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GENÉTICA
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GENÉTICA
Hoje faremos uma revisão do conteúdo estudado da aula 6 até a aula 10. Daremos ênfase aos principais pontos do conteúdo. Mas, esta revisão no entanto, não é tudo que se deverá ser estudo para a realização da avaliação. Pois, tanto a AV2 quanto a AV3 contempla todo o conteúdo.
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Conteúdo Programático desta aula:
Rever os pontos mais importantes estudos da aula 6 até a aula 10.
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Aula 6 – Citogenética Clínica e Citogenética Molecular
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A CITOGENÉTICA CLÍNICA estuda a relação entre alterações cromossômicas e doenças genéticas em seres humanos, enquanto que a CITOGENÉTICA MOLECULAR estuda de doenças genéticas através de novas tecnologias que combinam técnicas de citogenética e de biologia molecular. 
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Sendo assim, a citogenética clínica é uma área que se dedica ao estudo cromossômico (exame de cariótipo) associado à descrição clínica de anomalias
genéticas, que leva a
descrição de síndromes
causadas por anomalias
numéricas e estruturais
dos cromossomos autossomos
e sexuais. 
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A citogenética convencional tem uma capacidade muito poderosa para fazer a análise do genoma quanto as aberrações que envolvem tanto os
 ganhos e perdas de 
partes do genoma, 
assim como rearranjos 
dentro e entre os 
cromossomos.
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O conhecimento da relação entre a mutação cromossômica e as resultantes disfunções no desenvolvimento, através de análises moleculares e genéticas, pode nos trazer dados da identidade de genes específicos responsáveis pelo fenótipo anormal, para que se possa realizar um aconselhamento genético nas famílias de pacientes sindrômicos, dado que algumas síndromes apresentam recorrência e podem estar ligadas inclusive à idade materna.
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INDICAÇÕES CLÍNICAS PARA A ANÁLISE CROMOSSÔMICA
A análise do cariótipo é indicada como um procedimento diagnóstico de rotina para uma série de fenótipos específicos encontrados em medicina clínica, além de outras situações se faz necessário o estudo do cromossomo:
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a) Problemas precoces de crescimento e de desenvolvimento;
b) Natimortos e morte neonatal;
c) Problemas de fertilidade;
d) História familiar;
e) Neoplasia e, 
f) Gestação em uma mulher em idade avançada.
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A análise molecular do genoma pode ser realizada em qualquer material clínico adequado, desde que um DNA de boa qualidade possa ser obtido. 
1 - Identificação cromossômica
2 - Hibridização in situ por fluorescência
3 - Análises cromossômicas e genômicas em uso de microarranjos
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Tipos de anomalias cromossômicas podem incluir pequenos rearranjos cromossômicos, as pequenas duplicatas do material cromossômico (trissomia), ou pequenas deleções do material cromossômicas (monossomia).
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1 - Anomalias do número de cromossomos 
Cada um dos nossos cromossomos tem uma estrutura característica e apresenta um padrão específico de bandas escuras e luz quando corados com produtos químicos. Estas características são conservadas em todos os seres humanos, tornando os cromossomos diferentes, fáceis de identificar e distinguir um do outro sob um microscópio. 
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Eles definem o que é conhecido como um cariótipo normal - um conjunto normal de cromossomos. Qualquer desvio do cariótipo normal, em termos de número de cromossomos ou de estrutura, é conhecido como uma anomalia cromossômica.
Metade de todos os abortos espontâneos é devido a anomalias cromossômicas, mas a incidência de nascimentos cai para menos de 1 por cento.
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a) Euploidia: é uma célula que contém o número de normal de cromossomos
b) Poliploidia: é a presença de mais de um conjunto de genoma em uma célula. As condições poliploídes que foram observadas em humanos são triploidia (69 cromossomos no núcleo de cada célula) e a tetraploidia (92 cromossomos no núcleo de cada célula) 
c) Aneuploidia: são células que não contêm um múltiplo de 23 cromossomos.
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2 - Distúrbios dos autossomos 
Os distúrbios mais graves são causados pela perda ou ganho de cromossomas inteiros, pois isso pode afetar o número de cópias de centenas ou mesmo milhares de genes. Poucas destas anormalidades numéricas são compatíveis com o desenvolvimento a termo uma vez que existe um desequilíbrio bruto dos produtos do gene. A perda de um cromossomo de um par (monossomia), ou o ganho de um cromossomo extra (trissomia) geralmente resulta em aborto espontâneo. 
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2.1 – Trissomia do 21
A trissomia do 21 (conhecida também como Síndrome de Down) é a mais comum e mais bem conhecido distúrbio cromossômico e a causa genética mais comum de retardo mental moderado. O cariótipo da Síndrome de Down é 47, XY, +21 ou 47,XX, +21, é visto em aproximadamente um de cada 800 a 1000 nascidos vivos.
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O erro meiótico responsável pela trissomia do 21 geralmente ocorre durante a meiose materna (90% dos casos), predominantemente na primeira divisão meiótica, os outros 10% dos casos ocorre na meiose paterna, normalmente na segunda divisão meiótica.
A síndrome de Down pode geralmente ser diagnosticada ao nascimento ou logo após, por suas características dismórficas, que variam entre os pacientes, produzindo contudo, um fenótipo distinto, que pode ser observado nas imagens a seguir.
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2.2 – Trissomia do 18
A síndrome da trissomia do cromossomo 18 foi descrita pela primeira vez por Edwards colaboradores em 1960 em recém-nascidos com malformações congênitas múltiplas e retardamento mental; foi a segunda trissomia autossômica identificada no homem (a primeira foi a trissomia do 21) e é também conhecida como síndrome de Edwards. 
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O cariótipo da Síndrome de Edwards é 47, XY, +18) e, a frequência da síndrome é de 1 para 8.000 nascimentos, sendo que nascem mais meninas afetadas do que meninos. Características comumente observadas em recém-nascidos são: peso de nascimento diminuído; choro fraco; hipotonia seguida de hipertonia, hipoplasia da musculatura esquelética e do tecido adiposo subcutâneo; diminuição de resposta a estímulos sonoros, algumas características relacionada a trissomia do 18 podem ser vistas nas imagens a seguir.
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2.3 – Trissomia do 13
A trissomia do 13 conhecida também com síndrome de Patau, Estudos autorradiográficos e de fluorescência forneceram evidências de que o cromossomo trissômico nesta síndrome é o 13. O cariótipo característico da síndrome é 47, XY,+13, e ocorre na variação de 1/4.000–10.000 crianças que nascem, sendo letal geralmente no primeiro mês da doença. Tem a probabilidade de risco agravado por uma possível gravidez tardia. 
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O fenótipo da síndrome é bastante marcante, podendo-se observar retardo mental e no crescimento bastante graves, acompanhados de graves malformações do sistema nervoso central. 
A taxa de sobrevida é muito similar àquela da trissomia do 18, com 95% dos bebês nativivos morrendo durante o primeiro ano de vida. O fenótipo pode ser observado na imagem
a seguir.
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3 - Os cromossomos Sexuais e suas anomalias
As anomalias dos cromossomos sexuais resultam principalmente em aneuploidias que são classificadas como monossomias e trissomias, observadas em diversas anormalidades como nos cariótipos 47, XXX, 47, XXY, 47, XYY ou 45, X. Estas são originadas principalmente a partir de erros da não disjunção durante a gametogênese, onde um espermatozoide ou um óvulo leva um cromossomo sexual extra. 
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3.1 - Síndrome de Turner ou Monossomia do cromossomo X
A Síndrome de Turner, descrita na década de 40, é característica do sexo feminino e ocorre numa proporção de 1:2500 a 1:5000 nascimentos vivos, cujo cariótipo observado é 45,X. Indivíduos com síndrome de Turner são mulheres e normalmente possuem fenótipo característico, podendo ser observado na imagem a seguir. O quadro clínico é evidenciado pela baixa estatura, infantilismo genital e disgenesia ovariana (distúrbio do desenvolvimento dos ovários). 
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3.2 - Síndrome de Klinefelter 
A síndrome de Klinefelter, restrita aos homens, está associada, na maioria dos casos, a um cariótipo 47, XXY. Essa síndrome afeta entre 1/500 e 1/1000 homens e é uma causa comum de hipogonadismo masculino primário (deficiência funcional dos testículos que acarreta insuficiência no desenvolvimento sexual). 
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O cromossomo X adicional é de origem materna em cerca de 50% dos casos de Klinefelter, e a incidência aumenta com a idade materna avançada. O mosaicismo cromossômico (presença de linhagens celulares com diferentes cariótipos, sendo um deles normal para o sexo masculino - 46, XY) é observado em cerca de 15% dos casos da síndrome de Klinefelter, aumenta a probabilidade da produção de esperma viável.
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3.3 - Trissomia do X
A Trissomia do X (47, XXX) ou síndrome do triplo X só ocorre em mulheres, ocorre em aproximadamente 1/1000 mulheres, o cariótipo é mostrado na imagem a seguir. As portadoras dessa doença genética, embora de estatura geralmente acima da média, não são fenotipicamente anormais, não apresentando assim nenhuma diferença ou aberração na sua aparência física. Nas células 47, XXX, dois dos cromossomos X são inativados e de replicação tardia. Quase todos os casos resultam de erros na meiose materna.
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Algumas mulheres com trissomia do X são identificadas em clínicas de infertilidade e há um déficit significativo do desempenho em testes de QI, e cerca de 70% dos pacientes têm problemas do aprendizado graves. Podem também, ter convulsões epiléticas. 
Também foram vistas mulheres com 4, 5 ou até mais cromossomos X. Onde cada cromossomo X adicional é acompanhado por retardo mental aumentado e anomalias físicas.
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3.4 - Síndrome 47, XYY
Nessa aneuploidia do cromossomo Y é
observado o cariótipo 47, XYY; o 
cariótipo é mostrado na figura10. 
Homens com esse cariótipo tendem
a ser mais altos do que a média e
possuem redução de 10 a 15 
pontos no QI médio, 
observe a imagem ao lado. 
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Dentre os meninos nativivos, a frequência do cariótipo 47, XYY é de cerca de 1 em 1.000. A origem do erro que leva ao cariótipo XYY deve ser a não disjunção paterna na meiose II, produzindo espermatozoides YY.
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Aula 7 – Fundamentos das Tecnologias do DNA Recombinante
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TECNOLOGIA DO DNA RECOMBINANTE
Conjunto de técnicas de clonagem de DNA que pavimentaram o caminho para as áreas modernas da genômica e da proteômica, o estudo dos genes e das proteínas em escala das células e dos organismos inteiros.
A tecnologia do DNA recombinante está transformando a pesquisa básica, a agricultura, a medicina, a ecologia, a medicina forense e muitas outras áreas, embora trazendo ocasionalmente à sociedade escolhas difíceis e dilemas éticos. 
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A Tecnologia do DNA Recombinante ou Engenharia Genética pode ser usada para estudar mecanismos de replicação e expressão gênica, na determinação da sequência de um gene e consequentemente da proteína que ele codifica, ou no desenvolvimento de culturas microbianas capazes de produzir substâncias úteis, tais como a insulina humana, hormônio de crescimento, vacinas e enzimas industriais em grandes quantidades. 
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CAMPOS DE APLICAÇÃO
Comercial
Biotecnológica
Investigação de paternidade
Diagnóstico de doenças genéticas e infecciosas
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Clonagem do DNA
A clonagem do DNA é o principal processo da Tecnologia do DNA Recombinante. Para compreender este processo, vamos partir da definição da palavra CLONE: Um clone é uma cópia idêntica.
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Envolve a separação de um gene ou um segmento de DNA específico de um cromossomo maior, ligando-o a uma pequena molécula de DNA transportados e depois replicando esse DNA modificado milhares ou milhões de vezes por meio de um aumento no número de células ou da criação de cópias múltiplas do DNA clonado em cada célula. O resultado é a amplificação seletiva de um gene ou segmento particular de DNA. 
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A clonagem do DNA de qualquer organismo envolve cinco etapas gerais:
Cortar o DNA em localizações específicas.
Selecionar uma molécula de DNA capaz de autorreplicação.
Unir os dois fragmentos de DNA de maneira covalente.
Transferir o DNA recombinante para uma célula hospedeira.
Selecionar ou identificar as células hospedeiras que contenham o DNA recombinante.
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FERRAMENTAS DA TECNOLOGIA DO DNA RECOMBINANTE
Para a realização da Tecnologia do DNA Recombinante podemos contar com diversas ferramentas que nos auxiliam em cada uma das etapas do processo. Entre essas ferramentas temos:
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 ENZIMAS: temos um conjunto de enzimas que nos proporcionam tal evento; entre elas vamos destacar as ENDONUCLEASES DE RESTRIÇÃO e as DNA LIGASES. As endonucleases de restrição (também conhecidas como enzimas de restrição) são enzimas encontradas naturalmente em bactérias, utilizadas para realizar cortes nas cadeias de nucleotídeos (tanto do RNA quanto do DNA). 
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Essas enzimas reconhecem e clivam o DNA em sequencias de DNA específicas, chamadas de sequencias de reconhecimento ou sítios de restrição, para gerar um conjunto de fragmentos menores. Enquanto que as DNA ligases fazem a união entre o fragmento de DNA a ser clonado e o vetor de clonagem.
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 VETORES DE CLONAGEM: Uma molécula de ADN deve dispor de várias características de modo a ser capaz de agir como um veículo para a clonagem de genes. A característica mais importante é que deve ser capaz de se replicar dentro da célula hospedeira, de modo a que se possam produzir numerosas cópias de ADN recombinante, sendo estes capazes de passar para as células filhas. Um veículo de clonagem também precisa ser relativamente pequeno.
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 PLASMÍDEOS: Eles podem ser introduzidos nas células bacterianas (geralmente uma Escherichia coli) por um processo denominado transformação. Algumas células são naturalmente permeáveis para a captação do DNA e não requerem tratamento com cloreto de sódio,
contudo a maioria requer um tratamento prévio para que a membrana se torne permeável. Como nem todas as células são capazes de capturar o DNA do plasmídeo, torna-se necessário um método para selecionar aquelas que o fazem. 
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Um plasmídeo para ser um bom vetor de clonagem deve conter as seguintes propriedades:
1. Possuir uma origem de replicação (OriR), ou seja, uma sequência de DNA que permita que o vetor seja replicado na célula hospedeira.
2. Apresentar dois ou mais sítios únicos de clivagem para endonucleases de restrição. O conjunto desses sítios, denominado de Múltiplos Sítios de Clonagem (MSC), é o local onde o inserto é incorporado ao vetor de clonagem.
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3. Possuir um gene que codifica um produto que distingue a célula transformada da célula não transformada. Por exemplo, muitos vetores de clonagem carregam o gene que confere resistência à ampicilina (AmpR). As células transformadas com tais vetores são capazes de crescer num meio contendo o antibiótico, enquanto que as células não transformadas acabam morrendo.
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 BACTERIÓFAGOS: São vírus que infectam especificamente as bactérias. Tal como todos os vírus, os fagos têm uma estrutura muito simples, consistindo meramente numa molécula de DNA (ou ocasionalmente RNA) que
transporta determinado número
de genes, nos quais se incluem
 vários para a replicação do fago. 
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 COSMIDEOS: São plasmídeos que contêm um fragmento de DNA do fago l que inclui o sítio cos. Podem ser usados como veículos de clonagem molecular empregando o sistema de empacotamento in vitro que reconstitui a estrutura do fago (cabeça e cauda) e assim é usado para infectar a célula hospedeira. O DNA genômico de interesse é clivado com uma enzima de restrição que produz grandes fragmentos de DNA que serão ligados ao cosmídeo, também clivado com a mesma enzima. 
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O DNA do cosmídeo é injetado no interior da célula hospedeira, circulariza igual ao DNA do fago e replica como um plasmídeo normal, sem expressão de
qualquer função do fago.
As células infectadas
serão selecionadas com
base na resistência 
adquirida a um determinado
antibiótico. 
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Observe a sequência de eventos necessários para a produção de um organismo recombinante :
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Os produtos da tecnologia do DNA recombinante variam desde proteínas até organismos construídos. Podemos, através dessa tecnologia, produzir grandes quantidades de proteínas comercialmente úteis, planejar microrganismos para tarefas especiais construir plantas ou animais com características úteis na agricultura e medicina. A engenharia genética transformou-se, em poucos anos, de uma nova tecnologia promissora a uma indústria de muitos bilhões de dólares, com muito do seu crescimento ocorrendo na indústria farmacêutica. 
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Novas aplicações da tecnologia do DNA recombinante
Enzimas recombinantes são usadas na produção de detergentes, açúcares e queijo. 
 Proteínas construídas estão sendo usadas como aditivos alimentares para suplementar a nutrição, o sabor ou fragrância. 
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 Microrganismos estão sendo construídos com vias metabólicas inteiramente novas ou alteradas para extrair óleo e minerais de depósitos subterrâneos, para digerir derramamento de petróleo e para detoxificar depósitos de lixo e esgotos perigosos. 
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 Plantas construídas com resistência aumentada para estiagem, congelamento, pragas e doenças estão aumentando as safras e reduzindo a necessidade de produtos químicos na agricultura. 
 
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 Animais completos podem ser clonados transferindo-se um núcleo inteiro e todo seu material genético para um ovo preparado, onde o núcleo tenha sido removido. 
 
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Esta técnica tem sido cada vez mais desenvolvida e é usada com muitas finalidades. Algumas destas finalidades são:
A produção da insulina, os interferons, a interleucina.
A produção de algumas proteínas do sangue: a albumina e o fator VIII.
A produção do hormônio do crescimento.
A produção de alguns tipos de ativadores das defesas orgânicas para o tratamento do câncer, como o fator necrosante de tumores.
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 A criação de vacinas sintéticas contra: malária e hepatite B.
 A criação e desenvolvimento de biotecnologias para a pesquisa segura de substâncias cuja manipulação envolve alto risco biológico: vacinas que se preparam com vírus infecciosos, onde pode existir o risco de vazamento incontrolado.
 Para a Clonagem.
 Na transgênese, em que se introduz numa espécie uma parte do DNA de outra.
 Teste de paternidade.
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Aula 8 – Tópicos Avançados em Genética
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Genética do Desenvolvimento
O conhecimento da genética do desenvolvimento, que inclui os mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento humano normal no útero é essencial para médicos realizarem uma avaliação diagnóstica de um paciente com defeito congênito. A genética do desenvolvimento é a parte da genética que estuda a caracterização das causas pelas que os organismos se desenvolvem de um modo particular, devido ao impacto que exerce a expressão de seus genes. 
Tema da Apresentação
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GENÉTICA
Graças à genética do desenvolvimento pôde-se conhecer melhor grande parte dos processos que tem lugar no desenvolvimento de um zigoto até o estado adulto, isto se conseguiu mediante o estudo de genes de organismos modelos em seus estádios iniciais de seu desenvolvimento. 
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GENÉTICA
As anomalias do desenvolvimento certamente possuem o maior impacto na saúde pública. A consulta genética e o diagnóstico pré-natal, são importantes para auxiliar indivíduos que se deparam com o risco de sérios defeitos em sua prole, aumentando suas chances de terem crianças
saudáveis.
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Dismorfologia Clínica
A dismorfologia é o estudo dos defeitos congênitos de nascimento que alteram a formação ou a forma de uma ou mais partes de uma criança recém-nascida. Os objetivos clínicos dos dismorfologistas são diagnosticar uma criança com defeitos congênitos, sugerir futuras avaliações diagnósticas, dar informações do prognóstico sobre a extensão das consequências que poderia esperar, 
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desenvolver um plano para conduzir as complicações esperadas, fornecer a família a compreensão das causas da mal formações e fornecer o risco de recorrência aos pais e outros parentes.
Os dismorfistas dividem os defeitos congênitos em três grandes categorias: Malformações, Deformações e Disrupções.
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GENÉTICA
Como já é sabido, o desenvolvimento resulta da ação dos genes que interagem com as células e os fatores ambientais. 
Os produtos gênicos envolvidos incluem reguladores transcricionais, fatores difusíveis que interagem com as células e direcionam estas para uma via de desenvolvimento específica, os receptores para tais fatores, proteínas estruturais, moléculas sinalizadoras intracelulares e várias outras. 
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GENÉTICA
Esses produtos são considerados mediadores genéticos e são expressos em combinações de padrões sobrepostos que controlam espacial e temporalmente processos diferentes do desenvolvimento.
Não é surpresa, que a maioria dos inúmeros distúrbios que ocorrem em humanos seja causada
pelo genoma, cromossomo, ou mutação gênica.
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GENÉTICA
Fatores ambientais
O ambiente local no qual uma célula ou tecido se encontra desempenha um papel importante em promover um contexto normal de desenvolvimento. Assim, drogas ou outros agentes provenientes do ambiente possam ser teratogênicos, isso porque frequentemente esses interferem em moléculas intrínsecas que medeiam ação gênicas.
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GENÉTICA
A compreensão de como os teratógenos causam defeitos congênitos pode promover o discernimento sobre quais vias que margeiam o desenvolvimento foram perturbações e resultam em um defeito.
Exemplos:
Síndrome fetal retinóide (retinóide oral contra acne).
Síndrome da talidomida (1950) usada contra enjoos.
Síndrome do alcoolismo fetal, o álcool leva a defeitos no SNC, é mais tóxico ao encéfalo e estruturas craniofaciais.
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GENÉTICA
Diagnóstico pré-natal 
O diagnóstico pré-natal permite a detecção de doenças genéticas ainda durante a gravidez. Ele antecipa aos casais o conhecimento da saúde genética do feto e permite opções de conduta. Felizmente, o diagnóstico pré-natal proporciona um resultado normal na grande maioria dos casos, reduzindo a ansiedade dos pais e permitindo uma gravidez tranquila. O procedimento inclusive permite aos casais optarem por gravidezes mesmo em situações de alto risco em que normalmente refreariam sua reprodução.
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GENÉTICA
O rastreamento, seja qual for o teste usado nunca poderá garantir a fiabilidade total do resultado: a identificação de todos os indivíduos que têm a doença (verdadeiros positivos) ou dos que não têm (verdadeiros negativos). Da mesma forma que um resultado falso positivo poderá levar ao abortamento de um feto normal ou um falso negativo ao nascimento de uma criança afetada. Este tipo de erros pode conduzir a traumas e consequências irreversíveis.
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GENÉTICA
Atualmente, existem 5 grandes tipos de testes genéticos:
 Identificação ou rastreio do portador: No caso de algumas doenças é possível se detectar o portador nas famílias através de técnicas laboratoriais adequadas. 
 Diagnóstico pré-natal: O diagnóstico pré-natal é realizado quando o casal apresenta o risco de conceber um filho com uma anomalia cromossômica ou genética. 
 Detecção de Anomalias Antes do Nascimento: A amniocentese e a biopsia do vilo coriônico são procedimentos utilizados para se detectar anomalias fetais. 
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GENÉTICA
 Ultrassonografia: A realização da ultrassonografia durante a gravidez é muito comum e não apresenta riscos conhecidos para a mulher ou para o feto.
Concentração de Alfa-fetoproteína: A concentração de alfa-fetoproteína é mensurada no sangue da gestante como um exame de detecção, pois uma concentração alta indica uma maior probabilidade de espinha bífida, de anencefalia ou de outras anomalias. 
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GENÉTICA
IMUNOGENETICA 
O estudo da genética dos sistema imunológico, conhecido como imunogenetica, que tem se beneficiado pelos novos desenvolvimentos em mapeamento genético e clonagem para o estudo de vários genes. O estudo de imunogenetica contribui para a compreensão da patogênese da inflamação crônica, doenças autoimunes e infecciosas. A área de imunogenetica abrange também a relação entre inflamação crônica e malignidade.
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GENÉTICA
As investigações atuais de imunogenetica utilizam duas categorias principais de substâncias antigênicas, presentes em fluidos corporais, principalmente no soro ou plasma, e daqueles expressos nas superfícies de células diferentes. Na categoria antígenos dos fluidos corporais, uma posição de destaque é ocupada pelas imunoglobulinas. Embora os anticorpos sejam geralmente usados para detectar antígenos, eles próprios também podem servir como antígenos e anticorpos podem ser produzidos contra eles. 
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GENÉTICA
As principais categorias de superfície celular de moléculas estudadas por métodos imunogeneticos são antígenos do grupo sanguíneo, os antígenos de histocompatibilidade, antígenos restrito ao tecido e os receptores.
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GENÉTICA
Genética do Câncer 
O câncer é uma das doenças mais comuns e mais graves vistas na medicina clínica. As estatísticas mostram que o câncer acomete um terço da população, sendo responsável por 20% de todas as mortes, e, sendo responsável por mais de 10% do custo total em cuidados médicos. O câncer não tratado, sem dúvida, é fatal. O diagnóstico precoce e o tratamento imediato são vitais. Estudos abrangendo inúmeras áreas possibilitaram uma compreensão fundamental das bases genéticas do câncer.
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GENÉTICA
Embora fatores ambientais e dietários (dietas) sem dúvida contribuem para o câncer, aceita-se que os cânceres se originam através de um processo de passos múltiplos, conduzidos por alterações de genes celulares e seleção clonal da progênie variante, que vai adquirindo um comportamento progressivamente mais agressivo. Estas mutações ocorrem em três classes de genes celulares: oncogenes, genes supressores de tumor e genes de reparo de DNA.
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GENÉTICA
O desenvolvimento do câncer (oncogenese) resulta de mutações em um ou mais genes que regulam o crescimento celular e a morte celular programada (apoptose). O câncer é uma doença genética, independentemente de ocorrer de forma esporádica ou hereditária, pois a carcinogênese sempre inicia com danos no DNA. A maioria dos eventos genéticos que causam câncer ocorre ao longo da vida do indivíduo, nos seus tecidos somáticos. Como esses eventos ocorrem em células somáticas, eles não são transmitidos para gerações futuras.
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GENÉTICA
Entretanto, é possível que ocorram tais mutações em células de linhagem germinativa. Caso isso ocorra, pode resultar na transmissão dos genes mutantes de uma geração para outra, produzindo famílias que têm alta incidência de cânceres. A extensão de como cada um desses mecanismos (mutações em células somáticas X células germinativas) contribui para o câncer humano é uma questão importante. 
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GENÉTICA
Considerações ambientais
Os tumores celulares surgem quando determinadas mudanças, ou mutações ocorrem em genes responsáveis pela regulação do crescimento da célula. Mas sabe-se que, a frequência e as consequências destas mutações podem ser alteradas por um grande número de fatores ambientais De todos os casos, 80% a 90% dos cânceres estão associados a fatores ambientais. Esses fatores podem ser agentes químicos, físicos ou virais, e são conhecidos como carcinogênicos ou oncogênicos.
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Outros estão em estudo, tais como alguns componentes dos alimentos que ingerimos, e muitos são ainda completamente desconhecidos. Além de diversos tipos de radiações, que também podem levar ao câncer. O envelhecimento traz mudanças nas células que aumentam a sua suscetibilidade à transformação maligna.
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Aula 9 – Diagnóstico Molecular
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Os diagnósticos moleculares estão rapidamente sendo incorporados à prática médica, à medida que os genes responsáveis por doenças estão cada vez mais sendo identificados. Os testes diretos de mutação devem ser desenvolvidos e validados para cada gene. 
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A análise molecular pode ser realizada através de diferentes técnicas, que são definidas a partir
de características moleculares específicas da doença em questão tais como ocorrência e frequência de mutações em determinadas populações, localização da mutação, características específicas do gene em questão, tipo de mutação (mutação pontual, grandes deleções, inserções, etc.), entre outras.
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Técnicas Moleculares
• amplificação enzimática do DNA (PCR)
• digestão da fita de DNA genômico ou produto de PCR com enzimas de restrição
• separação eletroforética do DNA ou do produto de PCR
• hibridação do DNA ou fragmentos de PCR com sondas oligonucleotídicas.
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Reação em Cadeia da Polimerase (PCR)
O princípio básico da PCR está na capacidade de, a partir de quantidades mínimas de DNA, multiplicar uma determinada sequencia, de modo que esta se torne majoritária na amostra. Numa reação de PCR, o fragmento de DNA que desejamos multiplicar (ou amplificar) é chamado de fragmento alvo ou DNA molde e constituí um pedaço do gene que se pretende estudar.
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Para a realização da técnica de PCR, é necessário os seguintes componentes:
Enzima – uma DNA polimerase termoestável que sintetize duas novas fitas complementares à sequencia alvo (geralmente uma Taq DNA polimerase)
Quatro dNTPs – A, G, C, T ( que funcionam como os “blocos para a construção” do DNA)
Molde ou template – contendo a sequencia alvo da PCR
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Dois pares de iniciadores ou primers – proporcionam os sítios de iniciação para a cópia da sequencia alvo
Solução tampão e sais – proporcionam o pH ideal e a força iônica para a atividade da enzima e da especificidade de hibridização do DNA
Cátion divalente – pode ser o íon Magnésio (Mg++) ou Manganês (Mn++) para ativar a enzima
Termociclador – aparelho capaz de fazer os ciclos térmicos necessários para que haja a amplificação do DNA.
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A técnica de PCR se baseia em três etapas, que são:
1- Desnaturação: 94º C – 96º C: o molde de DNA, que é dupla fita, sofre desnaturação, formando duas fitas simples;
2- Anelamento: 37º C a 65º C: Quando a temperatura abaixa, os primers se ligam nos sítios de ligação específicos nas fitas simples de DNA para iniciarem a cópia;
3- Extensão: 72º C: a Taq DNA polimerase utiliza os dNTPs disponíveis na reação para adiciona-los nas fitas em crescimento, (A-T; G-C).
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A técnica de PCR apresenta várias aplicações, entre elas podemos citar: 
• A PCR permite a rápida amplificação de um gene específico, como a primeira etapa para rastreamento de mutações não caracterizadas;
• A PCR permite a rápida genotipagem de marcadores polimórficos;
• A PCR pode ser usada para ensaio de mutações conhecidas; 
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• A PCR pode ser usada para ensaio de mutações conhecidas 
• PCR alelo-específico
• A PCR pode ser usada para rastreamento de mutações e polimorfismos de DNA, a detecção de variação de sequencias no DNA é importante para a identificação de mutações que causam doenças em um determinado gene, bem como para a detecção de polimorfismos de DNA.
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Análise com Enzimas de Restrição
Endonucleases também chamadas enzimas de restrição, são proteínas bacterianas que cortam em fragmentos a longa molécula linear de DNA. As enzimas de restrição são as principais ferramentas da tecnologia do DNA recombinante, usadas pelos biólogos moleculares na manipulação do DNA. São encontradas nas bactérias e são utilizadas para cortar o DNA de vírus que possam penetrar em seu citoplasma. 
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Uma característica marcante de muitos desses sítios de clivagem é que eles possuem uma dupla simetria rotacional, isto é, a sequencia de reconhecimento é palindrômica e os sítios de clivagem são simetricamente posicionados. 
Há 2 tipos distintos de clivagens: 
os dois cortes ocorrem no eixo de simetria da sequencia específica, gerando extremidades abruptas, ou 
os cortes são feitos simetricamente, porém, fora do eixo de simetria, gerando extremidades coesivas. 
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Técnica de eletroforese de DNA
Os fragmentos gerados através da digestão por enzimas de restrição podem ser analisados através da técnica de eletroforese de agarose. Eletroforese é a técnica pela qual, fragmentos de DNA de diferentes tamanhos são separados. O DNA é carregado em um poço do gel (que tem aspecto de gelatina) e este é submetido a um campo elétrico. O DNA irá se mover na direção do polo positivo, uma vez que a molécula de DNA é negativa devido à presença de grupamentos de fosfato. 
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Durante a corrida eletroforética, os fragmentos de menor tamanho correm mais rapidamente que os fragmentos maiores e, deste modo, a posição relativa dos fragmentos no gel depende dos tamanhos dos mesmos. Após a corrida eletroforética, o gel deve ser tratado com um corante específico para que se possam observar os fragmentos de DNA.
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Aula 10 – Farmacogenética, Farmacogenômica e 
Terapia Gênica 
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FARMCOGENÉTICA/ FARMACOGENÔMICA
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FARMCOGENÉTICA/ FARMACOGENÔMICA
A farmacogenética consiste no estudo das variações interindividuais na sequen-cia de DNA, relacionadas com a resposta a fármacos, eficácia e segurança dos mesmos. 
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A farmacogenética evoluiu nos últimos 50 anos e sua maior promessa é contribuir para a individualização da terapêutica, ou seja, a prescrição do medicamento certo, na dose adequada para cada indivíduo, com base no conhecimento dos fatores genéticos que modulam a farmacocinética e a farmacodinâmica dos medicamentos. Enquanto que a farmacogenômica surgiu em 1995, a partir da união da farmacogenética com a genômica, da tecnologia do DNA recombinante e a biotecnologia. 
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A farmacogenômica é definida como o estudo da expressão de genes individuais relevantes na susceptibilidade a doenças, bem como resposta a fármacos em nível celular, tecidual, individual ou populacional, procurando também uma relação entre o metabolismo de drogas e os estudos moleculares de DNA ou RNA. Então, a farmacogenômica diz respeito à avaliação de variantes genéticas comuns, em geral, pelo seu impacto sobre os efeitos da terapia com drogas. 
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Em vez, de analisar genes individuais e suas variantes de acordo com o que se sabe a respeito da sua influência nas vias farmacológicas, conjuntos de alelos em um número grande de loci polimórficos. Assim, enquanto a farmacogenética investiga um limitado número de genes, a farmacogenômica é baseada na informação da atividade funcional e na diferente expressão também de um número limitado de genes em áreas relacionadas com a etiologia da doença.
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As duas disciplinas buscam identificar genes que:
a) predisponham às doenças;
b) modulem respostas aos medicamentos;
c) afetem a farmacocinética e farmacodinâmica de medica-mentos;
d) estejam associados a reações adversas à medicação.
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Exemplo esquemático das possíveis alterações de perfil metabólico de indivíduos com diferentes características genéticas (polimorfismos) em enzimas metabolizadoras.
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Como podemos observar, as variações na resposta ao tratamento podem ser
decorrentes de vários fatores tais doenças, diferenças na farmacocinética e farmacodinâmica dos medicamentos, fatores ambientais e fatores genéticos. 
O estudo da farmacogenética/farmacogenômica prevê que, em breve, a variabilidade da resposta poderá ser atribuída a genes específicos, como uma consequência do conhecimento minucioso de todos os polimorfismos comuns em genes de interesse farmacológico e toxicológico. 
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Um dos principais benefícios destes estudos será a redução dos efeitos adversos aos medicamentos. Onde tem sido observado que os efeitos adversos a medicamentos são responsáveis por aproximadamente 5% dos casos de internação, portanto são fatores importantes nas taxas de morbidade e mortalidade.
Morbidade: doença
Mortalidade: morte
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Polimorfismo genético: Variações encontradas nas sequencias de nucleotídeos, de um determinado gene, com frequência igual ou superior a 1%, são denominadas de polimorfismo genético. Esses polimorfismos se caracterizam por deleções (perdas), mutações (alteração), substituições de uma única base (por exemplo; troca de Adenina por Citosina) ou variações de um número de sequencias repetidas. 
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Embora a individualização terapêutica permaneça como um desafio para o futuro, a farmacogenética poderá ser uma ferramenta útil no desenvolvimento de novos medicamentos pelas indústrias farmacêuticas. O processo de aprovação de um medicamento poderá ser facilitado ao realizar testes com populações caracterizadas geneticamente. Além disto, há a possibilidade de se reavaliar medicamentos rejeitados, utilizando-se para tanto uma parcela população que responda a estes.
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TERAPIA GÊNICA
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Os avanços adquiridos na área de métodos diagnósticos genéticos impulsionaram também avanços na área de terapia gênica. Segundo estudos, atualmente, 5% das crianças no mundo nascem com uma doença hereditária ou congênita e quase 40% dos adultos são geneticamente predispostos a desenvolver doenças comuns, como câncer, diabetes e doenças do coração, entre outras. 
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O conceito de terapia gênica pode ser aplicado a qualquer procedimento terapêutico em que sequencias nucleotidicas são intencionalmente introduzidas ou modificadas em células/tecidos humanos. Este tipo de estratégia tem sido utilizada para as doenças monogênicas tais como a fibrose cística, hemofilia e muitas outras. 
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Atualmente, a terapia gênica utiliza somente células somáticas, isto é, exclui a modificação genética das células germinais. Todas as células somáticas possuem, em princípio, a capacidade de receber um gene terapêutico.
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Mas, afinal, o que é terapia gênica? 
Terapia Gênica é a introdução de um gene em tecido somático, cujo produto pode aliviar o defeito causado pela perda ou mau funcionamento de um gene vital ou de seu respectivo produto. Para o sucesso da Terapia Gênica, é necessário dois importantes fatores: 
que não ocorra efeitos indesejáveis, e 
que se mantenha a produção, em níveis desejáveis, do produto do gene introduzido.
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Existem principalmente dois tipos de estratégias na terapia gênica: 
 in vivo - em que os genes são introduzidos diretamente nas células alvo, ou seja no tecido do indivíduo a ser tratado.
ex vivo - em que as células alvo são geneticamente modificadas fora do organismo e, só depois, transplantadas para o indivíduo; e 
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Desta forma, a terapia gênica deve resultar na introdução de um gene que possibilite a produção no tempo, local e na quantidade desejada de uma proteína terapêutica que alivie ou cure a doença em causa.
Segundo os cientistas, a maneira mais simples de transferir genes para células e tecidos é por meio da inoculação de DNA puro, com técnicas de microinjeção; eletroporação e o método biobalístico.
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Métodos mais elaborados e mais eficientes incluem a administração de DNA encapsulado (ex., lipossomos); ou através de vetores virais, que podem ser fragmentos de DNA de vírus contendo o DNA a ser transferido; ou mesmo a partícula viral formada por proteínas virais empacotando um DNA viral modificado de maneira a tornar o vetor menos tóxico, menos patogênico ou não patogênico
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MODALIDADES DE TERAPIA GÊNICA
A ideia de usar as técnicas de DNA recombinante para corrigir o genoma foi inspirada nas doenças causadas por mutação em um único gene (ditas doenças monogênicas). Nesse caso, a ideia é substituir ou suplementar a expressão do gene disfuncional, mediante a inserção de uma ou mais cópias do gene terapêutico (Porteus et al., 2006; O'Connor & Crystal, 2006; Brinkman et al., 2006). 
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Mas as doenças monogênicas não são o único alvo da terapia gênica. A medicina moderna luta contra muitas doenças complexas, cujas causas primárias ainda não são conhecidas e para as quais há, na melhor das hipóteses, apenas tratamentos paliativos. Em certos casos, é possível planejar uma intervenção por meio de terapia gênica, visando reduzir ou evitar a progressão da doença. 
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Modalidades principais de terapia gênica (modificado de Linden, 2010)
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APLICAÇÕES DA TERAPIA GÊNICA
Para ilustrar as aplicações potenciais da terapia gênica, bem como a lógica subjacente e a sequência da pesquisa fundamental e pré-clínica que levou aos ensaios clínicos:
Doenças monogênicas
Hemofilia
Amaurose congênita de Leber
Câncer
Doença de Parkinson
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RESUMINDO...
Nesta aula vimos:
Os pontos mais importantes estudos da aula 6 até a aula 10.
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A Psicologia e sua importância nas relações humanas 
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