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Thaís Lopes Valente – Instituto de Ciências Farmacêuticas UFRJ Macaé Vasopressina Fisiologia da vasopressina A argina-vasopressina (ADH) é o principal hormônio que regula a osmolalidade do líquido corporal. O hormônio é produzido pelo hipotálamo e liberado pela neuro-hipófise sempre que a falta de água provocar aumento na osmolalidade plasmática ou o sistema cardiovascular for desafiado por hipovolemia ou hipotensão. A vasopressina atua principalmente no ducto coletor renal de modo a aumentar a permeabilidade da membrana celular à água, possibilitando, assim, o movimento passivo da água ao longo de um gradiente osmótico por meio do ducto coletor para dentro do compartimento extracelular. É um potente vasoconstritor, assim como, também, um neurotransmissor. Entre suas ações no SNC, destacam-se as funções na secreção de corticotrofina (ACTH) e na regulação do sistema cardiovascular, da temperatura e de outras funções viscerais. Ela também promove a liberação dos fatores de coagulação pelo endotélio vascular e aumenta a agregação plaquetária. A vasopressina também é sintetizada pelo coração e pela glândula suprarrenal. No coração, o estresse elevado da parede aumenta em várias vezes a síntese da vasopressina e pode contribuir para o comprometimento do relaxamento ventricular e para a vasoconstrição coronariana. A síntese da vasopressina na medula suprarrenal estimula a secreção de catecolaminas das células cromafins e pode promover o crescimento cortical da suprarrenal e estimular a síntese de aldosterona. Regulação da secreção de vasopressina Hiperosmolalidade A elevação da osmolalidade plasmática é o principal estímulo fisiológico para a secreção de vasopressina pela neuro-hipófise. Assim, uma elevação de 2% na osmolalidade do plasma provoca um aumento de 2 a 3 vezes nos níveis plasmáticos de vasopressina que, por sua vez, provoca um aumento na reabsorção de água sem soluto, com aumento na osmolalidade. Aumentos na osmolalidade plasmática levam a uma intensa sede. Assim, o sistema da vasopressina permite que o organismo tenha períodos mais longos sem sede e, quando não houver disponibilidade de água, que o organismo sobreviva períodos maiores sem água. Osmorreceptores do sistema portal hepático Uma carga de sal oral ativa os osmorreceptores do sistema porta hepático, causando um aumento na liberação de vasopressina. Esse mecanismo aumenta os níveis plasmáticos de vasopressina antes mesmo da carga de sal oral aumentar a osmolalidade plasmática. Hipovolemia e hipotensão A secreção de vasopressina é regulada hemodinamicamente por alterações no volume sanguíneo efetivo ou na pressão arterial. Assim, reduções no volume sanguíneo efetivo ou na pressão arterial podem estar associadas a altas concentrações de vasopressina circulante. A vasopressina é um dos mais potentes vasoconstritores conhecidos e a sua resposta à hipovolemia e à hipotensão serve como um mecanismo para protelar o colapso cardiovascular durante períodos de grande perda de sangue ou de hipotensão. Receptores da vasopressina Os efeitos celulares da vasopressina são mediados principalmente por interações do hormônio com três tipos de receptores: V1a, V1b e V2. O receptor V1a é o subtipo mais disseminado de receptor da vasopressina, já os receptores V1b possuem uma distribuição mais limitada. Enquanto os receptores V2 estão localizados predominantemente nas células principais do sistema de ductos coletores renais. A ligação da vasopressina a receptores V1 ativa a via Gq-PLC-IP3, mobilizando 𝐶𝑎2+ intracelular e ativando PKC, para provocar efeitos biológicos que Thaís Lopes Valente – Instituto de Ciências Farmacêuticas UFRJ Macaé incluem respostas imediatas (como vasoconstrição, glicogenólise, agregação plaquetária e liberação de ACTH) e respostas de crescimento nas células do músculo liso. Em resposta à estimulação dos receptores V2, ocorre um deslocamento efetivo das vesículas contendo canais de água (WCV) para as membranas apicais, aumentando acentuadamente a permeabilidade a água da membrana apical. A ativação do receptor V2 também aumenta em 400% a permeabilidade a ureia nas porções terminais do ducto coletor medular interno (DCMI). Além disso, a ativação desse receptor também aumenta o transporte de 𝑁𝑎+ no RAE e no ducto coletor. Agonistas do receptor da vasopressina Muitos análogos da vasopressina foram sintetizados com o objetivo de aumentar a duração da ação e a seletividade dos subtipos do receptor da vasopressina. (receptores V1 e V2, que medeiam, respectivamente, as respostas pressores e as antidiuréticas). A razão antidiurético-vasopressor para a DDAVP (desmopressina), um agonista seletivo de V2, é cerca de 3 mil vezes maior do que para a vasopressina. Por essa razão, a DDAVP é o fármaco preferido para o tratamento do diabetes insípido (DI) central. O aumento da seletividade de V1 demonstrou ser mais difícil do que o aumento da seletividade para V2. Assim, os receptores V1 foram classificados em receptores V1a (vascular/hepático) e V1b (hipofisário). Existem agonistas seletivos para os receptores V1a e V1b. A maioria dos agonistas e dos antagonistas disponíveis da vasopressina possuem alguma afinidade pelos receptores da ocitocina e, em altas doses, podem bloquear ou mimetizar os efeitos da ocitocina. Usos terapêuticos As aplicações terapêuticas mediadas pelo receptor V1 se baseiam no fundamento lógico de que os receptores V1 causam contração do músculo liso GI e vascular. A vasopressina é o principal agente utilizado. A contração do músculo liso GI mediada pelo receptor V1 vem sendo usada para tratar íleo pós-operatório e distensão abdominal. A vasoconstrição dos vasos arteriais esplâncnicos mediada pelos receptores V1 reduz o fluxo sanguíneo para o sistema porta e, assim, atenua a pressão e o sangramento nas varizes esofágicas. Os agonistas do receptor V1 também são usados durante a cirurgia abdominal em pacientes com hipertensão portal para diminuir o risco de hemorragia durante o procedimento. Além disso, a vasoconstrição mediada pelo receptor tem sido usada para redução de sangramento durante a gastrite hemorrágica aguda, excisão de férias de queimadura, transplante de fígado, cesariana e ressecção de mioma uterino. Esses agonistas estão indicados para o tratamento da hipotensão em pacientes com choque vasodilatador que não respondem suficientemente à terapia com líquidos e catecolaminas. As aplicações terapêuticas mediadas pelos receptores V2 se baseiam no fundamento lógico de que esses receptores ocasionam a conservação de água e a liberação de fatores da coagulação sanguínea. A desmopressina é o fármaco de escolha padrão. O DI central pode ser tratado com agonistas do receptor V2. Outra aplicação terapêutica mediada pelos receptores V2 é o uso da desmopressina para a enurese noturna primária. Antagonistas do receptor da vasopressina Apenas a tolvaptana e a conivaptana estão atualmente disponíveis nos Estados Unidos. Usos terapêuticos Quando o rim percebe uma redução no volume de sangue arterial (em doenças como ICC, cirrose e nefrose), a vasopressina perpetua um estado de excesso total de água e sal no corpo. Assim, os antagonistas do receptor V2 podem ter um papel terapêutico nessas condições, especialmente em pacientes com hiponatremia concomitante. Eles Thaís Lopes Valente – Instituto de Ciências Farmacêuticas UFRJ Macaé também são eficientes na hiponatremia associada à síndrome de excreção inapropriada de ADH (SIADH). Esses antagonistas aumentam a excreção renal de água sem alteração eletrolítica.
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