Renina e angiotensina - Farmacologia

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Thaís Lopes Valente – Instituto de Ciências Farmacêuticas UFRJ Macaé 
 
 
Renina e angiotensina 
Sistema renina-angiotensina 
 O SRA participa na fisiopatologia da 
hipertensão, da insuficiência cardíaca congestiva, do 
infarto do miocárdio e da nefropatia diabética. 
SRA clássico 
 Por meio das ações da angiotensina II (AngII), 
o SRA participa na regulação da PA, na liberação de 
aldosterona, na reabsorção de 𝑁𝑎+ dos túbulos renais, 
na homeostasia dos eletrólitos e líquidos e na 
regulação da modelagem cardiovascular. 
 A AngII é derivada do angiotensinogênio em 
duas etapas proteolíticas: 
1. A enzima renina cliva o decapeptídeo AngI da 
extremidade aminoterminal do 
angiotensinogênio; 
2. Uma ECA remove o dipeptídeo carboxiterminal 
da AngI para produzir o octapeptídeo AngII. 
A AngII atua por meio de sua ligação ao AT1 e 
ao AT2, dois receptores acoplados à proteína G (GPCR) 
distintos. 
Renina 
 A renina é o principal determinante da taxa de 
produção de AngII, e sua secreção é regulada por 
diversos mecanismos. A renina é sintetizada, 
armazenada e secretada por exocitose na circulação 
arterial renal pelas células justaglomerulares (JG) 
granulosas localizadas nas paredes das arteríolas 
aferentes que entram nos glomérulos. Ela é 
sintetizada como uma pré-pró-enzima que é, então, 
processada a pró-renina. 
 Tanto a renina quanto a pró-renina são 
armazenadas nas células JG e, quando liberadas, 
circulam no sangue. A concentração de pró-renina na 
circulação é de aproximadamente 10 vezes maior que 
a da enzima ativa. 
 
 
Controle da secreção de renina 
 A renina é secretada pelas células granulosas 
do aparelho JG e é regulada pelas seguintes vias: 
 A via da mácula densa; 
 A via dos barorreceptores intrarrenais; 
 A via dos receptores β1 adrenérgicos. 
A via da mácula densa 
 A via da mácula densa desempenha uma 
importante função na regulação da água e do sal pelo 
SRA. A ocorrência de alterações na absorção de 𝑁𝑎𝐶𝑙 
pela mácula densa resulta na transmissão, para as 
células JG adjacentes, de sinais químicos que modificam 
a liberação de renina. Os aumentos no fluxo de 𝑁𝑎𝐶𝑙 
ao longo da mácula densa inibem a liberação de renina, 
enquanto as reduções nesse fluxo a estimulam. 
 A adenosina, o trifosfato de adenosina (ATP) e 
as prostaglandinas (PG) modulam a via da mácula 
densa. O ATP e a adenosina inibem a liberação de renina 
quando o transporte de 𝑁𝑎𝐶𝑙 aumenta. Já a PGE2 e a 
PGI2 estimulam a liberação de renina quando o 
transporte de 𝑁𝑎𝐶𝑙 diminui por meio do aumento na 
formação de AMPc. 
 A regulação da via da mácula densa depende 
mais da concentração luminal de 𝐶𝑙− do que da de 𝑁𝑎+. 
E o transporte de 𝑁𝑎𝐶𝑙 na mácula densa é mediado 
pelo simportador de 𝑁𝑎+-𝐾+-2𝐶𝑙−. 
 A concentração luminal de 𝑁𝑎+ na mácula 
densa é geralmente muito maior do que o nível 
necessário para o transporte, então as variações 
fisiológicas nessa concentração exercem pouco efeito 
sobre a liberação de renina. Em contrapartida, as 
alterações fisiológicas nas concentrações de 𝐶𝑙− na 
mácula densa afetam profundamente a liberação de 
renina. 
A via dos barorreceptores intrarrenais 
 Aumentos da PA e da perfusão renal nos 
vasos pré-glomerulares inibem a liberação de renina, 
assim como reduções da PA e da perfusão renal 
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estimulam a liberação de renina. Acredita-se que o 
estímulo imediato para a secreção seja a redução da 
tensão dentro da parede da arteríola aferente. 
 A liberação de prostaglandinas renais e o 
acoplamento biomecânico por meio de canais iônicos 
ativados por estiramento podem mediar, em parte, a 
via dos barorreceptores intrarrenais. 
A via dos receptores β1 adrenérgicos 
 Essa via é regulada pela liberação de 
norepinefrina (NE) a partir dos nervos simpáticos pós-
ganglionares. A ativação dos receptores β1 nas células 
JG aumenta o AMPc e a secreção de renina. Assim, o 
tratamento com β-bloqueadores reduz a secreção de 
renina e a atividade da renina plasmática. 
Regulação por retroalimentação 
 O aumento da secreção de renina intensifica a 
formação de AngII, que estima os receptores AT1 nas 
células JG, inibindo a liberação de renina – um efeito 
denominado retroalimentação negativa de alça curta. 
A inibição da liberação de renina devido a uma elevada 
PA dependente da AngII é denominada 
retroalimentação negativa de alça longa. 
Fármacos que afetam a secreção de renina 
 Os diuréticos de alça estimulam a liberação de 
renina e aumentam a concentração de renina 
plasmática ao reduzir a PA e bloquear a reabsorção 
de 𝑁𝑎𝐶𝑙 na mácula densa. 
 Os AINE inibem a síntese de prostaglandina, 
diminuindo, portanto, a liberação de renina. 
 Os IECA, os bloqueadores do receptor de 
angiotensina e os inibidores da renina interrompem os 
mecanismos de retroalimentação negativa, 
aumentando, assim, a liberação de renina e a 
concentração de renina plasmática. 
 Os agentes simpaticolíticos de ação central, 
assim como os antagonistas dos receptores β1-
adrenérgicos, diminuem a secreção de renina ao reduzir 
a ativação dos receptores β1-adrenérgicos nas células 
JG. 
Enzima conversora de angiotensina 2 
 A ECA2 converte a AngII em Ang(1-7), mas 
também pode converter a AngI em Ang(1-9), que é, 
então, convertida em Ang(1-7) pela ECA. 
 A ECA2 não é inibida pelos inibidores 
convencionais da ECA e não tem nenhum efeito sobre 
a bradicinina. A expressão reduzida ou a deleção da 
ECA2 estão associadas a hipertensão, defeitos na 
contratilidade cardíaca e níveis elevados de AngII. 
 A inibição dos receptores AT1 pelos 
bloqueadores do receptor de angiotensina aumenta a 
expressão da ECA2. A hiperexpressão do gene ECA2 
diminui a PA e impede a hipertrofia cardíaca induzida 
por AngII. 
 
 As intervenções terapêuticas têm por 
objetivo inibir o eixo em vermelho e intensificar o eixo 
em verde. 
Funções e efeitos da angiotensina II 
 A AngII aumenta a resistência periférica total 
e altera a função renal e a estrutura cardiovascular. 
Aumentos leves nas concentrações plasmáticas de 
AngII provocam uma elevação aguda da PA. 
 Apesar de a AngII aumentar diretamente a 
contratilidade cardíaca (por meio da abertura dos 
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canais de 𝐶𝑎2+ regulados por voltagem nos miócitos 
cardíacos) e indiretamente a frequência cardíaca 
(mediante facilitação do tônus simpático, aumento da 
neurotransmissão adrenérgica e liberação de 
catecolaminas pelas suprarrenais), a rápida elevação 
da PA ativa reflexo barorreceptor, que diminui o tônus 
simpático e aumento do tônus vagal. Assim, 
dependendo do estado fisiológico, a AngII pode 
aumentar, diminuir ou não modificar a contratilidade, a 
frequência e o débito cardíacos. 
 A AngII também produz uma resposta 
pressora lenta que ajuda a estabilizar a PA por um 
longo tempo. A infusão contínua de doses inicialmente 
supressoras de AngII aumenta a PA de modo gradual, 
sendo necessários vários dias para atingir o efeito 
máximo. 
 Além de seus efeitos sobre a PA, a AngII 
estimula a remodelagem do sistema cardiovascular, 
causando hipertrofia das células vasculares e 
cardíacas e aumento na síntese e no depósito de 
colágeno pelos fibroblastos cardíacos. 
Inibidores do sistema renina-angiotensina 
 Os fármacos que interferem no SRA 
desemprenham um papel de destaque no tratamento 
de doenças cardiovasculares. Além dos β1-
bloqueadores que inibem a liberação de renina, as três 
classes de inibidores do SRA a seguir são utilizadas 
terapeuticamente: 
 Inibidores da ECA; 
 Bloqueadores do receptor de angiotensina; 
 Inibidores diretos da renina. 
 Todas essas classes de agentes reduzem as 
ações da AngII e a PA, porém, cada uma delas exerce 
efeitos diferentes sobre os componentes individuais doSRA. 
 
Inibidores da enzima conversora de angiotensina 
 Os IECA inibem a conversão da AngI em AngII, 
o que reduz a PA e aumenta a natriurese. Inibindo a 
ECA, inibe-se também a degradação da bradicinina, 
aumentando seus níveis, o que tem benéficos efeitos 
anti-hipertensivos e protetores. 
 Os IECA aumentam a liberação de renina e a 
taxa de formação de AngI, interferindo nas 
retroalimentações negativas na liberação de renina. A 
AngI acumulada é desviada para as vias metabólicas 
alternativas, resultando na produção aumentada de 
peptídeos vasodilatadores, como Ang(1-9) e Ang(1-7). 
 Com a exceção do fosinopril, do trandolapril e 
do quinapril (que possuem eliminação hepática e renal 
equilibrada), os IECA são depurados 
predominantemente pelos rins. O comprometimento 
da função renal diminuiu significativamente a 
depuração plasmática da maioria dos IECA, devendo-
se reduzir a dose desses fármacos em pacientes com 
comprometimento renal. 
 Os IECA são efetivos no tratamento da 
hipertensão, da disfunção sistólica ventricular 
esquerda, do infarto agudo do miocárdio, da 
insuficiência renal crônica e em pacientes com alto 
risco de eventos cardiovasculares. 
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 Em geral, esses fármacos são tolerados de 
modo satisfatório. Entretanto, pode ocorrer 
hipotensão após a primeira dose de um IECA em 
indivíduos com ARP elevada; tosse seca mediada pelo 
acúmulo de bradicinina, substância P ou prostaglandina 
nos pulmões; hiperpotassemia em pacientes com 
insuficiência renal ou diabetes; insuficiência renal aguda; 
e angioedema. Além disso, os IECA têm potencial 
fetopático, sendo associados a defeitos no 
desenvolvimento renal quando administrados durante 
a gravidez. 
 Exemplos de IECA: captopril, enalapril, 
enalaprilate, lisinopril e quinalapril. 
Bloqueadores dos receptores de angiotensina II 
 Esses bloqueadores se ligam ao receptor AT1 
com alta afinidade, inibindo a maioria dos efeitos 
biológicos da AngII, como: 
 Contração do músculo liso vascular; 
 Respostas pressoras rápidas; 
 Respostas pressoras lentas; 
 Sede; 
 Liberação de vasopressina; 
 Secreção de aldosterona; 
 Liberação de catecolaminas suprarrenais; 
 Aumento da neurotransmissão noradrenérgica; 
 Aumento do tônus simpático; 
 Alterações da função renal; 
 Hipertrofia e hiperplasia celulares. 
Diferenças entre BRA e IECA 
 Tanto os BRA quanto os IECA têm a 
capacidade de bloquear o SRA, porém eles diferem em 
vários aspectos importantes: 
 Os BRA reduzem a ativação dos receptores AT 1 
com mais eficácia do que os IECA. Como os BRA 
bloqueiam esse receptor, as ações da AngII por meio 
desses receptores são inibidas; 
 Em contraste com os IECA, os BRA permitem a 
ativação dos receptores AT2. Os IECA aumentam a 
liberação de renina, mas bloqueiam a conversão da 
AngI em AngII. Os BRA também estimulam a liberação 
de renina, porém, esse efeito provoca um aumento 
nos níveis circulantes de AngII. Como os BRA bloqueiam 
os receptores AT1, os níveis aumentados de AngII 
estão disponíveis para ativar os receptores AT2; 
 Os IECA e os BRA aumentam os níveis de Ang(1-7) 
por diferentes mecanismos; 
 Os IECA aumentam os níveis de vários substratos 
da ECA, incluindo bradicinina. 
 Todos os BRA são aprovados para o 
tratamento da hipertensão. Além disso, alguns são 
indicados para nefropatia diabética, profilaxia de 
derrame e redução da mortalidade em pacientes com 
disfunção ventricular. 
 Em geral, os BRA são bem tolerados. A 
incidência de angioedema e tosse com o seu uso é 
menor do que a observada com IECA. Como ocorrem 
com os IECA, os BRA têm potencial teratogênico e 
devem ser interrompidos durante a gravidez. 
 Exemplos de BRA: eprosartana, irbesartana, 
losartana, olmesartana e valsartana. 
Inibidores diretos da renina 
 O angiotensinogênio é o único substrato 
específico da renina. Os IDR inibem a clivagem da AngI 
a partir do angiotensinogênio pela renina. O alisquireno 
é o único IDR aprovado para uso clínico. 
 O alisquireno se liga ao local ativo da renina 
para bloquear a conversão do angiotensinogênio em 
AngI, reduzindo, assim, a produção de AngII. Ele 
também reduz os níveis plasmáticos e urinários da 
aldosterona e potencializa a natriurese. 
 O alisquireno é bem tolerado e os efeitos 
adversos são suaves. Os efeitos adversos incluem 
cefaleia, nasofaringite, tontura, fadiga, infecção das 
vias respiratórias superiores, dor lombar, angioedema, 
tosse e sintomas GI leves, como diarreia com altas 
doses. Além disso, o alisquireno reduz em 50% a 
absorção da furosemida.