FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DE DOENÇAS DA TIREOIDE

Prévia do material em texto

FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DE DOENÇAS DA TIREOIDE
A levotiroxina sintética é a preparação de escolha para a terapia de reposição e
supressão tireoidiana, em virtude de sua estabilidade, uniformidade de conteúdo,
baixo custo, ausência de proteína estranha alergênica, determinação laboratorial
fácil dos níveis séricos e meia-vida longa (7 dias), possibilitando a administração
uma vez ao dia. Além disso, a T4 é convertida em T3 no interior da célula; por
conseguinte, a administração de T4 resulta na produção de ambos os hormônios, e
não há necessidade de administração de T3. Os preparados de levotiroxina
genéricos proporcionam uma eficácia comparável e são mais custo-efetivos do que
as preparações comercializadas. É preferível que os pacientes continuem com uma
preparação de levotiroxina consistente entre os reabastecimentos para evitar
alterações na biodisponibilidade. Uma cápsula de gel macio comercializado
apresentou dissolução mais rápida e mais completa e foi menos afetada pelo pH
gástrico ou pelo café do que uma formulação em comprimidos. Embora a liotironina
(T3) seja três a quatro vezes mais potente do que a levotiroxina, não é recomendada
para terapia de reposição de rotina, devido à sua meia-vida mais curta (24 horas)
que exige múltiplas doses diárias, e à dificuldade de monitorar a adequação da
reposição com exames laboratoriais convencionais. A T3 também deve ser evitada
em pacientes com doença cardíaca, devido a elevações significativas dos níveis
máximos e a um maior risco de cardiotoxicidade. O uso da associação em dose fixa
de tiroxina e liotironina (liotrix) de maior custo e tireoide dessecada não
demonstrou ser mais efetivo do que a administração isolada de T4. A T3 é mais bem
reservada para a supressão em curto prazo do TSH. Há pesquisas em andamento
para esclarecer se a T3 poderia ser mais apropriada para pacientes com
polimorfismo no gene D2 que continuam relatando a ocorrência de fadiga, ganho de
peso e comprometimento mental com o uso isolado de T4.
O uso de tireoide dessecada em lugar de preparações sintéticas nunca se justifica,
visto que as desvantagens da antigenicidade proteica, da instabilidade do produto,
das concentrações variáveis do hormônio e da dificuldade de monitoração
laboratorial superam, de longe, a vantagem de seu baixo custo. As quantidades
significativas de T3 encontradas em alguns extratos tireoidianos podem produzir
elevações significativas dos níveis de T3 e toxicidade. As doses equiefetivas são de 60
mg de tireoide dessecada, 88 a 100 mcg de levotiroxina e aproximadamente 37,5 mcg
de liotironina.
O prazo de validade das preparações de hormônios sintéticos é de cerca de dois
anos, particularmente se armazenadas em frascos escuros para minimizar a
desiodação espontânea. O prazo de validade da tireoide dessecada não está bem
estabelecido, porém sua potência é mais bem preservada se o produto for mantido
seco.
AGENTES ANTITIREOIDIANOS
A redução da atividade da tireoide e dos efeitos de seus hormônios pode ser obtida
por fármacos que interferem na produção dos hormônios tireoidianos, por agentes
que modificam a resposta dos tecidos a esses hormônios ou pela destruição da
glândula com irradiação ou cirurgia. Os bociógenos são agentes que suprimem a
secreção de T3 e de T4 para níveis subnormais, aumentando assim o TSH, que, por
sua vez, produz aumento de tamanho da glândula (bócio). Os compostos
antitireoidianos usados clinicamente incluem as tioamidas, os iodetos e o iodo
radiativo.
TIOAMIDAS
As tioamidas metimazol e propiltiouracila constituem os principais fármacos para o
tratamento da tireotoxicose. No Reino Unido, o carbimazol, que é convertido em
metimazol in vivo, é amplamente usado. O metimazol é cerca de dez vezes mais
potente do que a propiltiouracila e constitui o fármaco de escolha em adultos e
crianças. Em virtude da tarja preta alertando sobre a ocorrência de hepatite grave,
a propiltiouracila deve ser reservada para uso durante o primeiro trimestre de
gravidez, na tempestade tireoidiana e em pacientes que apresentam reações
adversas ao metimazol (outras que não agranulocitose ou hepatite). As estruturas
químicas desses compostos são apresentadas na Figura 38-5. O grupo tiocarbamida
é essencial para a atividade antitireoidiana.
Farmacocinética
O metimazol é totalmente absorvido, porém em taxas variáveis. Acumula-se
rapidamente na glândula tireoide e apresenta um volume de distribuição
semelhante ao da propiltiouracila.
A excreção é mais lenta que a da propiltiouracila; 65 a 70% de uma dose é
recuperada na urina em 48 horas.
Em contrapartida, a propiltiouracila é rapidamente absorvida, alcançando níveis
séricos máximos depois de uma hora.
A biodisponibilidade de 50 a 80% pode ser decorrente de sua absorção incompleta ou
de um acentuado efeito de primeira passagem no fígado. O volume de distribuição
aproxima-se daquele da água corporal total, com acúmulo na glândula tireoide. A
maior parte de uma dose ingerida de propiltiouracila é excretada pelos rins na
forma de glicuronídeo inativo em 24 horas.
A meia-vida plasmática curta desses fármacos (1,5 hora para a propiltiouracila e 6
horas para o metimazol) tem pouca influência sobre a duração da ação
antitireoidiana ou sobre o intervalo entre as doses, visto que ambos os fármacos são
acumulados pela glândula tireoide. No caso da propiltiouracila, é razoável
administrar o fármaco a cada 6 a 8 horas, visto que uma dose única de 100 mg pode
inibir a organificação do iodo em 60% durante 7 horas. Como a administração de
uma dose única de 30 mg de metimazol exerce um efeito antitireoidiano por mais de
24 horas, a prescrição de uma dose diária única mostra-se efetiva no tratamento do
hipertireoidismo leve a grave.
Ambas as tioamidas atravessam a barreira placentária e concentram-se na tireoide
fetal, exigindo cautela quando esses fármacos são usados durante a gravidez.
Devido ao risco de hipotireoidismo fetal, ambas as tioamidas são classificadas na
categoria D da FDA para gravidez (evidências de risco para o feto humano, com base
em dados de reações adversas em pesquisa ou experiência do produto
comercializado.
Das duas tioamidas, a propiltiouracila é preferível durante o primeiro trimestre de
gravidez, uma vez que se liga mais fortemente às proteínas e, portanto, atravessa a
placenta com menos facilidade. Além disso, o metimazol tem sido associado, ainda
que raramente, a malformações congênitas. Ambas as tioamidas são secretadas em
baixas concentrações no leite materno, porém são consideradas seguras durante o
aleitamento.
Farmacodinâmica
As tioamidas atuam por múltiplos mecanismos. A principal ação desses fármacos
consiste em impedir a síntese de hormônio ao inibir as reações catalisadas pela
tireoide peroxidase, bloqueando a organificação do iodo. Além disso, bloqueiam o
acoplamento das iodotirosinas. Não bloqueiam a captação de iodeto pela glândula. A
propiltiouracila, mas não o metilmazol, inibe a desiodação periférica da T4 e da T3.
Como esses fármacos afetam mais a síntese do que a liberação dos hormônios
tireoidianos, o início de ação é lento, com frequência exigindo 3 a 4 semanas para
ocorrer depleção das reservas de T4.
Toxicidade
Ocorrem reações adversas às tioamidas em 3 a 12% dos pacientes tratados. A
maioria das reações é observada precocemente, em particular náuseas e
desconforto gastrintestinal.
Pode ocorrer uma sensação alterada do paladar ou do olfato com o metimazol. O
efeito colateral mais comum consiste em exantema pruriginoso maculopapular (4 a
6%), algumas vezes acompanhado de sinais sistêmicos, como febre. Os efeitos
colaterais raros incluem exantema urticariforme, vasculite, reação semelhante ao
lúpus, linfadenopatia, hipoprotrombinemia, dermatite esfoliativa, polisserosite e
artralgia aguda. Foi relatado um risco aumentado de hepatite grave, algumas vezes
levando à morte, com a propiltiouracila (tarja preta de alerta), de modo que seu uso
deve ser evitado emcrianças e adultos, a não ser que não se disponha de outra
opção. A icterícia colestática é mais comum com o metimazol do que com a
propiltiouracila. Além disso, podem ocorrer elevações assintomáticas dos níveis de
transaminases.
A complicação mais perigosa consiste em agranulocitose (contagem de granulócitos
< 500 células/mm3), uma reação adversa rara, porém potencialmente fatal. Ocorre
em 0,1 a 0,5% dos pacientes em uso de tioamidas, porém o risco pode aumentar em
pacientes de idade mais avançada, bem como naqueles que recebem terapia com
mais de 40 mg/dia de metimazol. Em geral, a reação é rapidamente reversível com a
interrupção do fármaco; entretanto, pode ser necessário instituir uma terapia com
antibióticos de amplo espectro para as infecções que ocorrem como complicação. Os
fatores de estimulação de colônias podem acelerar a recuperação dos granulócitos.
A sensibilidade cruzada entre a propiltiouracila e o metimazol é de cerca de 50%; por
conseguinte, não se recomenda substituir um fármaco por outro em pacientes com
reações graves.