-1,28; 
p=0,68). 
 
Snitz et al, 2009 
29
 
 
ECR 
Adultos com 72 a 96 
anos, residentes na 
comunidade 
3069 participantes 
INTERVENÇÃO: 
120mg BID de extrato 
padronizado de Gingko 
biloba (EGb761) 
CONTROLE: Placebo 
 
Mudança dos escores do 
mini-exame do estado mental 
modificado, item da escala de 
avaliação da Doença de 
Alzheimer (ADAS-Cog) 
 
 
Mediana de seguimento: 6,1 anos. 
A taxa anual de declínio dos Z 
escores nos testes de avaliação 
cognitiva não variou entre os grupos, 
incluindo a avaliação de cada domínio 
separadamente (memória, atenção, 
habilidade visospacial, linguagem e 
funções executivas). 
Não houve efeito significativo após 
ajustes por idade, sexo, raça, 
Educação, presença doalelo APOE 
E4 ou comprometimento cognitivo 
leve na linha de base (p >0,05). 
 
DeKosky et al, 
2008 
30
 
 
ECR 
Adultos com 75 ou 
mais anos, residentes 
na comunidade 
3069 participantes 
INTERVENÇÃO: 
120mg BID de extrato 
padronizado de Gingko 
biloba (EGb761) 
CONTROLE: Placebo 
 
 
PRINCIPAL: Incidência de 
demência e DA, segundo 
opinião de especialistas 
 
 
Mediana de seguimento: 6,1 anos. 
523 indivíduos desenvolveram 
demência (92% com de DA possível 
ou provável ou mista com demência 
vascular). 
A incidência foi semelhante entre os 
grupos: 3,3 por 100 pessoas-ano no 
grupo que recebeu gingko e 2,9 por 
100 pessoas-ano no grupo placebo. 
A HR para demência foi de 1,12 (IC 
95% 0,94 – 1,33, com p = 0,21) e 
para DA 1,16 (IC 95% 0,97 – 1,39, 
com p = 0,11). Não se observou 
nenhum efeito do tratamento na 
evolução da demência em pacientes 
com algum déficit cognitivo de base. 
 
 
ECR = Ensaio clínico randomizado, duplo cego; IC = intervalo de confiança; HR = Hazard ratio 
AVC = Acidente Vascular Cerebral 
DA = Doença de Alzheimer 
22 
 
Estudos 
Tipo de 
estudo/população 
Desfechos Resultados 
 
Dodge et al, 2008 
31
 
 
ECR 
Adultos com 85 ou 
mais anos, residentes 
na comunidade, sem 
qualquer 
comprometimento 
cognitivo prévio 
118 participantes 
INTERVENÇÃO: 
120mg BID de extrato 
padronizado de Gingko 
biloba (EGb761) 
CONTROLE: Placebo 
 
 
PRINCIPAL: Declínio 
cognitivo aferido pela escala 
de CDR 
 
SECUNDÁRIOS: Declínio no 
teste de recuperação de dez 
palavras do CERAD 
(Consortium to Establish a 
Registry for Alzheimer 
Disease); Efeitos adversos. 
 
42 meses de seguimento. 
A taxas de declínio significativo no 
CDR foi de 80,4 por 1000 pessoas-
ano no grupo placebo e de 35,4 por 
1000 pessoas-ano no grupo que 
recebeu gingko. Pela análise das 
curvas de sobrevida Kaplan-Meyer e 
modelo de regressão de Cox de risco 
proporcional, para o desfecho em 
questão, não se observou diferença 
estatística (HR = 0,43, IC 95% = 0,17-
1,08, p=0,066). 
Após controle por aderência à 
medicação, o medicamento tornou-se 
significativamente mais efetivo do que 
o placebo em reduzir a progressão do 
declínio cognitivo (HR = 0,32, IC 95% 
= 0,11-0,93, p=0,033). 
Foi observado número significativo de 
eventos cerebrais isquêmicos no 
grupo que recebeu o medicamento. 
 
Sydenham et al 
2012 
16
 
 
Revisão sistemática 
4080 indivíduos foram 
randomizados em 3 
estudos, sendo 3546 
passíveis de análise ao 
final do seguimento 
INTERVENÇÃO: 
Suplementação de 
ácidos graxos ômega 3 
ou dieta enriquecida 
com o elemento. 
CONTROLE: Placebo 
ou dieta usual 
Duração dos estudos 
foi de 6, 24 ou 40 
meses. 
 
 
PRINCIPAL: Mudança em 
medidas de avaliação das 
funções cognitivas 
 
SECUNDÁRIOS: Efeitos 
adversos; aderência à 
suplementação em idosos. 
 
Foram utilizados para 
avaliação das funções 
cognitivas o miniexame do 
estado mental, teste de 
fluência verbal, de 
aprendizado de palavras e de 
recordação de números. 
 
Nenhum dos estudos demonstrou 
diferença nos grupos tratados em 
relação aos grupos que receberam 
placebo, em qualquer dos testes de 
avaliação cognitiva utilizados. 
O suplemento foi bem tolerado em 
idosos. A aderência foi superior a 
90% naqueles que terminaram o 
seguimento. 
 
 ECR = Ensaio clínico randomizado, duplo cego; IC = intervalo de confiança; HR = Hazard ratio 
CDR = Escala Clinical Dementia Rating 
23 
 
Estudos 
Tipo de 
estudo/população 
Desfechos Resultados 
 
McGuinness et al 
2009 
15
 
 
Revisão sistemática 
15936 indivíduos 
hipertensos com 65 ou 
mais anos foram 
randomizados em 4 
estudos 
INTERVENÇÃO: 
Medidas 
farmacológicas e não-
farmacológicas de 
controle da pressão 
arterial 
CONTROLE: Placebo 
Duração mínima dos 
estudos de seis meses. 
Foram utilizados para 
avaliação das funções 
cognitivas o mini-
exame do estado 
mental, CDR ou Escala 
de Deterioração Global 
(GDS – Global 
Deterioration Scale). 
Para diagnóstico de 
demência, foram 
utilizadas o Manual de 
Diagnóstico da 
American Psychiatric 
Association, a CID 10ª 
versão e os critérios do 
NINCDS-ADRDA 
(National Institute of 
Neurological and 
Communicative 
Disorders and Stroke - 
Alzheimer's Disease 
and Related Disorders 
Association) 
 
PRINCIPAL: Incidência de 
demência e declínio cognitivo 
 
SECUNDÁRIOS: Nível ótimo 
de pressão arterial para 
prevenção de demência; 
classe de anti-hipertensivo 
mais efetiva; fatores 
associados à maior 
efetividade (idade, sexo, nível 
de pressão arterial, pressão 
de pulso, tabagismo, doenças 
cardíacas associadas e 
diabetes). 
 
 
 
A análise conjunta dos estudos não 
demonstrou diferença na incidência 
de demência no grupo tratado em 
relação ao grupo controle (OR = 0,89; 
IC 95% = 0,74 – 1,07). 
A redução de 11% na pressão arterial 
resultou em redução do risco relativo 
de demência em indivíduos sem 
evidência de doença cerebrovascular, 
sem alcançar significância estatística 
(p = 0,21). 
Houve evidência de benefício no 
grupo tratado com relação à redução 
dos escores do o mini-exame do 
estado mental (diferença ponderada 
de médias = 0,42; IC 95% = 0,30 – 
0,53) 
A análise conjunta dos estudos não 
demonstrou diferença na incidência 
de eventos adversos que incorreram 
em saída do estudo, quando se 
comparou o grupo tratado com os 
controles (OR = 1,01; IC 95% = 0,92 – 
1,11 
Nenhum dos estudos incluídos teve 
como desfecho principal a avaliação 
da cognição. O principal objetivo 
desses era avaliar mortalidade e 
incidência de eventos 
cardiovasculares. Como os benefícios 
dos tratamentos foram significativos, 
os autores não recomendam novos 
estudos com placebo. 
Significativo percentual dos indivíduos 
do grupo controle já estava em uso de 
medicações anti-hipertensivas. 
 
 ECR = Ensaio clínico randomizado, duplo cego; IC = intervalo de confiança; OR = Odds ratio 
CDR = Escala Clinical Dementia Rating 
24 
 
Estudos 
Tipo de 
estudo/população 
Desfechos Resultados 
 
Shah et al, 2009 
23
 
 
Revisão sistemática 
18048 indivíduos 
hipertensos com 45 ou 
mais anos foram 
randomizados em 
cinco estudos 
INTERVENÇÃO: 
Medidas 
farmacológicas de 
controle da pressão 
arterial 
CONTROLE: Placebo 
Duração mínima dos 
estudos de seis 
Para diagnóstico de 
demência, foram 
utilizadas o Manual de 
Diagnóstico da 
American Psychiatric 
Association, a CID 10ª 
versão e os critérios do 
NINCDS-ADRDA 
(National Institute of 
Neurological and 
Communicative 
Disorders and Stroke - 
Alzheimer's Disease 
and Related Disorders 
Association) 
 
Incidência de demência não 
especificada, DA ou de 
etiologia vascular 
 
 
 
Apenas dois dos cinco ECR tinham 
como desfecho principal a incidência 
de demência ou declínio cognitivo. 
Há evidências que diuréticos e 
inibidores da enzima conversora da 
angiotensina têm efeito protetor em 
seus usuários. Não se observou que 
antagonistas de canais de cálcio, beta 
bloquedores e bloqueadores de 
receptor de angiotensina II tenham o 
mesmo efeito. 
Todos os estudos apresentam 
limitações: populações heterogêneas, 
critérios diagnósticos distintos, tempo 
de seguimento muito variado e dose 
dos medicamentos também variável. 
 
Breitner et al, 
2012 
32
 
 
ECR 
2528 indivíduos com 
65 ou mais, com 
história familiar positiva 
para DA foram 
randomizados 
INTERVENÇÃO: 
220mg de naproxeno 
BID ou celecoxib 200 
mg BID 
 
CONTROLE: Placebo 
Duração do estudo: até 
quatro anos de 
seguimentoPRINCIPAL: Incidência de 
demência e DA, segundo 
opinião de especialistas 
 
Estudo interrompido precocemente 
por risco aumentado de DA nos dois 
grupos que utilizaram AINE 
A aderência foi muito baixa no estudo: 
83 a 85% dos indivíduos forneceram 
dados pra análise, dos quais mais da 
metade interrompeu o uso do AINE. 
7 indivíduos com demência foram 
incluídos, o que contaminou os 
resultados. 
HR para demência: 
celecoxibe vs placebo = 4,11 (IC 
95% 1,30 – 13,0), 
naproxeno vs placebo = 3,57 ( IC 
95% 1,09 – 11,7). 
 
 
ECR = Ensaio clínico randomizado, duplo cego; 
 DA = Doença de Alzheimer; HR = Hazard Ratio; 
AINE = Anti-inflamatório não esteroidal 
IC = Intervalo de confiança 
25 
 
 
Estudos 
Tipo de 
estudo/população 
Desfechos Resultados 
 
Thal et al, 2005 
33
 
 
ECR 
1457 indivíduos com 
65 ou mais anos e 
comprometimento 
cognitivo leve foram 
randomizados 
INTERVENÇÃO: 
rofecoxibe 25 mg 
CONTROLE: Placebo 
Duração do estudo: até 
48 meses 
 
 
 
PRINCIPAL: Incidência de 
demência e DA, segundo 
opinião de especialistas 
SECUNDÁRIAS: Medidas de 
desempenho na Alzheimer 
Disease Assessment Scale-
Cognitive Subscale (ADAS-
Cog) e na Clinical Dementia 
Rating 
 
Houve baixa incidência de DA, mas 
se evidenciou risco aumentado no 
grupo que utilizou rofecoxibe. 
HR rofecoxibe vs placebo = 1,45 (IC 
95% 1,09 – 1,94, p < 0,011). 
Autores concluem que inibidores 
seletivos da COX2 não parecem ser 
úteis na prevenção do declínio 
cognitivo. 
 
Lethaby et al 
2008 
20
 
 
Revisão sistemática 
10114 mulheres em 
pós-menopausa em 
sua maioria com 60 ou 
mais anos foram 
randomizados em 16 
estudos 
INTERVENÇÃO: 
Estrógenos com ou 
sem progestágeno 
associado. Os tipos, 
modos de 
administração e doses 
variaram amplamente. 
CONTROLE: Placebo 
Duração mínima dos 
estudos de doze 
meses. 
 
 
PRINCIPAL: Desempenho 
em testes de avaliação 
cognitiva. 
 Foram utilizados diversos 
testes de avaliação cognitiva, 
sendo possível categorizá-los 
nos seguintes domínios: 
memória verbal, memória 
visual, velocidade de 
processamento, função 
executiva e motora fina. 
Testes de avaliação global da 
cognição, como o miniexame 
do estado mental, também 
foram empregados. 
SECUNDÁRIOS: Incidência 
de comprometimento 
cognitivo leve. Para 
diagnóstico de 
comprometimento cognitivo 
leve foi utilizado o Manual de 
Diagnóstico da American 
Psychiatric Association IV 
versão e baixos escores na 
avaliação do CERAD 
 
 
 
 
Tempo médio de seguimento: cinco 
anos 
Apenas dois estudos realizaram 
análise de intenção para tratar. 
Não se observou diferença entre o 
grupo tratado e placebo nos escores 
de avaliação global da cognição, 
mesmo após avaliação seriada ao 
longo do tempo de seguimento. 
Houve evidência de que hormônios 
combinados poderiam ter efeito 
deletério em memória verbal e 
discreta melhora na memória visual. 
Não foi possível determinar que 
subgrupos de mulheres poderiam se 
beneficiar do tratamento, bem como 
qual subtipo de hormônio seria mais 
eficaz. 
Fatores como idade, tipo de 
menopausa, via de administração e 
dose não puderam ser 
adequadamente avaliados quanto ao 
seu impacto nos resultados. 
Não houve diferença na incidência de 
comprometimento cognitivo leve entre 
os grupos. 
 
ECR = Ensaio clínico randomizado, duplo cego; DA = Doença de Alzheimer; COX -2 = cicloxigenase 2 
26 
 
Estudos 
Tipo de 
estudo/população 
Desfechos Resultados 
 
Marjoribanks et al 
2012 
20
 
 
Revisão sistemática 
15438 mulheres em 
peri ou pós-
menopausa em sua 
maioria com 60 ou 
mais anos foram 
randomizados em 6 
estudos 
INTERVENÇÃO: 
Estrógenos com ou 
sem progestágeno 
associado. Os tipos, 
modos de 
administração e doses 
variaram amplamente. 
CONTROLE: Placebo 
Duração mínima dos 
estudos de doze 
meses. 
 
Com relação aos desfechos 
cognitivos, foram avaliados: 
- mudança em testes globais 
de avaliação cognitiva (mini-
exame do estado mental 
modificado) 
- mudanças em teste de 
memória verbal 
- incidência de 
comprometimento cognitivo 
leve 
-incidência de demência 
provável 
 
Tempo médio de seguimento: cinco 
anos 
Apenas dois estudos realizaram 
análise de intenção para tratar. 
Não se observou diferença entre o 
grupo tratado e placebo nos escores 
de avaliação global da cognição. 
Um dos estudos, com mais de 7 mil 
mulheres, evidenciou que declínios 
acentuados na cognição foram mais 
frequentes no grupo que utilizou 
hormônios combinados (RR = 1,38 
(IC 95% 1,08 – 1,75). 
Um dos estudos, com mais de 4 mil 
mulheres, evidenciou que a incidência 
de demência provável foi mais 
frequente no grupo que utilizou 
hormônios combinados (RR = 1,97 
(IC 95% 1,16 – 3,33). 
 
Price et al, 2008 
34
 
 
ECR 
3350 indivíduos com 
50 ou mais anos, com 
risco cardiovascular 
moderadamente 
aumentado foram 
randomizados 
INTERVENÇÃO: ácido 
acetilsalicílico 100 mg 
MID 
CONTROLE: Placebo 
Duração do estudo: 
Cinco Anos 
Avaliação cognitiva: 
testes de memória, 
função executiva, 
flexibilidade mental, 
velocidade de 
processamento de 
informações, 
agrupados em um 
escore geral. 
 
Primários: Mortalidade e 
incidência de doenças 
cardiovasculares. 
Secundários: Desempenho 
em bateria de testes 
neuropsicológicos 
 
Análise por intenção de tratar. 
Não se observou diferença entre o 
grupo tratado e placebo na mediana 
dos escores de avaliação geral (OR = 
0,91, IC 95% 0,79 – 1,05; P=0.20), 
nem em qualquer dos domínios 
cognitivos individualmente avaliados. 
 
 
ECR = Ensaio clínico randomizado, duplo cego; IC = intervalo de confiança; RR = risco relativo; 
CERAD = Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease 
27 
 
Estudos 
Tipo de 
estudo/população 
Desfechos Resultados 
 
Kang et al, 2007 
35
 
 
ECR 
6377 mulheres com 65 
ou mais anos foram 
randomizadas 
INTERVENÇÃO: ácido 
acetilsalicílico 100 mg 
em dias alternados 
CONTROLE: Placebo 
Avaliação cognitiva 
telefônica: testes de 
memória verbal, 
fluência verbal e geral. 
Os resultados foram 
agrupados em um 
escore geral. 
 
Com relação aos desfechos 
cognitivos, foram avaliados: 
Desfecho primário: mudança 
em testes globais de 
avaliação cognitiva 
Desfecho secundário: 
mudanças em teste de 
memória verbal 
 
 
Estudo de coorte que só incluiu 
profissionais de saúde do sexo 
feminino 
Média de seguimento = 9,6 anos 
A média de declínio do escore 
cognitivo foi similar entre os grupos 
(diferença média = 0,01, IC = -0,02 – 
0,04). O risco de declínio acentuado 
(pior decil de declínio) também foi 
equivalente. 
Os achados foram semelhantes para 
a avaliação de memória verbal. 
Observou-se um risco 20% menor no 
grupo tratado em relação aos testes 
de fluência verbal. 
 
Valenzuela et al, 
2009 
19
 
 
Revisão sistemática 
3194 indivíduos com 
65 ou mais anos foram 
randomizados 
INTERVENÇÃO: 
programas de 
treinamento cognitivo 
por período mínimo de 
três meses 
CONTROLE: Conduta 
expectante 
Avaliação cognitiva pré 
e pós intervenção, 
agrupada em 
diferenças de médias 
ponderadas. 
 
Avaliação cognitiva pré e pós 
intervenção, agrupada em 
diferenças de médias 
ponderadas. 
 
 
Qualidade dos estudos em geral 
baixa. 
O desempenho dos grupos 
submetidos a treinamento cognitivo 
foi significativamente superior do que 
nos grupos controle (diferença média 
ponderada = 1,07, IC = 0,32 – 1,83, 
p=0,006). 
 
ECR = Ensaio clínico randomizado, duplo cego;IC = intervalo de confiança; OR = Odds ratio 
28 
 
Estudos 
Tipo de 
estudo/população 
Desfechos Resultados 
 
Willis et al, 2006 
36
 
 
ECR 
2832 indivíduos com 
65 ou mais anos e 
independência para 
atividades da vida 
diária foram 
randomizados 
INTERVENÇÃO: Dez 
sessões de 
treinamento de um dos 
tipos de treinamento 
cognitivo: memória 
verbal, raciocínio 
indutivo ou velocidade 
de processamento 
(cinco a seis semanas 
de duração); “repique” 
do treinamento em 
uma amostra, um a 
três anos após o 
primeiro treinamento. 
CONTROLE: 
Indivíduos não tiveram 
nenhum contato com 
os pesquisadores 
 
 
Desfecho primário: 
independência para 
atividades instrumentais da 
vida diária (AVDI´s) 
Secundários: medidas de 
desempenho cognitivo verbal, 
de raciocínio e velocidade de 
processamento. 
 
89% dos participantes completaram 
pelo menos oito sessões 
Houve perda de seguimento de 11% 
até o segundo ano e 36% até o 5º 
ano. 
Cada grupo submetido aos diferentes 
tipos de treinamento cognitivo 
melhorou modestamente sua 
performance nos testes, mesmo após 
anos de seguimento (memória: 
tamanho do efeito = 0,17, p <0,001; 
raciocínio = 0,26, p < 0,001; 
velocidade de processamento = 0,87, 
p < 0,001). Os resultados persistiram 
até o quinto anos de seguimento. 
Participantes do grupo de 
treinamentos de raciocínio tiveram 
menor declínio de AVDI´s a partir do 
segundo ano, efeito que persistiu em 
longo prazo. Esse efeito não foi visto 
nos outros tipos de treinamento. 
 
Grimley et al, 
2009 
18
 
 
Revisão sistemática 
571 indivíduos com 40 
ou mais anos foram 
randomizados 
A duração do 
tratamento variou de 
três a 24 meses. 
INTERVENÇÃO: 
50mg/dia de DHEA 
CONTROLE: Placebo 
 
Desempenho em testes de 
avaliação cognitiva. 
Avaliação cognitiva pré e pós 
medicação, agrupada em 
diferenças ponderadas de 
médias. Vários métodos 
foram empregados, avaliando 
sobretudo memória verbal, 
memória visual, mini-exame 
do estado mental modificado, 
recordação de dígitos, entre 
outros. 
 
Qualidade dos estudos em geral 
baixa. 
Apenas um estudo utilizou análise por 
intenção de tratar. 
O desempenho dos grupos 
submetidos a tratamento não diferiu 
significativamente dos grupos que 
receberam placebo. 
 ECR = Ensaio clínico randomizado, duplo cego; VO
2
 = consumo máximo de oxigênio 
DHEA = deiidroepiandrosterona 
29 
 
Estudos 
Tipo de 
estudo/população 
Desfechos Resultados 
 
Gates et al , 2011 
25
 
 
Revisão sistemática 
305 indivíduos com 55 
ou mais anos e 
comprometimento 
cognitivo leve foram 
submetidos a 
programas de 
treinamento cognitivo e 
de memória. 
Somente cinco de dez 
estudos foram 
randomizados. 
 
 
Desempenho em testes de 
avaliação cognitiva. 
 
 
Devido à grande heterogeneidade das 
intervenções e da avaliação dos 
desfechos, não foi possível agrupar 
os resultados. 
Efeitos moderados no desempenho 
em testes de memória foram 
observados em sete estudos. 
Exercícios cognitivos (efeitos que 
variaram de 0,10 a 1,21) tiveram 
maior impacto que treinos de 
memória (efeitos de 0,88 a -1,18). 
Todos os estudos tiveram amostras 
pequenas, baixo poder, definição 
imprecisa dos desfechos e medidas 
de avaliação dos resultados distintas. 
 
Angevaren et al, 
2008 
24
 
 
Revisão sistemática 
Indivíduos com 55 ou 
mais anos, sem déficit 
cognitivo prévio foram 
randomizados. 
Intervenção: qualquer 
programa estruturado 
de atividades físicas 
com objetivo de 
aumentar a 
capacidade 
cardiorrespiratória. 
Controle: nenhuma 
intervenção ou 
atividades de 
alongamento e/ou de 
melhora do equilíbrio 
 
Desfecho primário: melhora 
no desempenho de testes de 
avaliação cognitiva 
Secundários: melhora no VO
2 
máximo medido ou calculado 
ou melhora em escalas de 
aptidão física. 
 
Duração dos estudos em geral com 
duração menor do que quatro meses. 
A maioria dos estudos encontrou 
melhora no desempenho de testes 
cognitivos, em pelo menos uma 
dimensão. Entretanto, não se 
observou consistência de melhora em 
domínios específicos, nem tampouco 
esses resultados alcançaram 
significância estatística. 
 
 
30 
 
Estudos 
Tipo de 
estudo/população 
Desfechos Resultados 
 
Lautenshlager et 
al, 2008 
37
 
 
ECR 
170 Indivíduos com 50 
ou mais anos, com 
queixas de perda de 
memória, foram 
randomizados. 
Intervenção: programa 
de 24 semanas com 
material educativo e 
reforço presencial, 
incentivando a prática 
semanal de 150 
minutos de atividade 
física. 
Controle: material de 
educação para saúde, 
que excluía incentivo à 
pratica de atividade 
física 
 
Desfecho primário: mudança 
na Alzheimer Disease 
Assessment Scale-Cognitive 
Subscale (ADAS-Cog) ao 
longo de 18 meses 
Outros desfechos: escores da 
Clinical Dementia Rating 
(CDR), sintomas de 
depressão, qualidade de vida 
aferida pelo questionário SF-
36. 
 
Análise por intenção de tratar. 
A análise das medidas com 6, 12 e 18 
meses de acompanhamento mostrou 
declínio significativamente menor no 
grupo de intervenção do que no grupo 
controle (p = 0,04). Ao final da 
intervenção, participantes que foram 
expostos melhoraram 0,26 pontos (IC 
95% = -0,89 a 0,54), enquanto o 
grupo controle piorou 1,04 ponto (IC 
95% 0,32 – 1,82) no ADAS-Cog. 
Não se observou mudança em alguns 
domínios específicos como 
linguagem, memória imediata, bem 
como na escala de qualidade de vida 
e de depressão. 
 
Programas de incentivo à atividade 
física parecem ter efeito modesto na 
cognição, que persistem em longo 
prazo. 
 
 
Szatmari et al, 
2010 
22
 
 
Revisão sistemática 
415 indivíduos com 60 
ou mais anos, sem 
doenças 
neuropsiquiátricas, 
foram randomizados. 
Intervenção: 
preparações contendo 
procaína 
Controle: placebo 
A avaliação da 
cognição foi variada, 
incluindo a escala de 
memória de Wechsler, 
de inteligência de 
Wechsler, 
reconhecimento de 
figuras, recordação de 
dígitos, entre outros. 
 
Primários: Desempenho em 
bateria neuropsicológica 
Secundários: Efeitos 
adversos 
 
Os estudos publicados são anteriores 
a 1990. 
A seleção dos indivíduos não foi 
claramente definida nos estudos, não 
sendo possível determinar se eram 
realmente saudáveis. 
Foi observada melhora significativa 
em alguns domínios cognitivos, de 
maneira não uniforme entre os 
estudos. 
A incidência de efeitos colaterais 
graves foi significativamente maior no 
grupo tratado. 
 
ECR = Ensaio clínico randomizado, duplo cego; VO
2
 = consumo máximo de oxigênio 
31 
 
Estudos 
Tipo de 
estudo/população 
Desfechos Resultados 
 
Launer et al, 2012 
38
 
 
ECR 
“ACCORD-MIND” 
2977 indivíduos com 
55 ou mais anos e 
diabetes mellitus tipo 2 
e risco cardiovascular 
aumentado foram 
randomizados 
Intervenção: Controle 
intensivo da glicemia 
(meta de hemoglobina 
glicada < 6%) 
Controle: Meta de 
controle glicêmico 
entre 7 e 7,9% 
O estudo tem desenho 
fatorial 2x2, sendo que 
houve randomização 
adicional para controle 
intensivo da pressão 
arterial ou controle 
padrão. 
 
Primários: desempenho no 
teste de substituição de 
dígitos (DSST) e símbolos e 
volume cerebral total medido 
em RNM 
Secundários: testes de 
função executiva, mini-exame 
do estado mental, teste de 
aprendizado auditório-verbal 
e volume de substância 
branca anormal na RNM 
 
 
Seguimento de 40 meses. 
Os escores do DSST não diferiram 
significativamente entre os grupos ao 
término do seguimento. Não se 
observou, em nenhum dos demais 
testes cognitivos,diferenças que 
alcançassem significância estatística. 
O volume cerebral total declinou em 
ambos os grupos, mas 
significativamente menos no grupo de 
controle intensivo, mas nesse último 
detectou-se maior volume de 
substância branca anormal. 
O estudo original ACCORD foi 
interrompido precocemente porque o 
grupo de tratamento intensivo 
apresentou maior mortalidade (HR = 
1,22) 
 
 
INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS 
Medidas não farmacológicas 
 
Treinamento Cognitivo 
Os resultados de revisões sistemáticas e ensaios clínicos randomizados25, 36 
que avaliaram o impacto de treinamento cognitivo no declínio cognitivo em 
geral apontam modesta melhora no desempenho dos testes aplicados, quando 
comparados com grupos controle. Há a preocupação de que a melhora 
observada se deva ao aprendizado dos participantes em fazer os testes e não 
necessariamente a algum ganho cognitivo.39 A maioria dos estudos tem 
amostras pequenas, medidas de desfecho heterogêneas, pouco poder para 
detectar mudanças e pequeno tempo de seguimento. Além disso, nenhum dos 
estudos teve como desfecho primário a incidência de demência. 
 
32 
 
Atividades físicas aeróbicas 
A interpretação das revisões sistemáticas e de ensaio clínico randomizado 
sobre o benefício de atividades físicas aeróbicas na cognição apontam 
resultados inconsistentes.24,37 Mais uma vez, observam-se estudos com 
pequenas amostras, testes cognitivos diversos, tipos de intervenções variados 
e pequeno tempo de seguimento. Não se identificou nenhum trabalho na 
literatura que avaliou o impacto de prática de atividade física aeróbica na 
redução da incidência de demência. O estudo de Lautenshlager et al 37, pelo 
rigor metodológico e tempo de acompanhamento, foi o de resultados mais 
promissores. Tendo em vista o potencial impacto na prevenção primária, 
secundária e terciária da demência, mais estudos são necessários para se 
definir a sua recomendação. 
Medidas nutricionais e farmacológicas 
Vitaminas 
A estratégia de se suplementar a dieta de idosos com vitaminas vem da 
hipótese de que esses elementos atuariam na redução de radicais livres e 
compostos reativos ao estresse oxidativo.40 Algumas vitaminas são 
consideradas agentes antioxidantes, como as vitaminas C e E, portanto 
candidatas a medidas preventivas da deterioração cognitiva e da demência. 
Além disso, estudos observacionais apontavam a elevação da homocisteinemia 
associada tanto ao declínio cognitivo quanto aos quadros demenciais e seu 
tratamento com ácido fólico e vitaminas do grupo B (B2, B6 ou B12), 
potencialmente relevantes em termos de prevenção.41 Entretanto, os estudos 
avaliados no presente trabalho não apontam benefício consistente em termos 
de manutenção ou melhora da cognição.12,13, 17, 26, 27 Não é possível afirmar 
tampouco que suplementação das vitaminas mencionadas seja capaz de 
prevenir a demência. 
Gingko biloba 
O estresse oxidativo é aventado como um dos principais fatores de aceleração 
da cascata patológica da DA e da demência vascular. Tendo em vista o 
possível mecanismo antioxidante do gingko biloba e ações in vitro reduzindo a 
33 
 
amiloidogênese na DA, estudos com o extrato da planta tornaram-se atraentes. 
No entanto, os ensaios clínicos avaliados não comprovaram benefício, nem em 
proteção da cognição, nem na redução da incidência de demência.28-31 Há 
ainda a preocupação com efeitos colaterais do mesmo, sobretudo os 
hemorrágicos, que limitam sobremaneira sua indicação.42 
Ácidos graxos ômega-3 
Os ácidos graxos ômega 3, como o ácido alfa-linolênico (que tem cadeia curta), 
ácido eicosapentaenoico e o ácido docosaexaenoico (ambos de cadeia longa), 
são ácidos carboxílicos poli-insaturados, em que a dupla ligação está no 
terceiro carbono a partir da extremidade oposta à carboxila. Muitos deles (e 
outros ômega 6) são chamados de "essenciais" porque não podem ser 
sintetizados pelo corpo e devem ser consumidos sob a forma de gorduras. São 
componentes das membranas celulares e têm possível papel anti-inflamatório e 
de manutenção da viscosidade celular.43 Estudos com suplementação de 
graxos ácidos ômega 3 de cadeia longa não evidenciaram benefício em 
manutenção ou proteção do declínio cognitivo em idosos.16 Não é possível 
recomendar seu uso exclusivamente por essa indicação. 
Estatinas 
Evidências de estudos experimentais e epidemiológicos sugerem que altos 
níveis de colesterolemia possam estar associados aos processos 
fisiopatológicos que levam à demência, especialmente à DA e à demência 
vascular.44 A redução da colesterolemia, em animais experimentais diminui a 
expressão de marcadores da DA.45 Tratar indivíduos com estatinas, que atuam 
na hidroximetil-glutaril-coenzima A redutase, potentes inibidoras da produção 
hepática de colesterol, parecia fazer todo o sentido. Todavia, quando se 
comparam, nos ensaios clínicos randomizados, os desfechos cognitivos de 
indivíduos que utilizaram estatina com os daqueles que utilizaram placebo, não 
se observam diferenças estatisticamente significativas.14 Não se encontrou 
também diferença na incidência de demência entre os grupos. As indicações 
de estatinas para prevenção primária e secundária de eventos 
cardiovasculares já está bem estabelecida,46 mas ainda não se tem elementos 
34 
 
para extensão de sua indicação para prevenção de déficit cognitivo e de 
demência. 
Anti-inflamatórios não esteroidais 
O emprego de anti-inflamatórios não esteroidais (AINE) na prevenção de 
demência parecia bastante promissor, dadas as evidências de estudos 
observacionais, que sugeriam efeito protetor em seus usuários.47 O presente 
trabalho, no entanto, que levou em conta dois grandes ensaios clínicos 
utilizando esses medicamentos, encontrou evidências de aumento da 
incidência de casos de demência e piora da cognição nos grupos tratados, fato 
inclusive que levou a interrupção precoce de um dos estudos avaliados.32,33 
Não há elementos que justifiquem seu emprego na prevenção de declínio 
cognitivo e da demência em indivíduos assintomáticos, sem outra indicação 
para uso de AINE. 
Ácido acetil-salicílico (AAS) 
Uma vez que a aterotrombose microvascular tem sido implicada no declínio da 
cognição e na demência e que indivíduos com doença cardiovascular instalada 
também têm maior risco, parece plausível supor que as terapias anti-
agregantes poderiam ter um papel protetor. Apesar de não serem os principais 
end-points, dois grandes ECR, que randomizaram mais de 10 mil indivíduos, 
avaliaram o papel do AAS na prevenção do declínio cognitivo. Os resultados 
não mostraram diferença entre os grupos que foram tratados em relação aos 
que receberam placebo.34,35 Apesar de não haver dúvidas na indicação de AAS 
na prevenção primária e secundário de indivíduos de alto risco para eventos 
cardiovasculares,41 não há um papel definido para esse medicamento na 
prevenção da deterioração cognitiva, nem tampouco dos processos 
demenciais. 
Procaína 
Preparações contendo o anestésico procaína estão disponíveis há mais de 50 
anos, propalando efeitos de regeneração neuronal, modulação da membrana 
celular, atividade antioxidante, efeitos que poderiam ser neuroprotetores e 
35 
 
preventivos para as demências. Não se encontraram evidências que sustentem 
essa prática,22 o que corrobora recente parecer do Conselho Federal de 
Medicina que veda a prescrição de procaína com fins de prevenção de 
doenças crônico-degenerativas.48 
 
Hormônios 
A terapia de reposição hormonal foi, por longo tempo, considerada uma medida 
preventiva potencial para várias doenças crônicas, entre elas as doenças 
cardiovasculares, a osteoporose e a demência.49Inicialmente, estudos 
observacionais apontavam que o emprego de estrógeno com ou sem 
associação de progestágenos estava associado a menor risco de 
desenvolvimento de distúrbios da cognição. Ainda que os estudos levantados 
nessa revisão não tivessem como desfecho primário a incidência de demência, 
as evidências atuais sugerem que mulheres que utilizam esses medicamentos 
não apresentam melhora da cognição e inclusive podem ter incidência 
aumentada de casos de demência.20,21 De forma semelhante, ainda não há 
elementos que sugiram que a reposição de DHEA tenha algum impacto 
positivo na preservação da cognição e na redução da incidência de 
demência.18 
Medicamentos anti-hipertensivos 
A hipertensão arterial sistêmica (HAS) parece aumentar o risco de demência, 
tanto DA quanto demência vascular.50 Por outro lado, não se pode 
menosprezar o fato de que alguns medicamentos anti-hipertensivos podem ter 
efeito prejudicial à cognição.51 Daí a necessidade de se avaliar qual o impacto 
do tratamento da HAS na incidência de declínio cognitivo e de quadros 
demenciais. O presente trabalho avaliou duas revisões sistemáticas que não 
demonstraram resultados consistentes de benefício. De fato, a análise conjunta 
dos ensaios clínicos não evidencia diferença na incidência de demência no 
grupo tratado em relação ao grupo controle.15,23 Alguns tipos de anti-
hipertensivos podem ter um perfil mais benéfico para esse desfecho, como os 
IECA e os diuréticos, mas a heterogeneidade dos estudos impede conclusões 
36 
 
definitivas.23 Um argumento que justificaria o emprego dos anti-hipertensivos 
em idosos é que há evidências inequívocas de prevenção de eventos 
cerebrovasculares nos indivíduos adequadamente tratados para a HAS, 
mesmo aqueles com mais de 75 anos.52,53 
Tratamento intensivo do diabetes mellitus tipo 2 
Vários são os motivos possíveis para comprometimento cognitivo nos 
pacientes com diabetes mellitus: têm-se as alterações cognitivas agudas 
secundárias à hiperglicemia, as lesões cerebrais microvasculares, a 
associação com morbidades que afetam a cognição, como a insuficiência 
cardíaca e a doença cerebrovascular, e até mesmo possível desregulação 
neuronal em áreas de memória e aprendizagem.54 É por isso que há abundante 
evidência de material oriundo de estudos observacionais apontando para 
aumento do risco de DA e comprometimento cognitivo aumentado em 
pacientes diabéticos.55 Até recentemente, não havia ensaios clínicos avaliando 
que tipo de tratamento para o diabetes seria mais adequado à prevenção de 
declínio cognitivo e de demência em idosos. O estudo ACCORD-MIND, de 
Launer et col ,38 foi o primeiro a avaliar a indicação de tratamento intensivo do 
diabetes, com metas mais agressivas de redução da hemoglobina glicada, com 
o objetivo de se obter melhora da cognição. Os resultados, no entanto, não 
mostraram diferenças no desempenho de testes neuropsicológicos do 
tratamento intensivo com relação ao tratamento usual. Além disso, 
preocupação com o risco de aumento da mortalidade e de hipoglicemia 
provavelmente são suficientes para contraindicar essa modalidade de 
tratamento do diabetes em idosos. 
 
 
37 
 
RECOMENDAÇÕES DE AGÊNCIAS INTERNACIONAIS DE ATS 
A AHRQ – Agency for Healthcare Research and Quality, do Governo dos 
Estados Unidos, publicou em 201056 uma abrangente análise de 25 revisões 
sistemáticas e 250 outros estudos com objetivo de analisar medidas 
preventivas para a DA e para o declínio cognitivo em idosos. Incluiu muitos 
estudos epidemiológicos, além de ensaios clínicos, e sua principal conclusão é 
a falta de consistência de resultados, com evidências de baixa qualidade. Não 
foi possível recomendar nenhuma medida preventiva específica e recomendou 
mais pesquisas em busca de intervenções mais efetivas e definitivas. 
RECOMENDAÇÕES 
Com base na presente revisão na literatura, objetivando a prevenção do 
declínio cognitivo e das demências, as seguintes recomendações são 
possíveis: 
Quadro 2: Recomendações segundo força 
Forte a favor Fraca a favor Fraca contra Forte contra 
Nenhuma Medicamentos 
anti-
hipertensivos em 
indivíduos 
hipertensos 
Atividades 
físicas aeróbicas 
Treinamento 
cognitivo 
Vitaminas 
DHEA 
AAS 
Estatinas 
Gingko biloba 
Ácidos graxos 
ômega 3 
Procaína 
Tratamento 
intensivo do 
diabetes 
Hormônios 
(estrógeno com 
ou sem 
progesterona) 
AINE 
 
38 
 
REFERÊNCIAS 
 
1- Savica R. Prevention of dementia. Psychiatr Clin North Am 2011; 34(1): 
127-45. 
2- Daviglus ML, Bell CC, Berrettini W, Bowen PE, Connolly ES Jr, Cox NJ, 
et al. National Institutes of Health State-of-the-Science Conference 
statement: preventing Alzheimer disease and cognitive decline. Ann 
Intern Med. 2010;153(3):176-81 
3- Beltrão KI, Camarano AA, Kanso S. Dinâmica populacional brasileira na 
virada do século XX. Rio de Janeiro: IPEA, 2004 
4- Daviglus ML, Plassman BL, Pirzada A, Bell CC, Bowen PE, Burke JR, et 
al. Risk factors and preventive interventions for Alzheimer disease: state 
of the science. Arch Neurol. 2011;68(9):1185-90 
5- Meng X, D'Arcy C. Education and dementia in the context of the 
cognitive reserve hypothesis: a systematic review with meta-analyses 
and qualitative analyses. PLoS One. 2012; 7(6):e38268. 
6- Fagundes SD, Silva MT, Thees MF, Pereira MG. Prevalence of dementia 
among elderly Brazilians: a systematic review. Sao Paulo Med J. 2011; 
129(1):46-50. 
7- Rose G. The strategy of preventive medicine. New York: Oxford 
University. Press; 1994. 
8- Frisoni GB, Trojanowski JQ. Primary or secondary prevention for AD: 
who cares? Lancet Neurol. 2012; 11(8):661-2. 
9- Reiman EM, Brinton RD, Katz R, Petersen RC, Negash S, Mungas D, 
Aisen PS. Considerations in the design of clinical trials for cognitive 
aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2012; 67(7):766-72. 
10- Savica R, Rocca WA, Ahlskog JE. When does Parkinson disease start? 
Arch Neurol 2010; 67(7):798–801. 
11- Shineman DW, Salthouse TA, Launer LJ, Hof PR, Bartzokis G, Kleiman 
R, et al. Therapeutics for cognitive aging. Ann N Y Acad Sci. 2010; 1191 
Suppl 1:E1-15. 
39 
 
12- Malouf R, Grimley Evans J. Folic acid with or without vitamin B12 for the 
prevention and treatment of healthy elderly and demented people. 
Cochrane Database Syst Rev. 2008; 8(4):CD004514. 
13- Balk EM, Raman G, Tatsioni A, Chung M, Lau J, Rosenberg IH. Vitamin 
B6, B12, and folic acid supplementation and cognitive function: a 
systematic review of randomized trials. Arch Intern Med. 2007; 
167(1):21-30. 
14- McGuinness B, Craig D, Bullock R, Passmore P. Statins for the 
prevention of dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2009; 
15(2):CD003160. 
15- McGuinness B, Todd S, Passmore P, Bullock R. Blood pressure 
lowering in patients without prior cerebrovascular disease for prevention 
of cognitive impairment and dementia. Cochrane Database Syst Rev. 
2009; 7(4):CD004034. 
16- Sydenham E, Dangour AD, Lim WS. Omega 3 fatty acid for the 
prevention of cognitive decline and dementia. (Cochrane Database 
Systematica Review). In: The Cochrane Library, n.6, 2012. Oxford: 
Update Software. CD005379. 
17- Wald DS, Kasturiratne A, Simmonds M. Effect of folic acid, with or 
without other B vitamins, on cognitive decline: meta-analysis of 
randomized trials. Am J Med. 2010; 123(6):522-527. 
18- Grimley Evans J, Malouf R, Huppert F, van Niekerk JK. 
Dehydroepiandrosterone (DHEA) supplementation for cognitive function 
in healthy elderly people. (Cochrane Database Systematica Review). In: 
The Cochrane Library, n.4, 2006. Oxford: Update Software.CD006221. 
19- Valenzuela