Hipertensão - Farmacologia

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Thaís Lopes Valente – Instituto de Ciências Farmacêuticas UFRJ Macaé 
 
 
Hipertensão 
 A hipertensão é a doença cardiovascular mais 
comum. A pressão arterial elevada provoca 
hipertrofia do ventrículo esquerdo e alterações 
patológicas na vasculatura. 
 É definida por uma elevação sustentada da PA 
de 140/90 mmHg ou mais. 
Princípios da terapia anti-hipertensiva 
 A pressão arterial é o produto do débito 
cardíaco e da resistência vascular periférica (𝑃𝐴 =
𝐷𝐶 ∗ 𝑅𝑉𝑃). Os fármacos reduzem a pressão arterial 
ao agir na resistência periférica, no débito cardíaco ou 
em ambos. 
 Os fármacos que levam à diminuição do DC 
inibem a contratilidade do miocárdio ou reduzem a 
pressão de enchimento do ventrículo. A redução na 
pressão de enchimento do ventrículo pode ser 
alcançada por meio de ações sobre o tônus venoso ou 
sobre o volume de sangue usando efeitos renais. 
Assim como os fármacos que levam à 
redução da RVP têm ação sobre o músculo liso, 
provocando relaxamento dos vasos de resistência, ou 
interferem na atividade dos sistemas que produzem 
constrição dos vasos de resistência. 
Diuréticos 
 Esses fármacos e agentes diuréticos 
relacionados possuem efeitos anti-hipertensivos 
quando usados sozinhos e potencializam a eficácia de 
praticamente todos os outros fármacos anti-
hipertensivos. 
 O mecanismo exato da redução da PA pelos 
diuréticos não está claro. A ação inicial dos diuréticos 
tiazídicos consiste na redução do volume extracelular 
pela interação com um cotransportador de 𝑁𝑎𝐶𝑙 
sensível a tiazidas expresso no túbulo contorcido distal 
do rim, intensificando a excreção urinária de 𝑁𝑎+ e 
resultando em diminuição do DC. Entretanto, o efeito 
hipotensor é mantido durante a terapia prolongada 
por causa da redução da RVP. O DC retorna aos 
valores pré-tratamento e o volume extracelular 
retorna quase ao normal graças às respostas 
compensatórias, como a ativação do sistema renina-
angiotensina. 
 A hidroclorotiazida pode abrir os canais de 𝐾+ 
ativados por 𝐶𝑎2+, causando a hiperpolarização das 
células do músculo liso vascular, que leva ao 
fechamento dos canais de 𝐶𝑎2+ tipo L e à menor 
probabilidade de abertura, resultando em redução da 
entrada de 𝐶𝑎2+ e em vasoconstrição reduzida. Esse 
fármaco também inibe a anidrase carbônica vascular. 
Benzotiadiazinas e compostos relacionados 
 As benzotiadiazinas (tiazidas) e diuréticos 
relacionados são a classe de agentes anti-
hipertensivos mais usada. 
 Como os membros dessa classe possuem 
efeitos farmacológicos semelhantes, em geral eles são 
intercambiáveis com o ajuste adequado da dose. 
Entretanto, a farmacocinética e a farmacodinâmica 
desses fármacos diferem, de modo que eles podem 
não necessariamente ter a mesma eficácia clínica no 
tratamento da hipertensão. 
 Quando usados como monoterapia, a dose 
diária máxima de diuréticos tiazídicos não deve exceder 
25 mg. Embora uma maior diurese possa ser obtida 
com doses maiores, as evidências sugerem que doses 
maiores que essa não são mais eficazes na redução da 
PA. 
 Dessa forma, se a redução adequada da PA 
com uma dose diária de 25 mg não for alcançada, 
indica-se o acréscimo de um segundo fármaco em vez 
de um aumento na dose do diurético. 
 A perda de 𝐾+ pela urina pode ser um 
problema com as tiazidas. Os IECA e os BRA atenuarão 
em alguma extensão a perda de 𝐾+ induzida pelos 
diuréticos, e essa será uma questão caso seja 
necessário um segundo fármaco. 
 Ao contrário da limitação da dose de diuréticos 
da classe das tiazidas usados como monoterapia, o 
tratamento da hipertensão grave que não responde a 
três ou mais fármacos pode exigir doses maiores 
desses diuréticos da classe das tiazidas. Portanto, é 
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adequado considerar o uso de diuréticos da classe das 
tiazidas em doses diárias de 50 quando o tratamento 
com as combinações adequadas e doses de três ou 
mais fármacos não obtêm o controle adequado da 
pressão arterial. Como alternativa, pode haver a 
necessidade de diuréticos de maior capacidade, como a 
furosemida, principalmente se a função renal não 
estiver normal. 
 A eficácia das tiazidas é reduzida 
progressivamente quando a taxa de filtração 
glomerular cai para menos de 30 mL/min. Uma exceção 
é a metolazona, que é eficaz em pacientes com esse 
grau de insuficiência renal. 
 A maioria dos pacientes responderá aos 
diuréticos tiazídicos com uma redução na PA em cerca 
de 4 a 6 semanas. Portanto, as doses não devem ser 
aumentadas com uma frequência maior do que 4 a 6 
semanas. 
Diuréticos de alça 
 Os diuréticos tiazídicos são agentes anti-
hipertensivos mais eficazes do que os diuréticos de 
alça, como a furosemida e a bumetanida, em pacientes 
com função renal normal. É provável que esse efeito 
diferencial esteja relacionado com a curta dração dos 
diuréticos de alça. De fato, uma única dose diária de 
diuréticos de alça não provoca perda efetiva 
significativa de 𝑁𝑎+. 
 Quando um diurético de alça é administrado 2 
vezes/dia, a diurese aguda pode ser excessiva e 
provocar mais efeitos colaterais do que os que 
ocorrem com o diurético tiazídico, que é mais suave e 
de ação mais lenta. Os diuréticos de alça podem ser 
particularmente úteis em pacientes com azotemia ou 
edema grave associados a um vasodilatador, como 
minoxidil. 
Diuréticos poupadores de K+ 
 A amilorida e o triantereno são diuréticos 
poupadores de 𝐾+ que possuem pouco valor como 
monoterapia anti-hipertensiva, mas que são 
importantes em associação com tiazidas para 
antagonizar a perda urinária de 𝐾+ e o risco 
concomitante de arritmias ventriculares. 
 O uso concomitante de um BRA ou de um IECA 
aumenta o risco de hiperpotassemia com esses 
agentes. 
Agentes simpaticolíticos 
 Com a demonstração em 1940 de que a excisão 
bilateral da cadeia simpática torácica poderia reduzir 
a PA, surgiu uma busca por agentes simpaticolíticos 
químicos eficientes. 
 Os antagonistas dos receptores α e β-
adrenérgicos têm sido o grande alicerce da terapia 
anti-hipertensiva. 
Antagonistas dos receptores β-adrenérgicos (β-
bloqueadores) 
 O antagonismo dos receptores β-adrenérgicos 
afeta a regulação da circulação por meio de diversos 
mecanismos, incluindo a redução da contratilidade do 
miocárdio e da frequência cardíaca. O antagonismo dos 
receptores β1 do complexo justaglomerular diminui a 
secreção de renina e a atividade do sistema renina-
angiotensina. 
 O labetalol e o carvedilol também são α1-
bloqueadores e o nebivolol promove a vasodilatação 
dependente das células endoteliais por meio da 
ativação da produção de NO. 
 Os β-bloqueadores fornecem uma terapia 
efetiva para todos os graus de hipertensão. 
Geralmente não provocam retenção de sal ou água e 
não é necessária a administração de diuréticos para 
evitar edema ou desenvolvimento de tolerância. 
 Esses fármacos devem ser evitados em 
pacientes com doença reativa das vias respiratórias 
(asma) ou com disfunção no nó sinoatrial ou 
atrioventicular e não devem ser combinados com 
outros fármacos que inibem a condução 
atrioventricular, como o verapamil. O risco de reações 
hipoglicêmicas pode ser aumentado em pacientes 
diabéticos que tomam insulina. 
 A interrupção súbita do uso de β-
bloqueadores pode produzir síndrome de abstinência, 
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que provavelmente decorre da suprarregulação dos 
receptores β durante o bloqueio. 
Antagonistas dos receptores α1-adrenérgicos (α1-
bloqueadores) 
 A disponibilidade de fármacos que bloqueiam 
seletivamente os receptores α1-adrenérgicos sem 
afetar os receptores α2-adrenérgicos fornece outro 
grupo de agentes anti-hipertensivos. 
 Inicialmente, os bloqueadores α1-adrenérgicos 
reduzem a resistência arteriolar e aumentam a 
capacitância venosa, o que provoca um aumentoreflexo mediado simpaticamente da frequência 
cardíaca e da atividade da renina plasmática. 
 Durante a terapia prolongada, a vasodilatação 
persiste, mas o DC, a FC e a atividade da renina 
plasmática retornam ao normal. 
 Reduzem as concentrações plasmáticas de 
triglicerídeos e colesterol LDL total e aumentam a de 
colesterol HDL. Esses efeitos favoráveis sobre os 
lipídeos persistem quando um diurético do tipo tiazida 
é administrado simultaneamente. 
 Esses fármacos não são recomendados como 
monoterapia para pacientes hipertensos. 
Consequentemente, são usados principalmente em 
associação a diuréticos, β-bloqueadores e outros 
agentes anti-hipertensivos. 
 São interessantes para pacientes hipertensos 
com hiperplasia prostática benigna, visto que 
melhoram os sintomas urinários. 
 Os efeitos adversos incluem o risco de 
desenvolver insuficiência cardíaca congestiva. Uma 
importante preocupação sobre o uso desses 
fármacos para a hipertensão é o fenômeno de 
primeira dose, no qual ocorre hipotensão ortostática 
sintomática dentro de 30 a 90 minutos após a dose 
inicial do fármaco ou após o aumento da dose. 
α1 e β-bloqueadores combinados 
 O carvedilol é um β-bloqueador não seletivo 
com atividade antagonista do receptor α1. Esse 
fármaco está aprovado para o tratamento da 
hipertensão e da insuficiência cardíaca sintomática. 
 O labetalol é uma mistura equimolar de quatro 
estereoisômeros. Um dos isômeros é um α1-
bloqueador, o outro é um β-bloqueador não seletivo 
com atividade agonista parcial e os outros dois são 
inativos. Foi aprovado pelo FDA para o tratamento de 
eclâmpsia, pré-eclâmpsia, hipertensão e emergências 
hipertensivas. A principal indicação do labetalol é a 
hipertensão durante a gravidez. 
Fármacos simpaticolíticos de ação central 
Metildopa 
 A metildopa, um agente anti-hipertensivo de 
ação central, é um profármaco que exerce sua ação 
anti-hipertensiva por meio de um metabólito ativo. 
Embora tenha sido frequentemente usada como 
agente anti-hipertensivo no passado, seu perfil de 
efeitos adversos limita o seu uso atual principalmente 
ao tratamento da hipertensão na gravidez. 
Clonidina e moxonidina 
 Esses fármacos estimulam os receptores 
α2A-adrenérgicos no tronco encefálico, resultando em 
redução do efluxo simpático proveniente do SNC. 
 Os efeitos no SNC são tantos que essa classe 
de fármacos não é a primeira opção para a 
monoterapia da hipertensão, são mais efetivos em 
pacientes que não respondem a combinação de outros 
fármacos. 
 Sedação e xerostomia são efeitos adversos 
evidentes. A xerostomia pode ser acompanhada de 
mucosa nasal e olhos secos e edema e dor da glândula 
parótida. 
 A interrupção súbita do uso desses fármacos 
pode provocar síndrome de abstinência, com cefaleia, 
apreensão, tremores, dor abdominal, transpiração e 
taquicardia. 
Bloqueadores dos canais de Ca2+ 
 Esses agentes constituem um importante 
grupo de fármacos para o tratamento da 
hipertensão. 
A base para seu uso no tratamento da 
hipertensão vem da compreensão de que a 
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hipertensão é o resultado do aumento da resistência 
vascular periférica. Como a contração do músculo liso 
vascular depende da concentração de 𝐶𝑎2+ 
intracelular livre, a inibição do movimento 
transmembrana do 𝐶𝑎2+ por meio de canais de 𝐶𝑎2+ 
sensíveis a voltagem pode reduzir a quantidade total 
de 𝐶𝑎2+ que alcança os locais intracelulares. De fato, 
todos os bloqueadores dos canais de 𝐶𝑎2+ reduzem a 
pressão arterial ao relaxar o músculo liso arteriolar e 
diminuir a resistência vascular periférica. 
Os bloqueadores dos canais de 𝐶𝑎2+ estão 
entre os fármacos preferidos para o tratamento da 
hipertensão, tanto na forma de monoterapia quanto 
em combinação com outros agentes anti-
hipertensivos. 
Exemplos de bloqueadores dos canais de 𝐶𝑎2+: 
anlodipino, felodipino, diltiazem e verapamil. 
Inibidores do sistema renina-angiotensina 
 A AngII é um importante regulador da função 
cardiovascular. A capacidade de reduzir os efeitos da 
AngII com agentes farmacológicos representou um 
avanço importante no tratamento da hipertensão e 
de suas sequelas. 
Inibidores da enzima conversora de angiotensina 
 O captopril foi o primeiro fármaco desse tipo 
a ser desenvolvido para o tratamento da hipertensão. 
Desde então, o enalapril, o lisinopril, o quinapril, o ramipril, 
o benazepril, o moexipril, o fosinopril, o trandolapril e o 
perindopril tornaram-se disponíveis. Esses fármacos 
são úteis no tratamento da hipertensão em virtude 
de sua eficácia e perfil favorável de efeitos adversos, 
aumentando, assim, a adesão do paciente. 
Bloqueadores dos receptores AT1 
 A importância da Angll na regulação da função 
cardiovascular levou ao desenvolvimento de 
antagonistas não peptídicos de um subtipo do 
receptor de AngII, o AT1. A losartana, a candesartana, 
a irbesartana, a valsartana, a telmisartana, a 
olmesartana e a eprosartana foram aprovadas para 
o tratamento da hipertensão. 
 Ao antagonizar os efeitos da AngII, esses 
agentes relaxam o músculo liso e, dessa maneira, 
promovem a vasodilatação, aumentam a excreção 
renal de sal e de água, reduzem o volume plasmático e 
diminuem a hipertrofia celular. 
Inibidores diretos da renina 
 O alisquireno, primeiro IDR efetivo por via oral, 
foi aprovado pela FDA para o tratamento da 
hipertensão. Esse fármaco é um agente anti-
hipertensivo efetivo, mas que não foi estudado o 
suficiente como monoterapia para a hipertensão. 
 A combinação do alisquireno com outros 
inibidores do SRA é contraindicada. 
Vasodilatadores 
Hidralazina 
 A hidralazina foi um dos primeiros anti-
hipertensivos ativos por via oral comercializados no 
EUA, porém, no início, raramente era utilizado, devido à 
ocorrência de taquicardia e taquifilaxia. Assim, esse 
fármaco foi associado a agentes simpaticolíticos e a 
diuréticos, sendo observado um maior sucesso 
terapêutico. Entretanto, seu papel no tratamento da 
hipertensão diminuiu significativamente com a 
introdução de novas classes de anti-hipertensivos. 
 A hidralazina relaxa diretamente o músculo liso 
arteriolar, com pouco efeito sobre o músculo liso 
venoso. Os mecanismos moleculares que medeiam 
essa ação ainda não foram bem esclarecidos, mas 
podem envolver, em última análise, uma queda das 
concentrações intracelulares de 𝐶𝑎2+. 
 Os mecanismos potenciais incluem inibição da 
liberação de 𝐶𝑎2+. dos locais de armazenamento 
intracelular induzida por trifosfato de inositol, 
abertura dos canais de 𝐾+. ativados por 𝐶𝑎2+.de alta 
condutância nas células musculares lisas e ativação de 
uma via de ácido araquidônico, COX e prostaciclina que 
explicaria a sensibilidade aos AINE. 
 Não é mais um fármaco de primeira esclha na 
terapia da hipertensão. Entretanto, pode ter utilidade 
no tratamento de alguns pacientes com hipertensão 
grave e em emergências hipertensivas em gestantes. 
Thaís Lopes Valente – Instituto de Ciências Farmacêuticas UFRJ Macaé 
 
 
Minoxidil 
 A descoberta da ação hipotensora do minoxidil, 
em 1965, representou um avanço significativo no 
tratamento da hipertensão, visto que ele se 
demonstrou eficaz para pacientes com formas mais 
graves e resistentes de hipertensão. 
 O minoxidil não é ativo in vitro, mas deve ser 
metabolizado pela sulfotransferase hepática à 
molécula ativa, o N-0 sulfato de minoxidil. O sulfato de 
minoxidil relaxa o músculo liso vascular em sistemas 
isolados onde o agente original é inativo. Ele também 
ativa o canal de 𝐾+ modulado pelo ATP, possibilitando 
o efluxo de 𝐾+, e provoca hiperpolarização e 
relaxamento do músculo liso. 
Nitroprusseto de sódio 
 O nitroprusseto é um nitrovasodilatador que 
atua por meio da liberação de NO. O NO ativa a via GC-
AMPc-PKG, resultando em vasodilatação, simulando a 
produção de NO pelas células endoteliaisvasculares, 
que está comprometida em muitos pacientes 
hipertensos. 
 Dilata tanto as arteríolas quanto as vênulas e 
a resposta hemodinâmica à sua administração resulta 
de uma combinação de acúmulo venoso e redução da 
impedância arterial. 
 É um vasodilatador não seletivo e a 
distribuição regional do fluxo sanguíneo é pouco 
afetada pelo fármaco. Em geral, o fluxo sanguíneo 
renal e a filtração glomerular são mantidos e verifica-
se um aumento na atividade da renina plasmática. 
 O nitroprusseto de sódio é utilizado 
principalmente no tratamento de emergências 
hipertensivas, porém também pode ser utilizado 
quando se deseja obter uma redução em curto prazo 
da pré-carga ou pós-carga cardíaca. 
Ele tem sido utilizado para reduzir a pressão 
arterial durante a dissecção aguda da aorta, para 
melhorar o débito cardíaco na insuficiência cardíaca 
congestiva, particularmente em pacientes hipertensos 
com edema pulmonar que não respondam a outros 
tratamentos e para diminuir a demanda de 02 do 
miocárdio após IAM. Além disso, o nitroprusseto é 
usado para induzir hipotensão controlada durante a 
anestesia, de modo a diminuir o sangramento em 
procedimentos cirúrgicos.