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HORMÔNIOS SEXUAIS 1 – FSH E LH Regulam o desenvolvimento, crescimento, amadurecimento puberal, processos reprodutivos e secreção dos hormônios esteroides sxuais das gônadas de ambos sexos CÉLULA PRODUTORA: gonadotrofos 15% da adenhipofise. Presentes a partir da 10-12 semanas da vida fetal mas não são absolutamente necessários para a diferenciação sexual FATORES DE TRANSCRIÇÃO: 1 esteroidogênico estimula o desenvolvimento e função gonadotrófica ESTRUTURA Subunidade alfa glicoproteica comum e subunidade beta única a subunidade beta que diferencia os dois hormônios. União das subunidades alfa e beta por pontes dissulfidicas e oligsasacarideos que auxiliam na ligação e resposta do receptor. os oligossacarídeos aumentam a degradação de LH quando os resíduos de acido sialico diminuem a taxa de degradação do TSH SÍNTESE Genes pra o beta e gene para os alfa estimulada pelo GnRH o FSH pode ser secretado de forma não glicosilada Formas menos acidas e mais básicas aumentam a potencia mas diminuem a meia vida. Presentes no período médio do ciclo menstrual Formas mais acidas menos potentes e rpesentes após a menopausa REGULAÇAO DA SECREÇÃO GnRH Aumenta as secreções tanto de FSH quanto de LH Decapeptídeo Pre pro hormônio com outros produtos Núcleo arqueado e pré-optica Armazenado em pequenos grânulos Receptores em células imunes regulação da função dos linfócitos Receptores nos ovários, testículos e próstata mediação de efeitos autocrinos e paracrinos Regulação: Estímulos neuronais: serotonina, noradrenalina Inibições neuronais: dopamina e endorfina inibe o LH decorrente Melatonina: produzida na glândula poineal, regula as variações sazonais relacionadas com o fotoperiodo anual. INIBE a prodogucao de GnRH CRH: INIBIDOR do Gnrh efeitos do estresse na função menstrual FEROMONIOS: agentes químicos estimulatorios ou inibitórios que regula a secreção apartir de sinais do ambiente e de outros indivíduos LHRH Aumenta as secreções de LH SECREÇÃO Ligação de GnRH ao receptor do gonadotrofo de proteína g de fosfolipase C Formação de cálcio e fosfatidilinositol com estimulo da exocitose dos grânulos Estimulo da transcrição dos genes da subunidade beta de FSH e LH Ativação da PKC regulação da amplitude e duração da resposta GnRH regula tanto pra cima quanto pra baixo seu receptor RESPOSTA BIFÁSICA DE LH Pico inicial em 30 minutos Pico secundário em 90 minuto e dura horas RESPOSTA UNIFÁSICA DO FSH Um aumento progressivo a estimulo do GnRH PICOS DO LH Devida a secreção pulsátil do GnRH Não depende da presença dos hormônios sexuais das gônadas: após menopausa e indivíduos sem gônadas ainda tem os picos de LH A amplitude dos pulsos aumenta na puberdade, começando com aumentos a noite depois aumenta sempre Em mulheres: Pico de 15 min e queda de 60 min Periocidade de 1-7h dependendo da fase do ciclo menstrual Na época de ovulação a resposta e muito maior Ciclicidade mensal: interação do estimulo de GnRH e retroalimentação de secreção esteroide ovariana Em homens: Picos de 8-10 surtos por dia PICOS DO FSH Sincronizado com o padrão do LH mas em menor magnitude VARIAÇÕES DAS SECREÇÕES Responsividade variável ao GnRH Maior pulsatiblidade favorece o LH Maiores intervalos interpulsos favorece o FSH Em falta de GnRH os níveis de FSH ainda existem e os de LH não RETROALIMENTAÇÃO DO FSH E LH COM OS HORMONIOS GONADAIS AUMENTO de FSH e LH após a menopausa e mais sutis em homens Testosterona e estradiol inibem o LH Testosterona produzido nas células de Leydig inibe LH Estradiol produzido nos ovários e nas células sde Leydig e sertoli inibe LH Estradiol e testosterona inibem a resposta do gonadotrofo ao GnRH (diminuição da secreção de FSH e LH) Estradiol diminui sua síntese diminuindo a transcrição da subunidade alfa comum e das duas subunidades betas especificas altera o numero de receptores ao GnRH Estimulam endofirna inibição do GnRH O estradiol também pode realizar a retroalimentação positiva depende da dosagem A testosterona precisa ser convertida em um produto estrogênico para poder atuar no hipotálamo Inibina: inibição do FSH Secretada pelas células granulosas ovarianas e células de sertoli testiculares Supressão da síntese da subunidade beta do FSH Inibe a estimulação de Gnrh Ativina: estimula a liberação e síntese do FSH Sintetizada nas células hipofisarias – acoes parácrinas e autócrinas Progesterona em administração CONTINUA : aumenta os níveis de LH Pode estimular ou inibir os efeitos de retroalimentação positiva do estradiol Depende do tempo de administração Fosiltatina: inibe a secreção do FSH ligando-se a ativina Prolactina: inibe liberação de GnRH LH pode fazer retroalimentação negativa de ALCA CURTA; inibe o GnRH CIRCULAÇÃO NO PLASMA Lh e FSH circulam LIVRES Na ovulação – picos agudos e únicos DEGRADAÇÃO E METABOLISMO Para o LH ser degradado rapidamente, precisa perder a molécula de ácido sialico, captado pelo fígado e o complexo hormônio-receptor internalizado lisossomos degradação FSH tem alto teor de ácido sialico – demora mais de ser degradação 10% da produção na urina avaliação da produção deles AÇÕES DAS GONADOTROPINAS Atingem as acélulas alvo por transcitose Ligam se a receptores de proteína G Aumento dos níveis de AMPc CREB-P e CREM-P fatores de transcrição das células alvo FSH estimulo a sintetizar estradiol e inibina e outros produtos necessários a oogenese e espermatogênese LH estimulo a produzir testosterona Regulam para baixo seus receptores Para o LH atuar be, precisa de um efeito rápido e desligamento rápido ação da beta-arrestina desliga a Adenil ciclase e internaliza o complexo LH-receptor Seu receptor é resposto quando ta em baixas quantidades 2- DIFERENCIAÇÃO SEXUAL Durante as primeiras 5 SEMANAS as gônadas de homens e mulheres são INDISTINGUÍVEIS e os tratos genitais NÃO estão formados. Uma linhagem celular da gônada indiferenciada se transforma nas CÉLULAS GRANULOSAS do FOLÍCULO OVARIANO ou nas CÉLULAS DE SERTOLI dos TÚBULOS SEMINÍFEROS TESTICULARES. Sua função primordial é SUSTENTAR e NUTRIR as células germinativas para promover seu amadurecimento. Outra linhagem celular origina as CÉLULAS DA TECA nos OVÁRIOS ou as CÉLULAS DE LEYDIG nos TESTÍCULOS. Sua função primordial é secretar HORMÔNIOS ANDROGÊNICOS. Em homens são essenciais ao desenvolvimento das características sexuais e, em mulheres, servirão como PRECURSORES para a síntese de ESTRÓGENOS. 2.1 SEXO GENÉTICO OU CROMOSSÔMICO A sexualidade humana é geneticamente determinada pelos cromossomos X e Y, com características muito distintas. O cromossomo X é muito maior A maior parte do cromossomo Y consiste de sequências repetitivas e sem função. Cada cromossomo sexual possui uma REGIÃO PSEUDOAUTOSSÔMICA (PAR) na extremidade do BRAÇO CURTO, que facilita o CRUZAMENTO e a TROCA de genes durante a MEIOSE. Se o individuo for XY ele diferenciará sua gônada em testículo, por conta do TDF. Se ele não tem Y, ele não produzirá o TDF, portanto o “start” para a diferenciação testicular não ocorrerá – Se a gônada indiferenciada não sofrer nenhum estimulo, ela se diferenciará em ovário (mas para que ela seja um ovário pleno, é preciso XX; caso contrário será um ovário atrofico, hipotrófico, em fita...). SEXO GENÉTICO MASCULINO A presença do cromossomo Y é o ÚNICO fator determinante da sexualidade masculina. O cromossomo Y contém um segmento conhecido como GENE SRY que codifica o FATOR DETERMINANTE TESTICULAR (TDF) e está localizado logo abaixo do PAR. Essencial para a masculinização mas não é suficiente sozinho contrbuicao de cromossomos autossômicos e sexuais X O TDF é membro da mesma superfamília que contem a PROTEÍNA HOMÓLOGA DE GRUPO DE ALTA MOBILIDADE (MHG). O restante dessa superfamília é composto por mais de 20 fatores de transcrição conhecidos como PROTEÍNAS SOX (SrybOX) que se ligam em moléculas alvo de DNA fazendo que com se dobrem Isso provocao alinhamento arquitetural adequado para a expressão de regiões específicas. O SOX-9 atua com o TDF induzindo o DESENVOLVIMENTO TESTICULAR. O SOX-9 inibe o desenvolvimento programado das células de Sertoli e Leydig, e o TDF alivia a repressão Também podem induzir o desenvolviemo testicular O SF-1 (fator esteroidogêncio) atua nas adrenais produzindo os hormônios esteroides tem papel crítico no desenvolvimento gonadal de AMBOS os sexos. Na gônada, se liga a moléculas alvo de DNA e interage com o SRY, SOX-9, WT-1 (Wilms Tumour Gene) e DAX-1. Nas CÉLULAS DE LEYDIG, o SF-1 induz as enzimas da síntese de TESTOSTERONA. Nas CÉLULAS GRANULOSAS, o SF-1 induz a enzima conversora AROMATASE que participa da síntese de ESTRADIOL. Induz nas células de Sertoli a síntese de AROMATASE O SF-1 regula a transcrição de moléculas como a SUBUNIDADE BETA do LH, a OCITOCINA, a SUBUNIDADE ALFA da INIBINA e os RECEPTORES para GnRH, FSH e PROLACTINA. A VIRILIZAÇÃO dos ductos genitais e da genitália externa requer a presença de um receptor de hormônio de hormônio androgênico, codificado por genes do cromossomo X. Um gene chamado de SOX-3, homólogo ao SRY, está presente no cromossomo X. Assim, a determinação das características sexuais MASCULINAS é dependente de uma dose de TDF + SOX-3 que envolve tanto o cromossomo X quanto o Y. As células haploides masculinas possuem o antígeno H-Y rejeição do tecido por receptores femininos SEXO GENÉTICO FEMININO Nas células germinativas, AMBOS os cromossomos X são ATIVOS. A gênese de um ovário normal depende da presença de DOIS cromossomos X e da AUSÊNCIA do cromossomo Y. Nos tecidos EXTRAGONADAIS, o segundo cromossomo X de uma mulher XX é DESATIVADO precocemente. A diferenciação dos ductos genais da genitália EXTERNA feminina requer apenas UM cromossomo X ativo para direcionar a transcrição dentro da célula. Se uma anormalidade da meiose ou da mitose produzir um indivíduo com um ÚNICO cromossomo X e NENHUM cromossomo Y (cariótipo X0), o FENÓTIPO ainda será FEMININO, embora as gônadas sejam defeituosas. 2.2 SEXO GONADAL As células germinativas se diferenciam no BLASTOCISTO com 5 dias de gestação. A gonada indiferenciada persiste somente de 7 a 10 dias Com 22 a 24 dias de gestação, as células germinativas estão presentes dentro do SACO ENDODÉRMICO e migram para a CRISTA GENITAL, onde se associam ao TECIDO MESONÉFRICO para formar uma GÔNADA INDIFERENCIADA que permanecerá por 7 a 10 dias. A gônada consiste de EPITÉLIO CELÔMICO, o precursor das células GRANULOSAS e de SERTOLI, das células ESTROMAIS MESENQUIMAIS que são precursoras das células TECAIS e de LEYDIG, e das células GERMINATIVAS. Fator de transcrição: GATA promoção do desenvolvimento das células granulosas e da teca e das células de Leydig e Sertoli Organização de CORTEX – externo e MEDULA – interna SEXO GONADAL MASCULINO Em um homem geneticamente normal com 6 a 7 semanas de IG: SOX-9 diferenciação das células de SERTOLI formação dos TÚBULOS SEMINÍFEROS , englobando as células GERMINATIVAS. As células de LEYDIG aparecem com 8 a 9 semanas, época em que um TESTÍCULO já reconhecível inicia a síntese de TESTOSTERONA A síntese de ESTRÓGENOS é EVITADA por um produto do SRY que INIBE a expressão da AROMATASE. A MEDULA da gônada indiferenciada se desenvolve, enquanto o CÓRTEX regride. SEXO GONADAL FEMININO INICIO: após a 9ª semana, época em que AMBOS os cromossomos X das células germinativas se tornam ATIVOS. A ativação de ambos os cromossomos X é absolutamente ESSENCIAL para o desenvolvimento e posterior sobrevivência das células germinativas. As células germinativas começam a sofrer MITOSE OOGÔNIA MEIOSE é iniciada em algumas das oogônias Elas são CERCADAS por células GRANULOSAS e ESTROMA passando a ser conhecidas como OÓCITOS PRIMÁRIOS Os OVÓCITOS PRIMPARIOS permanecem assim no DIPLÓTENO até uma OVULAÇÃO, muitos anos depois. O CÓRTEX da gônada indiferenciada se desenvolve, enquanto a MEDULA regride. 2.3 SEXO GENITAL OU FENOTÍPICO A partir desse momento a diferenciação dos ductos genitais e da genitália externa REQUER HORMÔNIOS. Influências hormonais POSITIVAS são necessárias para produzir genitais MASCULINOS. Na AUSÊNCIA de qualquer informação gonadal hormonal, genitais FEMININOS irão se desenvolver. a organização da crista urogenital primiriva é controlada por: proteínas do grupo homeodomain LIM1 por fatores transcricionais cimo os da família dos receptores nucleares como SF-1 e WT1 (wilms tumuor gene) o padrão temporal e topográfico da expressão de genes como SF-1 e WT1 sugerem que eles participa da preparação do tecido gonadal bipotencial para a etapa da determinação do sexo gonadal. SEXO FENOTÍPICO MASCULINO A partir de 3 a 7 semanas, dois DUCTOS DE WOLFF/ DUCTOS MESONÉFRICOS começam a crescer e eventualmente dão origem ao EPIDÍDIMO, os DUCTOS DEFERENTES, as VESÍCULAS SEMINAIS o DUCTO EJACULATÓRIO Surgimento das células de Leydig secreção de testosterona stimulo da diferenciação dos dutos de Woff e o crescimento A testosterona produzida por CADA testículo age UNILATERALMENTE em seu respectivo ducto de Wolff. Para agir nas células dos ductos de Wolff, a testosterona NÃO precisa ser convertida em sua forma hormonalmente ativa, a DESIDROTESTOSTERONA (DHT). Essas células NÃO desenvolvem a atividade 5-ALFA-REDUTASE até terem sido completamente diferenciadas. WNT: gene que induz os DUCTOS DE MÜLLER em AMBOS os sexos. Sua expressão cessa rápido em homens mas continua em mulheres A apoptose dos ductos de muller também é mediada por um produto do gene WNT NOS HOMENS embora ele estimule o crescimento dos ductos de Müller nas MULHERES AMH: secretado pelas células de SERTOLI HORMÔNIO ANTIMÜLLERIANO (AMH) ou FATOR INIBIDOR MÜLLERIANO (MIF) regressão dos ductos de Müller regredir com 7 a 8 semanas de IG SOX-9 e SF-1 estimulam a produção precoce de AMH nos homens. Codificado no cromossomo 19 O AMH é codificado por um gene de uma superfamília de fatores de regulação que inclui os fatores ALFA e BETA TRANSFORMADORES DE CRESCIMENTO, o FATOR DE CRESCIMENTO EPIDERMAL, a INIBINA e a ATIVINA. O AMH age através de receptores de segmentos transmembrânicos membrana autocatalítico do tipo tirosina cinase fosforilação de um fator de transcrição nuclear APOPTOSE acentuada das células dos ductos de Müller em sentido CRANIOCAUDAL. Atua nas células mesenquimais dos ductos de Muller A testosterona quando convertida a DHT induz a formação do tubérculo genital masculino e da genitalina interna masculina Outras funções: Organização dos testículos em TÚBULOS SEMINÍFEROS, Restringe o supercrescimento das células de LEYDIG Colabora no início da descida dos testículos para a REGIÃO INGUINAL. SEXO FENOTÍPICO FEMININO Na mulher, os ductos de Wolff começam a REGREDIR com 10 a 11 semanas devido à ausência de TESTOSTERONA. O AMH NÃO é produzido constitutivamente pelas células granulosas até mais tarde na gestação, e está presente em níveis muito BAIXOS, permitindo que os ductos de Müller continuem a crescer. Os ductos darão origem às TUBAS UTERINAS nas terminações superiores, e ao ÚTERO, CÉRVICE e VAGINA nas terminações inferiores. Essa diferenciação é completada com 18 a 20 semanas de idade gestacional e NÃO REQUER nenhum HORMÔNIO ovariano e nem a presença de ovários. No entanto, a ausência de ESTRADIOL pode resultar em uma HIPOPLASIA. 2.4 DESENVOLVIMENTO DA GENITÁLIA EXTERNA Em AMBOS os sexos a genitália externa começa a se diferenciar com 9 a 10 semanas de gestação, derivadas do mesmo local, o TUBÉRCULO GENITAL, a SALIÊNCIA GENITAL, as DOBRAS URETRAIS e o SEIO UROGENITAL. Em HOMENS, a TESTOSTERONA deve ser liberada na circulação fetal e convertida em DESIDROTESTORTERONA (DHT) dentro dos tecidos para que a genitália externa se desenvolva corretamente. A presença de um RECEPTOR ANDROGÊNICO funcional também é ESSENCIAL. O meio androgênico suprime a produção das mamas Em MULHERES normais ou na AUSÊNCIA de qualquer gônada, os tecidos se desenvolvem como agenitália externa FEMININA. Se o feto feminino for exposto a um excesso de TESTOSTERONA ou de outros andrógenos, como os adrenocorticais, durante o período de formação da genitália externa, um padrão MASCULINO pode resultar. Se já tiver sido formada as gônadas femininas, não muda, so cresceo clitóris O estrógeno pode afetar a genitália externa feminina O estrógeno induz a diferenciação e crescimento da mama feminina A produção de ANDRÓGENO necessária para a diferenciação sexual precoce NÃO depende das gonadotropinas hipofisárias. Um hormônio luteinizante, a GONADOTROPINA CORIÔNICA HUMANA (HCG), da PLACENTA, estimula a produção de TESTOSTERONA pelas células de LEYDIG fetais. O crescimento da genitália externa MASCULINA nos últimos 6 meses de gestação requer estimulação da produção de ANDRÓGENOS pelo LH fetal. De forma similar, o molde e o tamanho finais da genitália externa FEMININA podem ser afetados pelos ESTRÓGENOS cuja secreção depende do LH. 2.5 ANORMALIDADES DA DIFERENCIAÇÃO SEXUAL Síndrome de TURNER: Indivíduos X0 NÃO tem a informação para a formação dos ovários vinda dos dois cromossomos X ATIVOS, e também não tem a informação para a formação testicular, vinda do cromossomo Y. A AUSÊNCIA de AMH e de TESTOSTERONA leva ao desenvolvimento dos ductos de MÜLLER e regressão dos ductos de WOLFF, formando genitália externa FEMININA. Esta menina não sai da fase pré-puberal visto que não tem os ovários funcionanetes SÍNDROME DA FEMINILZAÇÃO TESTICULAR LIGADA AO X: Indivíduos XY com DEFICIÊNCIA severa de RECEPTORES de andrógenos, ainda DESENVOLVEM TESTÍCULOS por causa da presença do cromossomo Y. Eles apresentam REGRESSÃO dos ductos de MÜLLER, porém sem NENHUM crescimento dos ductos de WOLFF nem masculinização da genitália externa, podendo então apresentar hérnias bilaterais já que o o testículo também não desceu. - A ausência de receptores impede a ação eficaz da TESTOSTERONA e da DESIDROTESTOSTERONA. - A genitália externa é FEMININA e há marcante desenvolvimento das MAMAS devido à ação dos ESTRÓGENOS sem oposição. O excesso de testosterona produzido é convertido em estrógeno através da aromatase e desenvolve características femininas. Deficiência da 21-hidroxilase (XX Caso passado): menina, gônada feminina normal, genitália interna feminina, genitália externa ambígua. Quando chega à puberdade, vai menstruar. Diferenciação tem um tempo certo: se a mutação ocorrer depois da formação completa, não haverá problema algum. Para que haja genitália ambígua, a produção de testosterona tem que começar precocemente (que foi o que aconteceu). Deficiência da 5-alfa-redutase (XY): menino, gônada masculina, genitália interna masculina, genitália externa ambígua (muito mais feminina). Quando chegar à puberdade, vai ter androgenização. NÃO podem converter TESTOSTERONA em DHT adequadamente, tem testículos devido à presença do cromossomo Y. Os ductos de MÜLLER REGRIDEM devido à presença de AMH. O desenvolvimento do epidídimo, dos ductos deferentes e das vesículas seminais é NORMAL devido à presença da TESTOSTERONA, porém, a genitália externa varia de um padrão feminino COMPLETO a PARCIAL, dependendo do grau de deficiência de DHT. Se for uma menina, ela vai desenvolver a genitália externa masculina pela falta do DHT mas na puberdade, desenvolve as caractetisticas sexuais masculinas, crescendo o clitóris Indivíduos XY com defeitos genéticos na BIOSSÍNTESE da TESTOSTERONA desenvolvem testículos por causa da presença do cromossomo Y e apresentam REGRESSÃO dos ductos de MÜLLER, por causa da presença de AMH, mas a depender do grau de deficiência hormonal as estruturas dos ductos de WOLFF são variavelmente desenvolvidas, podendo resultar em erro de fusão completa das dobras uretrais ou um padrão inteiramente FEMININO. SUPERPRODUZEM ANDRÓGENOS ADRENAIS: Indivíduos XX. No útero tem ovários devido à presença de dois CROMOSSOMOS X ativos e da AUSÊNCIA do cromossomo Y. Os ductos de MÜLLER se desenvolvem normalmente e os ductos de WOLFF regridem. A genitália externa, a depender do grau de hipersecreção andrógena, mostra padrões variáveis de masculinização, variando de leve aumento do clitóris a uma fusão escrotal completa dos lábios. Indivíduos com mais de dois cromossomos X desenvolvem TESTÍCULOS se um cromossomo Y também estiver PRESENTE, e desenvolvem OVÁRIOS se o cromossomo Y for AUSENTE. Os ductos genitais e a genitália externa se desenvolvem NORMALMENTE. A espermatogênese e o desenvolvimento dos túbulos seminíferos são muito deficientes nos homens XXY (SÍNDROME DE KLINEFELTER). A vida reprodutiva das mulheres XXX pode ser encurtada. SINTESE DOS ESTEROIDES GONADAIS Via igual a das adrenais Via preferencial para testosterona pregnolona Androgenos precursores obrigatórios dos andrógenos Aromatização do anel A – reação favorecida pelo ovário e placenta Uso do citocromo P450 Testosterona estradiol Androestenediona estrona A célula de Leydig produz a testosterona. Ela então pode seguir 3 caminhos a partir do plasma: Circular e ser degradada em fígado ou rim Ser aromatizada em estradiol pelas células de Sertoli. Por que alguns meninos desenvolvem tecido mamário na puberdade? Eles não tinham quase testosterona nenhuma e de repente passaram a produzir uma quantidade muito grande; o organismo prontamente tentará metabolizar esse hormônio, e parte dele será degradada pelas aromatases de fígado e tecido adiposo. Ser transformada em DHT pela 5-alfa-redutase pelas células de Sertoli Outros produtos: Síntese pelas gônadas de IGF-1 e fatores transformadores de crescimento modulam o crescimento celular e as respostas hormonais Secretam POMC e ocitocina Obs: Por que ocorre o estirão da puberdade? Porque há produção de esteróides gonadais, que estimulam o GH, fazendo o individuo crescer. O estirão das meninas começa mais cedo e tem curta duração, enquanto que o dos meninos começa tardio e dura mais tempo. Por que? É o estradiol que fecha as epífises ósseas; as meninas produzem estrógeno desde o início, enquanto que a testosterona dos meninos so será convertida pela aromatase nos ossos quando esta tiver a capacidade de ser expressa lá. CIRCULAÇÃO NO PLASMA 57% globulina fixadora de testosterona (alta afinidade) 40% albumina (baixa afinidade) 3% livre. AÇÕES DO FSH E LH NAS GÔNADAS Acoes comubs metabolicas ; Oxidacao de glicose Producao de acido latico Vasodilatação Transporte de aminoácidos Sintese de RNA Sintese proteica LH LH células de Leydgig e Tecais O LH se liga a um receptor de membrana polipeptídico único que se associa em OLIGÔMEROS. O receptor tem uma grande porção EXTRACELULAR, atravessa a membrana SETE vezes e possui uma cauda CARBOXI-TERMINAL INTRACELULAR. proteina G estimulatoria Aumento de AMPc, cálcio, fosfatidilinostil e MAPk A interação do LH com seu receptor é extremamente sensível, podendo baixas concentrações de hormônio produzir respostas celulares MÁXIMAS O estimulo continuo das gônadas ao LH desliga o receptor a proteina g + internalização do receptor diminuição da sua função Prostaglandinas podem ampliar a função do AMPc O LH AUMENTA a CAPTAÇÃO e a MOBILIZAÇÃO de COLESTEROL e sua CONVERSÃO em PREGNENOLONA, bem como estimula a síntese das enzimas 17-HIDROXILASE, 17,20-DESMOLASE e o COFATOR ADRENOXINA. FSH Células granulosas ovarianas e células de Sertoli a um receptor de membrana que é parcialmente homólogo do receptor de LH. Receptor proteina g estimulatoria Aumento de ampc aumento da transcrição da aromatase aumento da síntese de estrógenos Estimula síntese de inbina Aumenta o numero de receptores de LH nas células granulosas ALTERAÇÕES RELACIONADAS À IDADE NA SECREÇÃO DE GONADOTROPINAS VIDA INTRA-UTERINA E INFANTIL Pico de FSH e LH no meio da gestação: pelo HCG, muito mais em meninos que em meninas Queda dos níveis Neonatal: ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gônada, pois durante a gravidez o neném esta banhado de progesterona e estrógeno, o que bloqueia o eixo; quando ocorre o desbloqueio agudo no parto,acontece o pico. Na infância níveis baixos de FSH e LH Sistema de retroalimentação inoperante Acao do GABA na inbicao do GnRH e redução dos neurônios glutaminérgicos Inibição pelo NPY, endorfinas e melatonina noturna (não essenciais) PRÉ PUBERDADE Dura do nascimento ate aproximadamente 10 anos de idade – repouso testicular. Nas mulheres não ocorre essa quinescencia tesicular, os ovários ainda são ativos Os níveis de FSH e LH são extremamente baixos PUBERDADE Aumento da síntese e liberação de GnRH aumento da amplitude do padrão pulsátil do FSH E LH (relacionado com o sono a partir de 8 anos) Diminuição do GABA e aumento dos neurônios glutaminérgicos Pre puberdade: detecção do pico noturno de LH. Esse pico cessa na vida adulta Pequenos aumentos de testosterona a noite Aumento dos níveis de testosterona e de estradiol rapidamente Aumento dos níveis de inibina Homens tem puberdade mais tarde e meninas tem mais probabilidade de ter uma puberdade precoce Interferências na puberdade Magreza puberdade retardada Obesidade puberdade precoce Leptina aumenta a liberação de GnRH e reprime a liberação do NPY Função permissiva importante Efeitos no crescimento A PUBERDADE LEVA A UMA ACELERAÇÃO MARCANTE NO CRESCIMENTO E NA MATURIDADE SEXUAL. A massa óssea dobra. Conforme a testosterona e estradiol aumentam durante a puderdade, eles agem na hipófise para ajudar a produzir um incremento de 2 a 3 vezes na amplitude e pulso do GH, sem alteração de pulso ou duração. Ambos os esteroides então aumentam a massa óssea Testosterona aumenta DIRETAMENTE a massa muscular em sinergia com o GH. Embora o ESTRADIOL produza um aumento de GH maior que o que ocorre em homens, os estrógenos DIMINUEM toda a resposta corporal a esse hormônio Antes de começar a puberdade estimulo de adrogenos adenais estimulo dos centros de crescimento epifisários para um certo nível de amadurecimento ate o começo da puberdade IGF-1 e GH potencializam a função gonadal. IGF-1 e outros fatores de crescimento produzidos pelas células gliais podem AUMENTAR a liberação de GnRH. Uma vez que o padrão ADULTO de secreção de gonadotropinas tenha se estabelecido, as concentrações plasmáticas basais de LH e FSH são SIMILARES entre homens e mulheres. Em MULHERES, estabelece-se um ciclo de secreção mensal dramático nos quais os picos de LH excedem MUITO os picos de FSH. VIDA ADULTA Os níveis de hormônios de LH e FSh SÃO SIMLARES Em mulheres ciclo de secreção mensal de gonadotropinas CLIMATÉRIO Após 50 anos Homens: queda da função GRADUAL com funções reprodutivas ate 80 anos Mulheres: perdida TTOALEMNTE por um período e depois vem a menopausa. Em ambos sexos diminuição dos esteroides sexuais e inibina, aumento de FSH e LH plasmático O nível de FSH sobe MAIS que o nível de LH, e esse aumento é mais distinto nas MULHERES. Diminuição da secreção de GH e IGF-1 perda de massa óssea e muscular e ganho de adiposa FISOLOGIA DO APARELHO REPRODUTOR MASCULINO 7.1 ESPERMATOGÊNESE Funções: espermatogênese, produção hormonal específica pelas células de Leydig (componente endócrino), e sistema de transmissão. ESTRUTURA DO TESTÍCULO Testículo é formado por túbulos seminíferos em sua maioria (80%), que vão drenar a sua produção para o epidídimo (amadurecimento dos espermatozoides com aquisição da capacidade motora – em torno de 45 a 64 dias), depois para o ducto deferente. Na parede do túbulo seminífero há uma membrana basal onde existem as células de Sertoli (envolvem as células germinativas, filtram o que passa entre o túbulo e o exterior, nutrem-nas. Expressam a aromatase.), e no interstício as células de Leydig (produção hormonal tanto para o meio interno, quanto para o meio externo). As células que estão mais próximas a membrana são as espermatogonias-mães, que darão origem às espermatogonias-filhas, que por sua vez darão origem aos espermatócitos primário, secundário, depois espermátides e, por fim, espermatozóides mais próximos da luz tubular – processo mitose/meiose I/meiose II. As células de sertoli tem 3 funções importantes: Fornecer nutrientes aos espermatozoides em crescimento; Formar junções comunicantes entre si criando uma barreira entre os testículos e a corrente sanguínea – barreira hematotesticular; Secreção de uma solução aquosa para ajudar no transporte dos espermatozoides para o epidídimo. As células de leydig compõem 20% do testículo e produzem testosterona. Este hormônio tem efeitos locais e efeitos endócrinos em outros órgãos-alvo. ESPERMATOGÊNESE A ESPERMATOGENESE ocorre continuamente por toda a vida reprodutiva masculina. O processo pode ser dividido em 3 fases: Fase de renovação de células tronco e espermatogonias - Divisões mitóticas: das espermatogonias (formadas a partir das células tronco) geram os espermatocitos. Nesta fase ocorre APOPTOSE das células para regular o numero de gonias ao numero de células de Sertoli. NO COMPARTIMENTO ADLUMINAL Fase de proliferação de células germinativas: Divisões meióticas dos espermatocitos, diminuem o número de cromossosmos e produzem espermatides haploides Espermiogenese: POS MEIOTICA - as espermatides se transformam em espermatozoides maduros através da perda do citoplasma e do desenvolvimento do flagelo. O ciclo completo leva 64 dias. E cada espermatogonia dá origem a 64 espermatozoides. A espermatogênese é um processo termossensível. 1-FASE DDE RENOVAÇÃO – MITOSE 2 primeiras divisões mitóticas: Celula escura de repouso: servirá como ancestral de uma geração posterior de espermatozoides As células clara ativas sofrem mitoses sucessivas dando origem a ESPERMATOGÔNIA DO TIPO B espermatocitos primários Algumas células AP podem se diferenciar em AD formação de um reservatório de células AD. As espermatogonias do tipo B possuem continuidade no citoplasma e há comunicação entre as células – capacidade de regular estágios de espermatogênese viizinhos 2-FASE DE PROLIFERAÇÃO DE CELULAS GERMINATIVAS - MEIOSE Os espermatócitos primários entram na meiose espermatocitos secundários Os esperamatocitos secundários se dividem de novo espermatides Espermátides: 22 autososmos e 1 sexual Os espermatocitos e espermátides de cada geração são conectados através de pontes intercelulares 3-ESPERMIOGÊNESE Condensação dos núcleos Encolhimento do citoplasma Formação de um acrossomo Desenvolvimento de uma cauda espermatozoide flagelado ESPERMIAÇÃO: extrusão dos espermatozoides prontos para a luz do túbulo. Nesse momento ocorre a ejeção de grande parte do citoplasma e é incorporado pelas células de Sertoli. ESTRUTURA DO ESPERMATOZÓIDE CABEÇA: núcleo com DNA haploide não é possível nem replicação nem transcrição CAPA ACROSSOMOAL: enzimas hidroliticas e proteolíticas facilitam a penetração do ovulo e da rolha mucosa do cervix feminino PEÇA MÉDIA: mitocôndria que gera energia para o movimento do espermatozoide. CAUDA: contem ATP e microtubulos contrateis. Contem dineina, uma ATPASE DEPENDENTE DE MAGNESIO que atua no movimento de deslizamento dos microtúbulos movimento flagelar do espermatozoide Regulação por AMPc e cálcio CICLOS DE ESPERMATOGÊNESES Grupo de espermatogônias adjacentes começam um novo ciclo a cada 16 dias geração Quando os espermatocitos primários entram na prófase, o segundo ciclo de espermatogonias é ativado FUNCIONAMENTO SEXUAL Os espermatozoides deixam os testículos através de ductos que os transportam ao epidídimo através de correntes de liquido tubular seminífero gerado pelas células MIOIDES PERITUBULARES ou pela CONTRAÇÃO DA CAPSULA TESTICULAR. o local principal de maturação e de armazenamento dos espermatozoides. O liquido tubular facilita a motilidade e capacidade de fertlizacao do espermatozoide Proteína que facilita o movimento parafrente Fator inibidor ou estabilizador acrossomal Proteína que s eliga a membrana externa dooculo EPIDÍDIMO: celulas epiteliais especializadas coberto por celulas musculares contrateis Seu crescimento e maturaçãodepende de TESTOSTERONA Dai as células são encaminhadas para o canal deferente CANAL DEFERENTE: tem como função transportar os espermatozoides. Na ampola ocorre também o armazenamento deles. Encaminha para a PROSTATA A próstata adiciona ao ejaculado uma solução leitosa rica em citrato, cálcio, zinco e fosfatase ácida. Essa secreção é ligeiramente alcalina, o que aumenta a mobilidade dos espermatozoides e ajuda na fertilização, por neutralizar as secreções ácidas do canal deferente e da vagina e do próprio sêmen. Seu conteúdo é rico em enzimas proteolíticas, de coagulação e substancias tampões As vesículas seminais secretam liquido rico em frutose, citrato, prostaglandinas (auxiliam na fertilização por reagir com o muco cervical, tornando-o mais penetrável e induzem contrações peristálticas no sistema reprodutor feminino, impulsionando os espermatozoides pra cima) e fibrinogênio. O liquido seminal também contem LH, FSH, prolactina, testosterona, estradiol, inibinas, endorfinas, ocitocina, calicreinas, relaxina, proteases, ativador de plasminogenio e proteínas de revestimento do espermatozoide. É a fonte mais importante para a produção do sêmen, corresponde de 50-60%do volume normal ejaculado A frutose é usada para nutrir os espermatozoides As prostaglandinas induzem as contrações no útero e das tubas uterina impulsionam os espermatozoides em direção ao ovulo. Glandulas Bulbouretrais: secretam substancia mucoide, responsável pela consistência viscosa do sêmen. REFLEXO DA EREÇÃO EREÇÃO: Preenchimento de sangue nos seios venosos dos corpos cavernosos e esponjosos iniciado por impulsos sensórias aferentes levados pelo nervo pudendo ou pelo sistema nervoso PARASSIMPÁTICO FASE DE TUMESCÊNCIA Liberacao de oxido nítrico e prostaglandina E1 e o aumento de GMPc celular relaxamento do musuclo liso cavernoso engurgitamento do pênis FASE DE EREÇÃO completa Debito de sangue diminuído por pressão nas veias dos corpos cavernosos engurgitados FASE RÍGIDA A pressão cavernosa é maior que a isstolica ejaculação por estímulos SIMPÁTICOS FASE FLÁCIDA: O impulso sipatico leva a constrição do musuclo liso e diminuição do aporte sanguíneo Para o espermatozoide poder fertilizar o ovulo precisa cerca de 6 horas para ocorrer a capacitação: CAPACITAÇÃO é o processo pelo qual são removidos fatores inibidores presentes no liquido seminal, o colesterol é removido da membrana dos espermatozoides e as proteínas de superfície são redistribuídas. Aumenta o fluxo de cálcio e melhora a capacidade de penetrar no ovulo. Há também a REAÇÃO ACROSSOMICA, na qual a membrana acrossomica funde-se com a membrana mais externa do espermatoide. Essa fusão cria poros pelos quais podem sair enzima hidroliticas e proteolíticas do acrossoma, criando uma via para que o esperma possa penetrar nas camadas protetoras do ovulo. O influxo de cálcio para os espermatozoides aumenta sua motilidade. O FPP é um peptídeo promotor de fertilidade que se origina na glândula prostática. Este interage com um receptor para aumentar o AMP-c em um espermatozoide não capacitado e para estimular a capacitação. PORÉM O FPP também interrompe a capacitação em um espermatozoide capacitado antes que a reação acrossomal possa ocorrer prematuramente. Calcitonina e angiotensina também estimulam a capacitação. 7.3 REGULAÇÃO HORMONAL DA ESPERMATOGÊNESE Regulação INTRINSECA: realizada por um padrão temporal pre programado da expressão da celula getminativa Regulação INTERATIVA: produtos de células da espermatogênese influenciam outras células em outros estágios, sejam eles precoces ou tardios, atraes de pontes interelulares ou intermediários da celula de Sertoli Regulação EXTRÍNSECA: feita pelo eixo GnRH-LH/FSH-testicular é essencial para a espermatogênese Nos testículos antes da puberdade as espermatogonias e as celulas de Sertoli estão quiescentes A ativação das gonadotropinas leva a ativação de vários efeitos essências para o desenvolvimento destas células Na vida fetal, o surto de FSH E LH leva a transfromação de algumas células em espermatogônias. Quando o pico de gonadotropinas cai, um inibidor local de meiose atua e o desenvolvimento fica suspenso durante toda a infância. PAPEL DO LH LH estimula as células de leydig a produzir testosterona A testosterona estimula nas células de sertoli a síntese e a secreção de moléculas de adesão impede a separação prematura das espermátides das celulas de Sertoli no penúltimo estágio e promove então a separação normal no ultimo estagio PAPEL DO FSH FSH não inicia e nem completa a espermatogense, porem esta sem o FSH é interrompida. Ele possui então, uma função facilitatoria. Promove a transformação de Ap em espermatogônia do tipo B Facilita a espermiogênese O FSH estabiliza o CREM (modulador de elemento regulatório de AMPc) maior numero de espermátides Estimulo das celulas de Sertoli PROLACTINA A prolactina aumenta o numero de receptores de LH e tem ação sinérgica com LH para estimular a produção de andrógenos. GH O GH estimula o crescimento das estruturas do duto de wolff, do pênis e da glândula prostática. Aumenta também a resposta das células de leydig ao LH. Por acao de IGF-1 melhora a síntese de testosterona por aumentar STAR. ESTRÓGENOS Ocorre dentro das celulas de Leydig e Sertoli Atua como modulador local da espermatogênese Produto do LH e FSH 7.4 FUNÇÃO DA CÉLULA DE SERTOLI E REGULAÇÃO Cada célula de sertoli pode sustentar apenas um numero limitado de células germinativas. Assim, o numero de célula de sertoli funcionantes é um fator determinante da taxa máxima de produção de esperma em cada homem. Fases de proliferação Pico de secreção do FSH na infância Pico de decrecao de fsh na PUBERDADE Cada célula de sertoli permanece em contato com outras 5 células e com 47 de células germinativas : cada célula de sertoli pode sustentar apenas um numero limitado de células germinativas. Assim, o numero de célula de sertoli funcionantes é um fator determinante da taxa máxima de produção de esperma em cada homem. Processos ectoplasmáticos das células de Sertoli e das células germinativas se intervaginam em suas membranas plasmáticas Alterações das celulas de Sertoli com o ciclo da espermatogênese em resposta a sinais emitidos pelas celulas germinativas: Atividade e formato do núcleo Tamanho, formato e ramificação dos processos citoplasmáticos Concentrações de lipídio e glicogênio Função mitocondrial Conteúdo enzimático Sinais vindo das celulas germinativas: Fator alfa de necrose tumoral: secretado pelas espermatides e as celulas dde Leydig e Sertoli tem receptores para ele. As celulas de Sertoli secretam inibnia em resposta a ele. Conforme os espermatocitos amadurecem, novas juncoes estreitas entre as celulas de sertoli se desenvolvem e as velhas se soltam caminho dos espermatocitos do basal para o lumen sem quebrar a barreira hematotsticular Facilitam a entrada dos espermatozoides para a luz tubular Fagocitam os corpos residuais e degradam AÇÃO DO FSH O FSH induz a enzima aromatase e estimula a produção de estradiol pelas células de sertoli a partir de precursores androgênicos de origem na célula de leydig. O FSH regula para cima o receptor de andrógeno e torna a célula de Sertoli mais responsiva a testosterona. Em resposta a FSH e testosterona, ocorre a síntese de uma glicoproteina, ABP: liga-se a testosterona, diidrosterona e estradiol com alta facilidade. Desta forma, a ABP regula a disponibilidade hormonal para as células germinativas do liquido tubular seminífero. A ABP também é secretada pra o liquido epidimal onde impede a reabsorção de esteroides sexuais O FSH promove a disponibilidade de ferro, cobre, vitamina A e esfingolipídios cruciais para as células germinativas, estimulando a síntese de suas proteínas de ligação. O FSH aumenta o metabolismo de glicose das células de sertoli e a resultante produção de piruvato e lactato fornece substratos de energia disponíveis para as células espermatogenicas.INIBINAS, ATIVINAS E FATORES DE CRESCIMENTO Celulas de sertoli produze inibina por estimulo de FSH (papel regulatório indireto do FSH nas celulas de Leydig) Tem acoes locais: Aumenta a secreção de testosterona pelas celulas de leydig Ativina diminui As células de sertoli secretam IG-2 e fator-beta transformador de crescimento (TGF-beta) que interagem com receptores nas células germinativas. A testosterona das celulas de Leydig estimulam as celulas mioides peritubulares secreção de proteína que estimula a secreção de inibina. A inibina estimula a secreção de testosterona. A ativina reduz a síntese de testosterona junto com o estrógeno. Quando a produção de esperma é muito intensa, as celulas de Sertoli aumentam a secreção de inibina diminui secreção de FSH Quando a produção de esperma é baixa, as celulas germinativas sinalizam para diminuir a secreção de inibina e assim aumentar a secreção de FSH. 7.5 SECREÇÃO E METABOLISMO DE ANDRÓGENOS TESTOSTERONA Sintetizada e secretada pelas células de Leydig dos testículos. A via é semelhante a córtex supra-renal, porem com 2 diferenças: ¬ Nos testículos FALTAM as enzimas 21beta-hidroxilase e 11 beta-hidroxilase, e portanto, NÃO podem sintetizar os glicocorticoides e mineralocorticoides ¬ Os testículos contem uma enzima adicional, a 17beta-hidroxiesteroide desidrogenase, que converte a androstendiona em testosterona CONVERSÃO EM DHT O metabolismo da testosterona da origem a dois andrógenos potentes: DHT e 5 ALFA ANDOSTENENDIOL. A CONVERSAO A DHT DEPENDE DA ALFA-5 REDUTASE que possui 2 tipos: Tipo 2: presente nos tecidos genitais essencial para a diferenciação desses tecidos em padrão masculino (in útero) Tipo 1: responsável pela produção de DHT nos tecidos alvo Usam NADPH como redutor Estrógenos são produzidos em homens em grandes quantidades e pouca parte é secretada pelos testículos. Grande maioria vem da aromatização que ocorre no TECIDO ADIPOSO E FÍGADO. Alteração com a idade: Feto: altos níveis no momento de diferenciação da genitália externa Nascimento: queda dos níveis Infância: testosterona em níveis baixos pela ausência de celulas de Leydig Puberdade: aumento dos níveis de testosterona até o platô adulto Velhice: qieda por redução do GnRH e pela perda da responsividade das celulas de Leydig ao LH leva a queda do libido, massa óssea, diminuição da massa muscular e risco de quedas O produto final androgênico dos testículos é a testosterona, e NÃO a DHEA e a androstenediona (como no córtex). CIRCULAÇÃO NO PLASMA 1-2% LIVRE – única parte biologicamente ativa 65%: ligada a globulina ligadora de esteroides sexuais SSBG – gloublina ligadora da testosterona e do estradiol reservatórios plasmáticos de andrógenos Existe receptores em tecidos alvo- pode ter ação própria Pequena parte ligada a albumina A SSBG tem a concentração aumentada por hormônio tireoidiano e estrógenos; e diminuída por andrógenos. 7.6 AÇÕES DOS ANDRÓGENOS RECEPTOR O complexo hormônio androgênico-receptor é fosforilado, dissocia-se de uma chaperona (preoteina de choque térmico), dimeriza-se e interage então com moléculas alvo de DNA. Pode aliviar acao repressiva do receptor sobre genes alvo Estimulação da RNA polimerase e síntese proteica Pode ser ativado por IGF-1 através de uma MAPK e fosforilar o receptor na sua extremidade n terminal função estimuladora do crescimento dos andrógenos O receptor pode regular tanto pra cima quanto pra baixo a sua tradução Na próstata indução de PSA Testosterona é o principal andrógeno circulante, podendo ser considerado um pro hormônio do DHT e alfa androstenediol. AÇÃO DO DHT NA VIDA FETAL Diferenciação do tubérculo genital, dobras genitais, seio urogenital para pênis, escroto, uretra peniana e próstata NA PUBERDADE Crescimento doe Escroto e da próstata e estimulo de secreções prostáticas CARACTERÍSTICAS SEXUAIS MASCULINAS Estimulo dos folículos pilosos e padrão masculino de distribiicao de barba Induz a regressão da linha dos cabelos que pode levar a calvície Aumenta a produção de gordura pelas glândulas sebáceas desenvolvimento da acne AÇÃO DA TESTOSTERONA NO APARELHO REPRODUTOR E GENITÁLIA EXTERNA VIDA FETAL: diferenciação dos ductos de Wolff em epidídimo, canais deferenes e vesículas seminais PUBERDADE: com ou sem DHT causa aumento do pênis e das vesículas seminais e crescimento muscular PROSTATA: DHT ligada ao receptor induz reguladores positivos de crescimento e regula para baixo repressores de crescimento como TGF-beta. O aumento de CDKs leva a proliferação do epitélio prostático. Na ausência, leva a apoptose acelerada Início e manutenção da espermatogênese DESENVOLVMENTO DAS CARACTERISTICAS SEXUAIS SECUNDARIAS Aumento da laringe e espessamento das cordas vocais Estimula o estirão do crescimento puberal: receptores nos osteoblastos Fecha os centros de crescimento epifisários - ação conjunta com o ESTRADIOL que media a sua ação no amadurecimento ósseo Aumento da massa muscular Na vida adulta a administração de testosterona leva a retenção de nitrogênio anabolismo proteico Outros efeitos reprodutores: Desenvolvimento do libido na puberdade e habilidade de atingir uma ereção fisiologicamente completa – potencia Necessário para espermatogênese Inibição do FSH e LH EFEITOS NÃO REPRODUTORES Metabolismo de lipídios: Aumenta os níveis circulantes de colesterol ligado as LDL e diminui os ligados a HDL Favorece o acumulo de gordura na parte superior do corpo, região abdominal e visceral maior risco de doenças cardiovasculares em homens do que em mulheres antes da menopausa Estimula a síntese de eritropoietina e maturação de células precursoras eritroides manutenção de uma massa normal de hemácias. Suprime o desenvolvimento mamário Estimula a reabsorção renal de sódio Supressão da síntese hepática de SSBG, da proteína ligadora de tiroxina e de cortisol Estimulação do comportamento agressivo AÇÃO DO ESTRADIOL Mediar o efeito da retroalimentação sobre a secreção de FSH e parcialmente a de LH Regula a absorção do liquido luminal dos dutos deferentes funcionam coo do do tubo proximal do rim comm NA+K+ATPase, canais de Cl- e aquoproina concentração do esperma no ejaculado final melhora o amadurecimento e a sobrevivência dos espermatozoides. A sua falta causa infertilidade FISIOLOGIA DO APARELHO REPRODUTOR FEMININO 8.1 OOGÊNESE Funções: oogênese, produção hormonal específica pelas células da teca e da granulosa – folículos (componentes endócrinos), sistema de transmissão, e gestação. O processo de ovulação tem dois objetivos: durante o progresso da vida, será o folículo e não o gameta que será modificado. Folículo primordial folículo pré-ovulatório (motivo: quanto mais células, maior a produção hormonal, e terá mais hormônio para circular no plasma e desenvolver os caracteres sexuais, manter a estrutura do aparelho genital feminino). é necessário ter um mecanismo que pressione a saida do oócito de dentro do folículo, lançando-o para a cavidade abdominal. O ovário consiste em TRÊS zonas: A zona dominante é o CÓRTEX, delimitado por um EPITÉLIO GERMINATIVO e que contém os OVÓCITOS revestidos dentro de FOLÍCULOS que estão mergulhados no ESTROMA. A MEDULA consiste em um grupo heterogêneo de células. O HILO é a porta de entrada dos vasos sanguíneos e contém células produtoras de ANDRÓGENOS semelhantes às células de LEYDIG. Os ovários agem de DUAS formas: Os esteroides sexuais e os hormônios proteicos agem LOCALMENTE modulando os eventos envolvidos com a OVULAÇÃO. Os hormônios são SECRETADOS na circulação e agem em diferentes órgãos alvo. O FOLICULO OVARIANO é a unidade funcional do ovulo, composto por célula germinativa circundada por células endócrina. Fornecem nutrientes para oocito em desenvolvimento Libera o oocito no tempo apropriado – ovulação Prepara a vagina e as trompas para auxiliarem na fertilização do ovulo por um espermatozoide Prepara o revestimento do úteropara implantação do zigoto No evento da fertilização, mantem a produção dos hormônios esteroides para o feto até que a placenta possa assumir esse papel. As células germinativas primordiais produzem oogônias por divisões mitóticas entre a 20ª e 24ª semana gestacional. Algumas oogonias podem ser transformas em oocitos primários (prófase da meiose). O processo meiótico continua até 6 meses após o nascimento, quando todas as oogonias se diferenciam em oocitos. Os oocitos primário permanecem em estado de prófase suspensa As mulheres adultas não produzem novas oogonias, funcionam como um reservatório decrescente de oocitos primários. Estes sofrem apoptose. O TGF-beta e o ligante FAZ e seus receptores estimulam a apoptose do oocito, enquanto alguns outros fatores de sobrevivência opõem-se a este mecanismo. DESENVOLVIMENTO DO FOLICULO OVARIANO: As células germinativas primordiais migram do saco vitelínico para a crista genital com 5 a 6 semanas de gestação e lá, no OVÁRIO em desenvolvimento, elas produzem OVOGÔNIAS por divisão MITÓTICA durante 20 a 24 semanas da gestação, quando o número total de ovogônias atinge cerca de 7 MILHÕES. Com 8 a 9 semanas de gestação, ALGUMAS ovogônias iniciam a PRÓFASE da MEIOSE e se tornam OVÓCITOS PRIMÁRIOS. Com 20 semanas, DOIS TERÇOS das células germinativas já iniciaram a MEIOSE. O processo continua até 6 MESES APÓS O NASCIMENTO, até que quase TODAS as ovogônias disponíveis tenham sido convertidas em OVÓCITOS PRIMÁRIOS. A primeira divisão meiótica NÃO é completada até o momento da OVULAÇÃO, o que mostra que os OVÓCITOS PRIMÁRIOS tem um tempo de vida de até 50 ANOS. A longa suspensão dos ovócitos em PRÓFASE depende do MEIO HORMONAL fornecido por suas células de sustentação. AMBOS os cromossomos X são NECESSÁRIOS para a MEIOSE e a sobrevivência dos ovócitos. A mulher ADULTA NÃO PODE produzir novas OVOGÔNIAS. Desde o início da ovogênese ocorre um processo de APOPTOSE dos ovócitos, seguido de ATRESIA dos folículos. Ao nascimento, restam apenas de 1 a 2 MILHÕES de OVÓCITOS PRIMÁRIOS e ao início da puberdade, restam apenas cerca de 400 MIL. Ao início da MENOPAUSA, os ovócitos já DESAPARECERAM, ou poucos permanecem e, assim, a capacidade reprodutiva TERMINA. O LIGANTE FAS tem participação nesse processo de apoptose. ESTÁGIO 1 Com 12 a 16 semanas de gestação os FOLÍCULOS começam a se formar no ovário fetal. Esse primeiro estágio cursa em paralelo à PRÓFASE do OVÓCITO. O estágio progride lentamente por um período de no MÍNIMO 13 ANOS, podendo ser tão longo quanto 50 ANOS. Quando o ovócito entra em MEIOSE ele induz a formação de uma CAMADA ÚNICA de células FUSIFORMES originadas do estroma e que o ENVOLVEM completamente, formando o FOLÍCULO PRIMORDIAL. - Estas são as células precursoras das CÉLULAS GRANULOSAS. - Processos citoplasmáticos destas células SE LIGAM à membrana do ovócito. - Uma LÂMINA BASAL se forma em volta das células fusiformes. - Essa estrutura resultante constitui o FOLÍCULO PRIMORDIAL. Com 21 a 31 semanas de gestação, ALGUNS desses folículos entram na próxima fase de desenvolvimento. As células FUSIFORMES, ao redor do ovócito, assumem FORMA CUBOIDE, transformando-se em uma CAMADA ÚNICA de CÉLULAS GRANULOSAS, formando o FOLÍCULO PRIMÁRIO UNILAMINAR. À medida que as células granulosas se dividem e formam VÁRIAS CAMADAS ao redor do ovócito, surge o FOLÍCULO PRIMÁRIO MULTILAMINAR. Entre as células GRANULOSAS formam-se junções estreitas compostas por CONEXINAS que formam um SINCÍCIO FUNCIONAL. As células GRANULOSAS começam a secretar MUCOPOLISSACARÍDEOS que formam um halo protetor ao redor do ovócito, a ZONA PELÚCIDA. Os processos citoplasmáticos das células granulosas ainda penetram através da zona pelúcida, criando CAMINHOS através dos quais as células podem, seletivamente, fornecer nutrientes ao ovócito primário. Nem as células granulosas e nem os ovócitos têm um suprimento de sangue direto. Assim, as trocas com o plasma devem ocorrer por DIFUSÃO através da LÂMINA BASAL. O folículo primário multilaminar continua crescendo até que seu ovócito atinja o tamanho máximo. A partir desse ponto, dois processos ocorrem SIMULTANEAMENTE: Uma nova camada de CÉLULAS INTERSTICIAIS FUSIFORMES é recrutada EXTERNAMENTE À LÂMINA BASAL e forma a TECA INTERNA. Células GRANULOSAS começam a expulsar pequenas quantidades de líquido que formam coleções entre elas. Nesse momento, forma-se o FOLÍCULO SECUNDÁRIO ou FOLÍCULO ANTRAL, que possui cerca de 600 células GRANULOSAS. ESTÁGIO 2 É muito mais rápido quando comparado ao primeiro estágio. Ocorre principalmente APÓS A MENARCA. A partir do ponto médio do ciclo menstrual, um pequeno grupo de folículos secundários é recrutado para entrar na próxima sequência, que se estenderá durante 2,5 ciclos menstruais. As pequenas coleções de líquido folicular SE UNEM em uma ÁREA CENTRAL ÚNICA denominada de ANTRO. O líquido antral contém MUCOPOLISSACARÍDEOS, PROTEÍNAS PLASMÁTICAS, ELETRÓLITOS, GLICOSAMINOGLICANOS, PROTEOGLICANOS, ESTEROIDES GONADAIS, FSH, LH, INIBINA, ATIVINA, FOLISTATINA, FATORES DE CRESCIMENTO, OCITOCINA, ARGININA-VASOPRESSINA, CRH, RODUTOS DA PRÓ-OPIOMELANOCORTINA, PRODUTOS DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA e várias CITOCINAS. As células GRANULOSAS continuam a se proliferar e DESLOCAM o OVÓCITO para uma posição EXCÊNTRICA, mantendo-o conectado por um pedúnculo de suporte chamado de CUMULUS OOPHORUS. O ovócito é CERCADO por 2 a 3 camadas DIFERENCIADAS de células GRANULOSAS que formam a COROA RADIADA (ou CORONA RADIATA). Aparentemente, essas células NÃO participam da produção de hormônios esteroides. As células TECAIS se proliferam e aquelas mais próximas à LÂMINA BASAL são transformadas em células CUBOIDAIS secretoras de ESTEROIDES da TECA INTERNA. Camadas adicionais de celular fusiformes se formam ao longo da teca interna juntamente a um crescimento INTERNO de VASOS SANGUÍNEOS e passam a constituir a TECA EXTERNA. Os novos vasos dão ao folículo acesso direto a moléculas circulantes, como as GONADOTROPINAS. Ao final desse estágio, está formado o FOLÍCULO MADURO ou FOLÍCULO DE GRAAF. ESTÁGIO 3 É o último e mais rápido estágio do desenvolvimento folicular e ocorre apenas no ovário reprodutivo PÓS-PUBERAL. 5 a 7 dias após o início das MENSTRUAÇÕES, um ÚNICO FOLÍCULO DE GRAAF é selecionado e se torna o FOLÍCULO DOMINANTE daquele ciclo. Esse processo ocorre em um ÚNICO OVÁRIO em cada mês, com raras exceções. A principal característica desse folículo selecionado é a ELEVADA CAPACIDADE MITÓTICA de suas células GRANULOSAS. A produção de LÍQUIDO ANTRAL também está significativamente AUMENTADA. A PRESSÃO COLOIDOSMÓTICA do líquido antral AUMENTA, as células granulosas SE SEPARAM e o CUMULUS OOPHORUS se AFROUXA. Ao mesmo tempo, a VASCULARIZAÇÃO da TECA aumenta grandemente. O tamanho total desse folículo atinge os 20mm nas 48 HORAS que antecedem a ovulação, dada no ponto MÉDIO do ciclo menstrual. A porção da LÂMINA BASAL que está adjacente à superfície do ovário sofre um processo de PROTEÓLISE, fazendo com que o folículo SE ROMPA suavemente e libere o OVÓCITO juntamente à sua COROA RADIADA na CAVIDADE PERITONIAL. Nesse momento, a PRIMEIRA DIVISÃO MEIÓTICA já está COMPLETA. O OVÓCITO SECUNDÁRIO RESULTANTE é sugado para dentro da TUBA UTERINA, enquanto a outra célula filha, chamada de PRIMEIRO CORPÚSCULO POLAR, é DESCARTADA. No interior da tuba, a penetração por um ESPERMATOZOIDE estimula o término da SEGUNDA DIVISÃO MEIÓTICA e leva à formação de um ÓVULO HAPLOIDE e de um SEGUNDO CORPÚSCULO POLAR. FORMAÇÃO DO CORPO LÚTEO É uma nova estrutura ENDÓCRINA formada pelos REMANESCENTES do folículo rompido. É formado por células GRANULOSAS, células TECAIS, CAPILARES TECAIS e FIBROBLASTOS. Fornece ESTEROIDES GONADAIS de modo a proporcionar as condições para a IMPLANTAÇÃO de um óvulo fertilizado e a MANUTENÇÃO subsequente do zigoto, até que a PLACENTA possa assumir essa função. As células GRANULOSAS sofrem HIPERTROFIA e se organizam em FILEIRAS, passando por um aumento marcantena capacidade de produção de HORMÔNIOS ESTEROIDES. Esse processo é chamado de LUTEINIZAÇÃO do folículo. A LÂMINA BASAL entre as células tecais e granulosas DESAPARECE, permitindo VASCULARIZAÇÃO DIRETA das células granulosas. JUNÇÕES ESTREITAS se formam entre as células lúteas. Caso a gravidez NÃO ocorra, o corpo lúteo começa a REGREDIR após 14 DIAS. Nesse processo, chamado de LUTEÓLISE, as células endócrinas sofrem APOPTOSE e NECROSE, e a estrutura é invadida por LEUCÓCITOS, MACRÓFAGOS e FIBROBLASTOS. Gradualmente, o corpo lúteo original é substituído por uma CICATRIZ AVASCULAR conhecida como CORPO ALBICANS. FUNÇÃO DO CORPO LÚTEO O LH é ESSENCIAL para a LUTEINIZAÇÃO das células granulosas. A luteinização requer a manutenção de RECEPTORES de LH que, por sua vez, dependem da exposição apropriada a pulsos de FSH e LH na fase folicular precedente. O ESTRADIOL pode ter um papel AUTÓCRINO na manutenção do corpo lúteo facilitando o CRESCIMENTO VASCULAR. Sua alta taxa de produção de PROGESTERONA é possibilidade pela expressão aumentada de StAR e atividade aumentada das enzimas 3-BETA-HIDROGENASE e DELTA-4,5-ISOMERASE. O débito crescente estável de PROGESTERONA, ESTRADIOL e INIBINA A exerce RETROALIMENTAÇÃO NEGATIVA na HIPÓFISE, resultando na queda gradual dos níveis de LH e FSH. Esses níveis precisam ser SUBSTITUÍDOS pelo hormônio placentário equivalente, a GONADOTROPINA CORIÔNICA HUMANA (HCG), ou o corpo lúteo REGRIDIRÁ. A secreção de PROGESTERONA e ESTRADIOL cessa COMPLETAMENTE em 14 DIAS. Na mulher NÃO GRÁVIDA e que, portanto, NÃO tem HCG, o corpo lúteo começa a REGREDIR no OITAVO dia após a ovulação em um processo chamado de LUTEÓLISE. Essa regressão está associada a uma queda dos RECEPTORES de LH, da atividade das ENZIMAS ESTEROIDOGÊNICAS e da VASCULARIZAÇÃO. No DÉCIMO SEGUNDO dia após a ovulação a PROGESTERONA, o ESTRADIOL e a INIBINA A caem para níveis suficientemente baixos para liberar a hipófise da inibição por retroalimentação negativa, fazendo com que o FSH comece a subir no próximo ciclo. Evidências sugerem que é o OVÁRIO que determina o ritmo básico do ciclo menstrual, baseado nas seguintes cinco observações: 1 A liberação cíclica de gonadotropinas NÃO é observada em mulheres cujos ovários nunca funcionaram ou foram removidos durante os anos reprodutivos, ou em mulheres pós-menopáusicas. 2 Durante os anos reprodutivos, o pico ovulatório NÃO OCORRE até que o folículo dominante tenha atingido o estágio apropriado de desenvolvimento, independente do tempo que isso demore. 3 A administração de CLOMIFENO (antiestrogênico) durante 5 a 7 dias, para tratar infertilidade, podem ocorrer um PICO espontâneo de LH e FSH e OVULAÇÃO vários dias após a droga ser interrompida, contanto que o folículo dominante tenha surgido e crescido. 4 Administração de ESTRÓGENO, acompanhando OU NÃO por PROGESTERONA, de uma forma que se assemelhe à subida PRÉ-OVULATÓRIA normal, pode induzir um PICO de LH mesmo em mulheres PÓS-MENOPÁUSICAS. 5 Em macacos cujas hipófises foram completamente SEPARADAS do hipotálamo, a regulação pelo SNC da secreção de gonadotropinas é INTERROMPIDA. Entretanto, se um padrão pulsátil fisiológico de GnRH for administrado para restituir a secreção basal de FSH e LH, a função ovariana cíclica ocorre com um PICO de LH/FSH que NÃO REQUER qualquer alteração na taxa ou padrão de infusão de GnRH. ATRESIA FOLICULAR Durante a vida reprodutiva da mulher apenas 400 a 500 folículos (1 por mês) sofrem a sequência completa de eventos que culminam na ovulação. A maioria sofre o processo de ATRESIA, que começa logo depois que o primeiro FOLÍCULO PRIMORDIAL aparece no ovário fetal. A atresia é causada por APOPTOSE. Em folículos de PRIMEIRO ESTÁGIO a atresia é um processo mais simples: o OVÓCITO se torna NECRÓTICO, seu núcleo se torna PICNÓTICO e as células GRANULOSAS também se DEGENERAM. Em folículos mais avançados a atresia ocorre de maneira mais complexa: As células GRANULOSAS são as primeiras a sofrerem alterações necróticas e a perda de suas funções pode fazer com que o ovócito CONTINUE a MEIOSE e ocorra a expulsão do PRIMEIRO CORPÚSCULO POLAR. Eventualmente, as células granulosas na COROA RADIADA morrem, a ZONA PELÚCIDA desaparece e o OVÓCITO degenera. FIBROBLASTOS invadem o folículo e tudo dentro da lâmina basal COLABA em uma cicatriz avascular, enquanto FORA da lâmina basal as células TECAIS se DESDIFERENCIAM e retornam ao conjunto de células intersticiais. REGULAÇÃO HORMONAL DA OVOGÊNESE ESTÁGIO 1 O crescimento inicial do FOLÍCULO PRIMORDIAL é INDEPENDENTE de GONADOTROPINAS, já que fatores do próprio OVÓCITO estimulam o desenvolvimento das células GRANULOSAS. Por sua vez, produtos das células GRANULOSAS iniciam a formação da TECA e PARAM o amadurecimento do OVÓCITO. Um fator de diferenciação de crescimendo chamado GDF-9 é secretado pelo ovócito e afeta as células granulosas. A ausência de gonadotropinas PREJUDICA o crescimento folicular, embora o PRIMEIRO ESTÁGIO, do FOLÍCULO PRIMORDIAL até o FOLÍCULO PRIMÁRIO MULTILAMINAR continuem até a menopausa sem aparente dependência da presença do ciclo reprodutor. O mecanismo pelo qual um grupo particular de folículos primordiais é recrutado para o desenvolvimento é DESCONHECIDO. Entretanto, os folículos mais propensos são aqueles cuja TECA INTERNA começa a se desenvolver durante a fase PERIOVULATÓRIA daquele ciclo. ESTÁGIO 2 Antes de serem selecionados, os folículos primários mostram apenas TRAÇOS das ENZIMAS produtoras de ESTEROIDES. A ação inicial do FSH nos folículos primários é ESTIMULAR o crescimento das células GRANULOSAS, assim como a atividade da AROMATASE, aumentando a SÍNTESE de ESTRÓGENOS a partir de ANDRÓGENOS. A crescente concentração local de ESTRADIOL causa PROLIFERAÇÃO de seus próprios RECEPTORES e dos fatores de crescimento ENDÓCRINOS, PARÁCRINOS e AUTÓCRINOS. Também age SINERGICAMENTE com o FSH e a ATIVINA provocando HIPERPLASIA e HIPERTROFIA das células GRANULOSAS. Ocorre síntese local de IGF-1 e IGF-2 em resposta ao FSH. Há 3 ações importantes desenvolvidas no 2º ESTÁGIO que contribuem para o desenvolvimento folicular. 1 FSH e ESTRADIOL induzem a presença de RECEPTORES de LH nas células GRANULOSAS, preparando-as para seu funcionamento posterior, regulado por LH, como células do CORPO LÚTEO. 2 Os níveis plasmáticos lentamente crescentes de ESTRADIOL condicionam o eixo hipotalâmico-hipofisário que MANTÉM ou AUMENTA levemente o LH plasmático ao mesmo tempo em que o FSH está CAINDO. - O ESTRADIOL também AUMENTA os ESTOQUES hipofisários de LH, em preparo para o PICO OVULATÓRIO que virá. 3 O ESTRADIOL causa AUMENTO do número de RECEPTORES de LH nas células TECAIS, o que é essencial para a produção completa de ANDRÓGENOS. Com predomínio de ANDROSTENEDIONA sobre a TESTOSTERONA, esses esteroides se DIFUNDEM através da LÂMINA BASAL onde servem de substrato para a AROMATASE da célula granulosa, e sustentam a produção de ESTRADIOL. Nas células GRANULOSAS, os ANDRÓGENOS e seus receptores AMPLIFICAM o aumento no AMPc induzido por FSH, contribuindo portanto para o crescimento do folículo dominante. Também regulam para CIMA a atividade da AROMATASE. Essas ações NÃO são desempenhadas pela DESIDROTESTOSTERONA (DHT), que nos ovários pode ter um efeito completamente oposto a essas ações. A INIBINA B, o IGF-1, o IGF-2 e a INSULINA AUMENTAM a produção de ANDRÓGENOS pelas células TECAIS. A ATIVINA inibe essa síntese. A FOLISTATINA, por sua vez, INIBE a ATIVINA e ESTIMULA diretamente a síntese de PROGESTERONA. A SOMATOSTATINA (GH) é capaz de ESTIMULAR o PRIMEIRO estágio (estágio independente de FSH) da ovogênese. Mais tardiamente, também contribui para a HIPERPLASIA das células GRANULOSAS e sua produção de ESTEROIDES. Os OVÁRIOS apresentam TODOS os componentes do eixo hipotalâmico-GH-hipofisário, produzidos LOCALMENTE. Acredita-se que o eixo do GH OVARIANO pode funcionar como um sistema de RESERVA. ESTÁGIO 3 A principal característica do FOLÍCULO DOMINANTEnesse estágio é a atividade aumentada da AROMATASE, que pode resultar da maior VASCULARIZAÇÃO e, portanto, maior acesso ao FSH. A maior produção de ESTRADIOL permite que o folículo: INIBA um crescimento posterior de OUTROS folículos. Prepare o eixo GnRH-gonadotropina para gerar o PICO OVULATÓRIO de LH. ALTERE os tecidos do trato genital para favorecer a CONCEPÇÃO. A liberação agudamente crescente de ESTRADIOL desencadeia o surto ovulatório das gonadotropinas. Um determinado nível plasmático de ESTRADIOL sustentado por, pelo menos, DOIS DIAS, provoca o efeito de RETROALIMENTAÇÃO POSITIVA do LH. O surto de LH induz a atividade da enzima PROSTAGLANDINA ENDOPEROXIDASE SINTETASE nas células GRANULOSAS. Essa enzima aumenta a síntese de PROSTAGLANDINAS, TROMBOXANOS e LEUCOTRIENOS e causa uma resposta PSEUDOINFLAMATÓRIA, que leva à RUPTURA FOLICULAR. Após isso, o PICO de LH induz a 11-HIDROIESTEROIDE DESIDROGENASE TIPO 1 que, indiretamente, AUMENTA a síntese de CORTISOL e favorece a SUPRESSÃO da inflamação, já que ela seria PREJUDICIAL ao CORPO LÚTEO que se forma logo após. A MUCIFICAÇÃO da COROA RADIADA e a CONTRAÇÃO da PAREDE FOLICULAR estimulada pela OCITOCINA contribuem para a EXPULSÃO DO OVÓCITO. O FSH estimula o processo pelo qual o complexo OVÓCITO-CUMULUS OOPHORUS se DESTACA e se torna livre pouco antes da expulsão. 8.2 CICLO MENSTRUAL O primeiro dia da menstruação significa uma debilitação hormonal hipofisaria e gonadal quase total. Antes disso a mulher estava na fase lútea, com muitos hormônios – eixo bloqueado. No momento em que houve deprivação dos hormônios e início do “zero”, o que acontece é liberação do GnRH em pulsos menores (estimulando um pouco mais de FSH que LH, e esse FSH é importante para poder recrutar os folículos o FSH é o principal hormônio para o desenvolvimento folicular). No ovário, sob o estímulo do FSH, recrutam-se os folículos, multiplicam-se suas camadas (da granulosa e da teca, aumentando em muito a produção de estrógeno – testosterona produzida pelas células da teca, e aromatizada pelas células da granulosa). Vai chegar um momento no meio da fase folicular (recebe este nome porque é a fase do desenvolvimento do folículo), que, após aumento gradativo do estradiol, ocorrerá um pico. A produção estrogênica aumentada vai caindo para o plasma – o estrógeno produzido por esses folículos torna-se então capaz de fazer feedback negativo, diminuindo a produção de GnRH, e consequentemente de FSH. Isso inibe que mais novos folículos sejam recrutados, que os outros folículos já recrutados se tornem pré-ovulatório, e com isso apenas o folículo dominante (mais responsivo – possui mais receprores para o FSH e mais desenvolvido) permanece ativo, pois ele já não precisa mais de FSH, sendo capaz de resistir ao pico de estrogeno. Obs: O estrógeno aumenta a expressão de receptores para ele mesmo, para a progesterona, para o LH e FSH, para a ocitocina (hormônio sensibilizador). No momento em que o estrogeno passa a ter efeito autocrino no folículo, esse efeito sensibilizador torna-se pronunciado, inclusive para ele mesmo, produzindo mais estrógeno. Então durante poucos dias o folículo é capaz de se auto-gerenciar. Quando o produto de secreção das células é lançado para dentro do folículo aumentando a quantidade do liquido antral, vai sendo criado um meio hipertensor, que é o que vai possibilitar a extrusão do oócito primário no momento em que for aumentada a vascularização do folículo na ovulação, liberando substancias pró-inflamatórias. Resumo fase folicular: estrógeno aumentando e FSH caindo. De repente, acontece a ovulação. Por que? Ocorre um pico de LH (este hormônio faz várias atividades como liberação de prostaglandinas, inibição dos inibidores de desenvolvimento do oócito, aumenta a vasodilatação folicular, aumenta o liquido antral, cria uma pressão cada vez maior dentro do folículo), por conta da queda acentuada estrogênica, que estimula o eixo. O pico de FSH é menor por conta da produção de inibina durante a fase folicular, que atua diretamente sobre o FSH. A idéia é o FSH não sair estimulando outros folículos, que não o dominante. Ocorre também um pico de estrógeno, que antecede o pico de LH, que ocorre por conta do extravasamento de estrógeno no momento da oocitose; por este motivo se segue uma queda aguda, pois não haverá mais essa quantidade circulante. O endométrio descama na menstruação. O estrógeno reepiteliza o endométrio (prolifera-o). Na fase lútea o aumento da progesterona limita o crescimento do endométrio e torna-o secretor, tendo a capacidade de nutrir um possível embrião. O LH não cai de vez, permanecendo durante um pequeno período com níveis elevados. Esse efeito do LH sobre o folículo que ovulou transforma-o em corpo lúteo mais ou menos 8 dias depois da ovulação (com uma alta capacidade de produção hormonal, principalmente de progesterona). O aumento de progesterona e estradiol é novamente capaz de inibir o eixo, reduzindo em muito a secreção de LH e FSH. Essa queda de LH deixa de estimular o corpo lúteo, iniciando o seu processo de atrofia, o que deprime também os níveis de estradiol e progesterona. Então ao final do ciclo, todos os hormônios estão em baixa. E se não há progesterona para manter o endométrio, ele isquemia e descama, ocorrendo a menstruação. O ciclo menstrual é dividido fisiologicamente em TRÊS fases sequenciais: A fase FOLICULAR começa com o início do sangramento menstrual e dura em torno e 15 DIAS, podendo variar entre 9 e 23 dias. A fase OVULATÓRIA dura 1 a 3 DIAS culmina na OVULAÇÃO. A fase LÚTEA tem uma duração mais constante de 13 a 14 DIAS e termina com o início da MENSTRUAÇÃO. A duração média de um ciclo menstrual normal é de, em média, 28 DIAS, mas pode variar entre 21 e 35 dias, dependendo principalmente da duração da fase FOLICULAR. O ciclo é caracterizado por uma série de alterações cíclicas na produção de ESTEROIDES GONADAIS, que resultam de alterações nas GONADOTROPINAS hipofisárias que, por sua vez, refletem alterações na SENSIBILIDADE hipofisária e na mudança dos padrões pulsáteis do GnRH. Próximo ao fim da fase LÚTEA (poucos dias antes do início do sangramento) o LH e o FSH plasmáticos estão em seus níveis MAIS BAIXOS, sendo a razão LH/FSH pouco maior que 1. Os níveis de FSH começam a subir 1 ou 2 DIAS antes do início da menstruação e são seguidos, pouco mais tarde, pelo aumento dos níveis de LH. Os níveis de ESTRÓGENOS (ESTRADIOL e ESTRONA) aumentam GRADATIVAMENTE durante a PRIMEIRA metade da fase FOLICULAR, enquanto os níveis de PROGESTERONA, 17-HIDROXIPROGESTERONA e ANDRÓGENOS permanecem relativamente BAIXOS e CONSTANTES. Durante a SEGUNDA metade da fase FOLICULAR, os níveis de FSH sofrem uma leve QUEDA, enquanto os níveis de LH continuam SUBINDO lentamente. Assim, a razão LH/FSH aumenta para cerca de 2. Ao mesmo tempo, os níveis de ESTRADIOL e ESTRONA rapidamente SOBEM e, pouco antes da fase OVULATÓRIA, atingem PICOS que são de 5 a 9 VEZES MAIORES. O ESTRADIOL é secretado diretamente pelo FOLÍCULO DOMINANTE, enquanto a ESTRONA é produzida pela CONVERSÃO PERIFÉRICA de ESTRADIOL e ANDROSTENEDIONA. A PROGESTERONA, secretada principalmente pelo CÓRTEX ADRENAL e a 17-HIDROXIPROGESTERONA, permanecem em níveis BAIXOS até pouco antes da fase OVULATÓRIA, quando os níveis começam a subir em consequência da secreção OVARIANA. A ANDROSTENEDIONA e a TESTOSTERONA também SOBEM modestamente acompanhando a 17-HIDROXIPROGESTERONA. A fase OVULATÓRIA é caracterizada por uma mudança aguda e rápida nos níveis plasmáticos de GONADOTROPINAS. O nível de LH AUMENTA muito mais que o de FSH e, portanto, a razão LH/FSH sobe para cerca de 5. Leva cerca de 14 HORAS para que esse pico seja atingido, ocorrendo um PLATÔ de novas 14 HORAS, com posterior QUEDA dos níveis de gonadotropinas ao longo das próximas 20 HORAS. Inicia-se uma SUBIDA pequena, porém significativa dos níveis de PROGESTERONA. Ao final da fase OVULATÓRIA, os níveis de LH, FSH, ESTRADIOL caem ABRUPTAMENTE. ESTRONA, 17-HIDROXIPROGESTERONA,ANDROSTENEDIONA e TESTOSTERONA também caem, porém mais gradativamente. Na fase LÚTEA, LH e FSH continuam CAINDO e atingem seu ponto mais baixo ao fim do ciclo, antes do início da menstruação. A característica mais importante da fase LÚTEA é um aumento de 10 VEZES nos níveis de PROGESTERONA, produzida pelo CORPO LÚTEO. Os níveis de INIBINA também flutuam ao longo do ciclo: Os níveis de INIBINA B, produzida pelo FOLÍCULO DOMINANTE, SOBEM durante a fase FOLICULAR, mostrando um PICO na fase OVULATÓRIA e tornando-se muito BAIXOS durante a fase LÚTEA. A INIBINA B, juntamente com ESTRADIOL, exerce REDUÇÃO de FSH durante o FINAL da fase FOLICULAR. Os níveis de INIBINA A, produzida pelo CORPO LÚTEO, estão BAIXOS durante a fase FOLICULAR, começam um AUMENTO marcante durante as fases OVULATÓRIA e LÚTEA. A INIBINA A, juntamente com ESTRADIOL e PROGESTERONA exerce REDUÇÃO de FSH e LH ao longo de TODA a FASE LÚTEA. Uso de anticoncepcionais orais: O objetivo é evitar a gravidez. De que maneira? Simulando o ciclo menstrual através da administração de estrógeno e progesterona sintéticos. Considerando a cartela de 21 dias: quando a mulher toma o comprimido (que pode ser apenas de progesterona) o nível hormonal é tão alto, que a secreção de FSH fica deprimida, não recrutando os folículos. Porque colocar estradiol na pílula? Porque com a inibição da maturação folicular, a mulher não vai produzir estrógeno e ela não tem outra fonte deste importante hormônio que faz a manutenção do estado normal do aparelho reprodutor feminino. O uso da progesterona por um tempo muito prolongado leva a sintomas de menopausa como deficiência de massa óssea. No final do ciclo, a suspensão aguda da administração dos hormônios faz com que o endométrio descame, possibilitando a menstruação normal. 8.3 EFEITOS DOS ANDRÓGENOS AÇÕES INTRACELULARES ESTRADIOL, ESTRONA, outros estrógenos e PROGESTERONA entram nas células LIVREMENTE e se ligam a RECEPTORES CITOPLASMÁTICOS da superfamília ESTEROIDE-TIREOIDE e VITAMINA D. Os RECEPTORES DE ESTRÓGENOS são divididos em DOIS tipos distintos, codificados por diferentes genes, localizados em cromossomos separados, denominados ER-ALFA e ER-BETA. Embora eles tenham afinidade IGUAL para ESTRADIOL, suas afinidades para ESTRONA e numerosos agonistas VARIA amplamente. Em CÂNCERES DE MAMA e de ENDOMÉTRIO contem, principalmente, ER-ALFA, enquanto células GRANULOSAS e OSTEOBLASTOS contem principalmente ER-BETA. Após a ligação, PROTEÍNAS DE CHOQUE TÉRMICO são deslocadas e ocorrem FOSFORILAÇÃO e DIMERIZAÇÃO. O complexo HORMÔNIO-RECEPTOR é transportado para o NÚCLEO, onde se liga com ELEMENTOS DE RESPOSTA AO ESTRÓGENO (EREs) nas moléculas de DNA. Enquanto complexos formados entre ESTRADIOL-ER-ALFA ativam TRANSCRIÇÃO, complexos ESTRADIOL-ER-BETA as REPRIMEM nos sítios dos EREs. O ESTRADIOL pode desencadear outras ações evidentes em minutos. São mediadas por ERs contidos em INVAGINAÇÕES da membrana chamadas de CAVÉOLAS. Esses receptores estão conectados a MAP CINASES que fosforilam outras proteínas e podem provocar efeitos rápidos do estradiol como DILATAÇÃO DAS CORONÁRIAS. Outras respostas rápidas ao estrógeno são mediadas por PROTOONCOGENES como C-JUN e C-FOS, cuja expressão é induzida por ERs ligados e que podem facilitar ações mais tardias do ER através de seus EREs dentro de moléculas alvo. O RECEPTOR DE PROGESTERONA (PR) tem interação com a PROGESTERONA similar à interação entre o CORTISOL e seu receptor. As interações são tão similares que a MIFEPRISTONA, uma droga abortiva que se liga ao receptor de PROGESTERONA também é capaz de inibir a ligação do CORTISOL ao seu receptor, permitindo que ela seja usada para tratamento de HIPERCORTISOLISMO. Uma das ações mais importantes do ESTRADIOL é AUMENTAR a síntese de ER e PR, amplificando seus próprios efeitos no crescimento do folículo e na proliferação, preparando os tecidos para uma ação mais eficiente da PROGESTERONA. De forma INVERSA, a PROGESTERONA DIMINUI a síntese de ER. EFEITOS DOS ESTEROIDES GONADAIS NO ÚTERO No início da fase FOLICULAR de cada ciclo menstrual, o útero está ELIMINANDO seu revestimento (endométrio) e está, portanto, incapaz de receber o produto de uma concepção. Após a eliminação endometrial, o aumento na secreção de ESTRADIOL durante a fase FOLICULAR provoca uma elevação de 3 A 5 VEZES na ESPESSURA ENDOMETRIAL. MITOSES se intensificam nas GLÂNDULAS e no ESTROMA, as glândulas se tornam TORTUOSAS e as ARTÉRIAS ESPIRALADAS que suprem o endométrio se ALONGAM. Fase PROLIFERATIVA do endométrio. Durante a fase PROLIFERATIVA, os TELÔMEROS, que são encurtados a cada mitose levando à apoptose, são CONSERTADOS pela TELOMERASE. O ESTRADIOL induz ALTOS NÍVEIS de TELOMERASE durante a fase proliferativa, impedindo a APOPTOSE do endométrio. Ainda na fase PROLIFERATIVA, o MUCO elaborado pela CÉRVICE uterina muda de um material GROSSO e VISCOSO para uma substância AQUOSA e mais ELÁSTICA. Cria uma MIRÍADE de CANAIS na abertura da cérvice que facilitam a entrada do esperma e direcionam seu movimento para a cavidade uterina. Logo após a OVULAÇÃO, o aumento da PROGESTERONA causa LENTIFICAÇÃO na PROLIFERAÇÃO do endométrio, além de REDUÇÃO de sua ATIVIDADE MITÓTICA e REDUÇÃO de sua ESPESSURA. Contrariamente ao estradiol, a PROGESTERONA atua SUPRIMINDO a TELOMERASE e facilitando a apoptose endometrial. As GLÂNDULAS se tornam muito mais TORTUOSAS e começam a acumular GLICOGÊNIO em grandes vacúolos na base das células. Conforme a fase LÚTEA progride, esses vacúolos são liberados na LUZ das glândulas e a secreção mucosa AUMENTA como resultado da ação da progesterona. Na fase SECRETÓRIA do endométrio, o ESTROMA se torna EDEMACIADO, as artérias originalmente retas e espirais e ALOGAM ainda mais e se tornam ENRODILHADAS. A PROGESTERONA REDUZ a quantidade de muco cervical e faz com que RETORNE ao seu estado GROSSO e INELÁSTICO. A PROGESTERONA regula PARA BAIXO os GENES que direcionam a síntese de CANAIS DE CÁLCIO DEPENDENTES DE VOLTAGEM e, portanto, DIMINUI a CAPTAÇÃO DE CÁLCIO pelo MIOMÉTRIO, impedindo as CONTRAÇÕES miométricas e a expulsão precoce de um embrião recém implantado. Se a gravidez NÃO OCORRER e o CORPO LÚTEO REGREDIR, LINFÓCITOS e NEUTRÓFILOS aparecem. A perda abrupta de ESTRADIOL e PROGESTERONA causa contrações das artérias espirais e da musculatura uterina. A isquemia resultante produz necrose, o estroma se condensa e degenera, e as células endometriais superficiais são eliminadas juntamente com sangue. EFEITOS DOS ESTEROIDES GONADAIS NAS TUBAS UTERINAS. Durante a fase FOLICULAR, o ESTRADIOL AUMENTA o número de CÍLIOS e sua VELOCIDADE de movimento, assim como o número de células EPITELIAIS SECRETORAS. Também estimula as SECREÇÕES que fornecem um meio mucoide no qual o esperma pode se mover para cima de maneira eficiente contra o movimento ciliar. As FÍMBRIAS se tornam mais VASCULARIZADAS. Esses efeitos são ANTAGONIZADOS pela PROGESTERONA. Conforme a OVULAÇÃO se aproxima, as contrações tubárias aumentam e as fímbrias apresentam movimentos ondulatórios de modo a levar o ovócito para a trompa. Durante a fase LÚTEA, a PROGESTERONA age para MAXIMIZAR o MOVIMENTO CILIAR e aumentar o movimento de qualquer óvulo fertilizado em direção ao útero. A PROGESTERONA também aumenta a secreção de materiais que são NUTRITIVOS para o óvulo, para o esperma a caminho e para o zigoto, caso a fertilização ocorra. EFEITOS DOS ESTEROIDES GONADAIS NA VAGINA Nos primeiros dias da fase FOLICULAR do ciclo menstrual o epitélio da vagina é FINO. À medida que o ciclo progride para a fase OVULATÓRIA, mais camadas de epitélio são adicionadas e as células de amadurecimento acumulam GLICOGÊNIO. Nesse momento, há muitas células GRANDES e EOSINOFÍLICAS CORNIFICADAS com pequenos ou ausentes núcleos. A PROGESTERONA age REDUZINDO a porcentagem de células CORNIFICADAS. As SECREÇÕES vaginais são AUMENTADAS por ESTRADIOL e formam um importante elemento nos eventos que levam à fertilização. EFEITOS DOS ESTEROIDES
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