Módulo 2 - Introdução à Toxicologia

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MÓDULO 2 
 
1. Toxicocinética I 
 
Estudo dos processos aos quais uma substância química está sujeita após entrar 
em contato com o corpo (humano / animal) em função da dose e do tempo. 
 
A ação do agente tóxico sobre o organismo faz parte do estudo da toxicodinâmica 
e os efeitos do organismo sobre o agente tóxico é o interesse da toxicocinética. 
 
Processos ADME, as quatro fazes pelos quais uma substância passa após entrar 
no organismo: Absorção; Distribuição; eliminação através do Metabolismo e da 
Excreção. 
 
ABSORÇÃO 
Processo pelo qual a substância chega à corrente circulatória quando é aplicada em 
um sítio extravascular. Observe o esquema: 
 
 
 
A capacidade de ser absorvida determinará a existência de toxicidade sistêmica da 
substância. Exemplo: ingestão de álcoois (são absorvidos) vs. Polímeros (não são 
absorvidos). 
 
Importante para a avaliação correta do risco à saúde decorrente da exposição 
(evitar superestimação de toxicidade sistemática). Exemplos: na ingestão do 
mercúrio via oral não ocorrerá grande toxicidade, pois não é absorvido no aparelho 
gastrointestinal, mas sim pelo contato da pele ou inalação do vapor; no caso do 
naftaleno a absorção ocorre pelo contato da pele ou inalação. 
 
 
 
 
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EXPOSIÇÃO => ABSORÇÃO: 
Oral ou retal => intestino => plasma; 
Percutânea => pele => plasma; 
Intravascular => plasma; 
Intramuscular => músculo => plasma; 
Inalatória => pulmão => plasma. 
 
PASSAGEM DE SUBSTÂNCIAS ATRAVÉS DE MEMBRANAS CELULARES DO 
MEIO EXTRACELULAR PARA O MEIO INTRACELULAR 
 
Difusão através de lipídeos: 
Processo favorecido para toxicantes de baixo peso molecular e com características 
lipofílicas. Ocorre pela existência de diferenças de concentração do toxicante a 
ambos lados da membrana de forma espontânea (sem gasto de energia). 
 
Difusão através de canais aquosos: 
Processo favorecido para toxicantes de baixo peso molecular com características 
hidrofílicas que podem passar junto com a água através dos canais. 
 
Passagem via transportadores: 
Processo mediado por proteínas encarregadas pelo transporte do toxicante através 
das membranas celulares; o processo envolve gasto de energia. Mecanismo 
também presente nos processos de excreção. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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2. Toxicocinética II 
 
DISTRIBUIÇÃO 
No plasma as substâncias são distribuídas para os órgãos e tecidos: pele; músculo; 
cérebro; pulmão; placenta e feto; glândulas (sudoríparas, mamárias, salivares, 
outras); intestino; fígado; rins. Observe o esquema: 
 
 
 
As substâncias não têm a mesma afinidade, nem chegam a todos os órgãos e 
tecidos na mesma proporção, em vista das suas características químicas. Observe 
o esquema: 
 
 
 
 
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3. Toxicocinética III 
 
ELIMINAÇÃO 
Perda irreversível de substâncias que ocorre através do metabolismo 
(biotransformação) e da excreção. Observe o esquema: 
 
 
 
SUBSTÂNCIAS HIDROFÍLICAS 
São facilmente eliminadas pelos rins (mecanismo de excreção mais importante). 
 
SUBSTÂNCIAS LIPOFÍLICAS 
Não são suficientemente eliminadas pelos rins. Devem ser metabolizadas à 
produtos mais polares para poderem ser excretadas na urina. 
 
METABOLISMO 
Formalmente, usamos o termo metabolismo quando nos referimos a substâncias 
endógenas (glicose, proteínas, ácidos graxos) e o termo biotransformação no caso 
de substâncias exógenas (xenobióticos). Mas é importante enfatizar que ambos os 
termos só diferem pela semântica, pois o processo é o mesmo: 
 Conversão enzimática de uma entidade química em outras; 
 Geralmente são produzidos produtos de polaridade crescente, para facilitar 
a excreção renal. 
 
A biotransformação ocorre predominantemente no FÍGADO (sistema do citocromo 
P450), mas também pode ocorrer em outros tecidos (intestino, cérebro, rins, 
pulmões, plasma). 
 
Não existe relação entre a toxicidade do agente tóxico e seus metabólitos pois: 
 O metabólito pode ser mais tóxico que o agente tóxico que o originou. 
Exemplo: N-acetil-p-benzoquinona imina (metabólito do paracetamol) é o 
responsável pela toxicidade hepática causada pelo fármaco em altas doses. 
 
 
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 O metabólito pode ser tão tóxico quanto agente tóxico que o originou. 
Exemplo: diazepam (toxicante) e nordiazepam, oxazepam (metabólitos); 
 O metabótlito pode ser menos tóxico que o agente tóxico que o originou. 
Exemplo: benzeno (toxicante) e glucuronato de fenila (metabólito). 
 
FATORES QUE INFLUENCIAM A BIOTRANSFORMAÇÃO: 
 Espécie; 
 Idade; 
 Sexo; 
 Variabilidade genética; 
 Nutrição; 
 Doença; 
 Exposição a outros produtos químicos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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4. Toxicocinética IV 
 
EXCREÇÃO 
Saída da substância do corpo, de forma irreversível, seja quimicamente inalterada 
ou biotransformada. 
 
EXCREÇÃO RENAL 
Principal via de excreção. Ocorre pelos mecanismos usuais de: 
 Filtração glomerular; 
 Secreção tubular ativa; 
 Difusão passiva através do epitélio tubular. 
 
OUTRAS VIAS DE EXCREÇÃO 
 Biliar: excreção pelas fezes. 
 Pulmonar: ocorre com substâncias voláteis que possam ser excretadas no ar 
expirado. 
 Leite materno: importante para o lactente (mínima importância para a mãe). 
 Saliva, suor, pele, cabelo: vias de menor importância. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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5. Toxicodinâmica I 
 
Estudo dos mecanismos de ação dos toxicantes nos organismos vivos, isto é, sua 
toxicidade; 
Descreve a interação dinâmica de um toxicante com as moléculas alvo e as 
consequências biológicas dessa interação. 
 
TOXICANTE 
Agente químico tóxico (xenobiótico), capaz de agir de maneira nociva, provocando 
alterações estruturais e/ou funcionais, ao entrar em contato ou ser introduzido no 
organismo vivo, de forma específica ou não específica (atua em mais de um alvo 
biológico). 
 
FATORES DE SUSCETIBILIDADE 
Variam de acordo com o indivíduo, com respostas biológicas diferentes, além da 
presença de algumas doenças que podem acelerar os efeitos tóxicos observados. 
 
TOXICIDADE DO AGENTE QUÍMICO 
É característica inerente dele e não pode ser mudada, sem que ocorra mudança do 
agente químico. 
 
TIPOS DE TOXICIDADE 
Característica INTRÍNSICA IDOSSINCRÁTICA 
Dependência à dose Com frequência sim Nem sempre 
Predisposição particular Normalmente não Totalmente dependente e 
imprevisível 
Frequência Mais comum Rara 
Severidade do efeito Variável, na maioria das 
vezes de média gravidade 
Variável, mas 
proporcionalmente mais 
grave 
Prognóstico Alta morbidade e baixa 
mortalidade 
Baixa morbidade e alta 
mortalidade 
Modelos experimentais Usualmente reproduzível 
em animais 
Não reproduzível em 
animais 
 
 
 
 
 
 
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6. Toxicodinâmica II 
 
O toxicante se liga a um alvo específico (receptor) formando um complexo 
(toxicante-receptor), capaz de promover alterações celulares / moleculares e, por 
fim, os efeitos biológicos ou toxicológicos, podendo ser mediados por diferentes 
tipos de alvos. 
 
Alvos celulares e moleculares são componentes da célula que interagem com o 
agente / tóxico e inicia a cadeia de eventos celulares e bioquímicos, que conduzem 
aos efeitos (tóxicos ou terapêuticos), podendo ser: 
 
 Receptores localizados na membrana das células ou no citoplasma; 
 Canais iônicos (cálcio, sódio, potássio, outro); 
 Enzimas (como no caso dos agrotóxicos); 
 Transportadores (do meio extracelular para o meio intracelular). 
 
Dependendo do tipo de alvo, a resposta intracelular ou molecular pode ser imediata, 
rápida, moderada ou prolongada. 
 
Primeira etapa / barreira - fatores toxicocinéticos: 
 Absorção; 
 Distribuição; 
 Biotransformação; 
 Excreção. 
 
Segunda etapa / barreira - tipos de reações: 
 Ligação não covalente: interações apolares, ligação iônica e ponte de 
hidrogênio: receptor; 
 Ligação covalente: formação de aduto covalenteentre agentes eletrofílicos e 
nucleofílicos; 
 Abstração de elétrons: radicais livres; 
 Transferência de elétrons: oxidação do Fe++ a Fe+++. 
 
Terceira etapa / barreira - observação do efeito biológico / toxicológico / clínico. 
Alterações da função reguladora ou da manutenção da célula. 
 
ESTÁGIO DA TOXICIDADE e MECANISMO MOLECULAR 
 
Molecular 
Interação do 
toxicante/droga com o 
alvo molecular 
Receptor 
tirosina quinase 
Celular 
Transdução 
amplificação do sinal 
Translocação de GLUT4 
Síntese e Ativação 
enzimática 
 
 
MÓDULO 2 
 
Tecidos 
Efeitos na função do 
tecido 
Transporte de glicose 
gliconeogênese 
Sistemas 
Efeitos na função do 
sistema 
Em excesso, suporte 
energético inadequado 
 
EFEITOS ESPECÍFICOS 
Quando o agente interage com um único alvo, sendo possível reverter com o uso 
do antagonizante, neutralizando a ação. 
A administração da insulina, por exemplo, fora das doses terapêuticas pode causar 
efeitos tóxicos / adversos graves. 
 
MÚLTIPLOS MECANISMOS INDUZEM MÚLTIPLOS EFEITOS 
Por exemplo, o chumbo (Pb) pode levar a: 
 Efeitos hematológicos por inibir enzimas com grupamento sulfidrila; 
 Efeitos neurotóxicos por alterara a neurotransmissão; 
 Hipertensão por induzir este oxidativo e aumentar os níveis de cálcio. 
 
RELEVÂNCIA DO ESTUDO TOXICODINÂMICO 
 Estabelecer procedimentos para antagonizar os efeitos tóxicos; 
 Desenvolver fármacos ou produtos químicos mais seguros; 
 Elucidar os mecanismos de toxicidade dos toxicantes conduz a uma melhor 
compreensão dos processos fisiológicos e bioquímicos, que vão desde a 
neurotransmissão até o reparo do DNA; 
 Avaliar a probabilidade de uma substância causar efeitos adversos / 
deletérios. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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7. Para Saber Mais 
 
Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics – 12ª ed. 
McGraw-Hill (NY), 2011. 
 
Katzung – Farmacologia – Básica e Clínica – 12ª ed. AMGH Editora, Porto Alegre 
2014. 
 
National Toxicology Program (NTP). Web site: https://ntp.niehs.nih.gov/ 
 
Nyman A-M , Schirmer K, Ashauer R. Toxicokinetic-toxicodynamic modelling of 
survival of Gammarus pulex in multiple pulse exposures to propiconazole: model 
assumptions, calibration data requirements and predictive power. Ecotoxicology 
(2012) 21:1828–1840. 
 
Chen CY, Lu TH, Liao CM. Integrated toxicokinetic/toxicodynamic assessment 
modeling reveals at-risk scleractinian corals under extensive microplastics 
impacts. Sci Total Environ. 2021 Oct 14:150964.