Dislipidemias - Farmacologia

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Thaís Lopes Valente – Instituto de Ciências Farmacêuticas UFRJ Macaé 
 
 
Dislipidemias 
 A dislipidemia é uma importante causa de doença 
cardiovascular ateroslerótica, como doença arterial 
coronariana, doença vascular encefálica isquêmica e 
doença vascular periférica. 
 Tanto distúrbios genéticos quanto estilo de vida 
contribuem para as dislipidemias, incluindo 
hipercolesterolemia e baixos níveis de HDL-C. 
Metabolismo das lipoproteínas plasmáticas 
 As lipoproteínas são conjuntos 
macromoleculares que contêm lipídeos e proteínas. A 
ocorrência de mutações nas lipoproteínas ou em seus 
receptores pode levar a dislipidemias familiares e morte 
prematura em consequência de aterosclerose 
acelerada. 
 Em todas as lipoproteínas esféricas, os lipídeos 
mais insolúveis em água (ésteres de colesteril e 
triglicerídeos) são os componentes centrais, enquanto 
os componentes hidrossolúveis mais polares 
(apoproteínas, fosfolipídeos e colesterol não 
esterificado) se localizam na superfície. 
Quimolícrons 
 Os quilomícrons são sintetizados a partir dos 
ácidos graxos dos triglicerídeos e colesterol da dieta, 
absorvidos no intestino delgado pelas células epiteliais. 
Em indivíduos normolipidêmicos, os quilomícrons ficam 
presentes no plasma durante 3 a 6 horas após uma 
refeição contendo gordura. 
A absorção intestinal do colesterol é mediada 
pela NPC1L1, que parece ser o alvo da ezetimiba, um 
inibidor da absorção de colesterol. 
Remanescentes de quilomícrons 
Após remoção de grande parte dos triglicerídeos 
dietéticos mediada pela lipoproteína-lipase (LPL), os 
remanescentes de quilomícrons, com todo o colesterol 
dietético, desprendem-se da superfície capilar e, em 
poucos minutos, são removidos da circulação pelo 
fígado. 
Durante a hidrólise inicial dos triglicerídeos de 
quilomícrons pela LPL, a apo A-1 e os fosfolipídeos se 
desprendem da superfície dos quilomícrons e 
permanecem no plasma. Esse é um mecanismo pelo qual 
ocorre a geração de HDL nascente (precursora). 
 
As lipoproteínas participam de três ciclos 
básicos de transporte de lipídeos no plasma: 
 Ciclo exógeno, no qual as gorduras são absorvidas no 
intestino e chegam ao plasma, sob a forma de 
quilomícrons, e, após degradação pela lipase lipoproteica 
(LPL), ao fígado ou a tecidos periféricos; 
 Ciclo endógeno, em que as gorduras do fígado se 
direcionam aos tecidos periféricos; a lipoproteína de 
densidade muito baixa (VLDL) é secretada pelo fígado e, 
por ação da LPL, transforma-se em lipoproteína de 
densidade intermediária e, posteriormente, em LDL, a 
qual carrega os lipídeos, principalmente o colesterol, para 
os tecidos periféricos; 
 Transporte reverso do colesterol, em que as 
gorduras, principalmente o colesterol dos tecidos, 
retorna para o fígado; as HDL nascentes captam 
colesterol não esterificado dos tecidos periféricos pela 
ação da lecitina-colesterol aciltransferase (LCAT), 
formando as HDL maduras; por meio da CETP, ocorre 
também a transferência de ésteres de colesterol da 
HDL para outras lipoproteínas, como as VLDL. 
Lipoproteínas de densidade muito baixa 
As lipoproteínas de densidade muito baixa 
(VLDL) são produzidas no fígado quando a síntese de 
triglicerídeos é estimulada pelo aumento no fluxo de 
ácidos graxos livres e pelo aumento na síntese de novo 
de ácidos graxos pelo fígado. 
Thaís Lopes Valente – Instituto de Ciências Farmacêuticas UFRJ Macaé 
 
 
Lipoproteínas de baixa densidade 
Praticamente todas as partículas de 
lipoproteínas de baixa densidade (LDL) na circulação são 
derivadas das VLDL. 
O fígado expressa um grande complemento de 
receptores de LDL e remove cerca de 75% de toda a 
LDL do plasma. 
A modificação dietética (redução no consumo de 
gordura saturada e colesterol) e o tratamento 
farmacológico (com estatinas) mais efetivos para a 
hipercolesterolemia atuam no aumento da expressão 
dos receptores de LDL hepáticos. 
Lipoproteínas de alta densidade 
 As lipoproteínas de alta densidade (HDL) são 
lipoproteínas protetoras que diminuem o risco de 
doença arterial coronariana, portanto é desejável a 
presença de níveis elevados de HDL. Esse efeito protetor 
pode resultar da participação das HDL no transporte 
reverso de colesterol, processo pelo qual o colesterol 
em excesso é adquirido das células e transferido para o 
fígado para ser excretado. Os efeitos das HDL também 
incluem supostas atividades anti-inflamatórias, 
antioxidativas, antiagregantes plaquetárias, 
anticoagulantes e pró-fibrinolíticas. 
 A apo A-1 é a principal apoproteína das HDL e sua 
concentração plasmática é um indicador reverso mais 
poderoso do risco de DAC do que o nível de HDL-C. A 
síntese de apo A-I é necessária para a produção normal 
das HDL. 
Estatinas 
 Esses fármacos são inibidores competitivos da 
HMG-CoA-redutase, que catalisa uma etapa inicial e 
limitadora da velocidade na biossíntese do colesterol. As 
estatinas mais potentes (atorvastatina, sinvastatina e 
rosuvastatina) em doses mais altas também podem 
reduzir os níveis de triglicerídeos causados pela elevação 
dos níveis de VLDL. 
 As estatinas afetam os níveis sanguíneos de 
colesterol ao inibir a síntese hepática de colesterol, 
resultando no aumento da expressão do gene do LDLR. 
 Redução de 35-45% dos níveis de triglicerídeos; 
 Aumento de 5 a 10% dos níveis de HDL-C; 
 Redução de 20-55% dos níveis e LDL-C. 
Sequestradores de ácidos biliares 
 Os sequestradores de ácidos biliares estão 
entre os fármacos hipolipidêmicos mais antigos e são, 
provavelmente, os mais seguros, visto que não são 
absorvidos pelo intestino. 
 Existem três fármacos dessa classe: 
colestiramina, colestipol e colesevelam. 
 As resinas podem ser utilizadas como segundo 
agente se a terapia com estatinas não reduzir 
suficientemente os níveis de LDL-C ou em caso de 
intolerância às estatinas. 
 Os sequestradores de ácidos biliares exibem 
cargas altamente positivas e se ligam a ácidos biliares de 
carga negativa. Em virtude de seu grande tamanho, as 
resinas não são absorvidas e os ácidos biliares ligados 
são excretados nas fezes. Como mais de 95% dos ácidos 
biliares são normalmente reabsorvidos, a interrupção 
desse processo causa depleção do reservatório de 
ácidos biliares e aumento na síntese hepática de ácidos 
biliares. Em consequência, o conteúdo hepático de 
colesterol declina, estimulando a produção de 
receptores de LDL, um efeito semelhante ao das 
estatinas. O aumento dos receptores hepáticos de LDL 
aumenta a depuração das LDL e reduz os níveis de LDL-
C. 
 O uso desses fármacos pode reduzir a absorção 
de outros fármacos como tiazidas, furosemida, 
propranolol, digoxina, varfarina e estatinas. 
Ácido nicotínico 
 A niacina é uma vitamina do complexo B, 
entretanto os seus efeitos hipolipidêmicos exigem doses 
mais altas do que as necessárias para seus efeitos 
como vitamina. 
 No tecido adiposo, a niacina inibe a lipólise dos 
triglicerídeos pela lipase sensível a hormônios (LSH), 
reduzindo, portanto, o transporte de ácidos graxos 
livres para o fígado e a síntese hepática de triglicerídeos. 
 A redução da síntese de triglicerídeos diminui a 
produção hepática de VLDL, responsável pelos níveis 
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reduzidos de LDL. A niacina também aumenta a 
atividade da LPL, uma ação que promove a depuração 
dos quilomícrons e dos triglicerídeos VLDL. A niacina 
eleva os níveis de HDL-C ao diminuir a fração de 
depuração da apo A-1 nas HDL em vez de aumentar a 
síntese de HDL. 
Fibratos 
 O clofibrato é um derivado halogenado do ácido 
fíbrico. A genfibrozila é um ácido não halogenado que é 
distinto dos fibratos halogenados. Foram desenvolvidos 
vários análogos do ácido fíbrico (etofibrato, 
fenofibrato, bezafibrato, ciprofibrato), que são usados 
atualmente na clínica. 
Os fibratos se ligam ao PPAR-αe reduzem os 
triglicerídeos por meio de estimulação mediada pelo 
PPAR- α da oxidação dos ácidos graxos; de aumento na 
síntese de LPL; e de expressão reduzida da apo C-III. 
Os aumentos dos níveis de HDL-C mediados por fibratos 
ocorrem devido à estimulação da expressão da apo A-1 
e da apo A-II pelo PPAR-α, com aumento dos níveis de 
HDL. 
Inibidor da absorção de colesterol 
 A ezetimiba é o primeiro composto aprovado 
para reduzir os níveis de colesterol total e LDL-C que 
inibe a absorção do colesterol pelos enterócitos no 
intestino delgado. Ela diminui os níveis de LDL-C em cerca 
de 20% e pode ser usada como terapia adjuvante com 
estatinas. 
Inibe a captação luminal de colesterol pelos 
enterócitos jejunais por meio da inibição da proteína de 
transporte NPClLl.