Hipersensibilidade Tipo II - III - IV

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Imunologia Aplicada À Medicina Luiza Marinho Motta - 2021 
 
 
 
 
 
Caso clínico: bolhas intermitentes e dolorosas na 
região oral. Biópsia evidencia acantólise = perda de 
aderência entre céls espinhosas da epiderme, 
destruição dos desmossomos. 
(VINALL, C; STEVENS, L; MCARDLE, P - 
Pemphigus vulgaris: a multidisciplinary approach 
to management, BMJ). 
 
Hipersensibilidade 
Reações exacerbadas do sistema imune 
(autoimune, microrganismos ou antígenos 
ambientais não microbianos). Mecanismos de lesão 
para eliminação do agente infeccioso, tendem a ser 
crônicas ou progressivas → desafio terapêutico. 
Tipo II e tipo III relacionadas à produção de IgG e 
IgM; na primeira Ac reconhecem Ag na superfície 
ou matriz extracelular, na segunda há formação de 
imunocomplexos e depósito. 
 
Doenças causadas por anticorpos 
Passível de transferência entre animais, como 
ocorre na forma transplacentária (mãe – filho, 
causa doença transitória pois a produção não é do 
próprio organismo). Diagnóstico pela detecção do 
Ac ou imunocomplexo na circulação ou na lesão, 
associado às características clinicopatológicas. 
 
Tipo II 
• Mediada por anticorpos, específicos para 
Ag presentes em céls e tecidos; 
Órgão-especificas e não sistêmicas; 
Geralmente autoanticorpos = reação autoimune; 
Por vezes tem como causa Ac específicos gerados 
contra microrganismos, reação cruzada com Ag 
próprios (Ex. Febre reumática – Ac gerados contra 
bactéria reconhecem ao próprio no miocárdio). 
 
 
Mecanismos efetores principais 
 
A – Destruição celular, ativação do complemento 
Anemia hemolítica (contra eritrócitos) e Púrpura 
trombocitopênica (contra plaquetas) autoimunes, 
hemólise nas reações transfusionais. 
B – Depósito de Ac ativa complemento, recruta 
neutrófilos e macrófagos, produtos tóxicos (ROS, 
NO) induzem lesão. 
Hipersensibilidade 
Tipo II, III e IV 
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• Glomerulonefrite mediada por Ac. 
C – Funções celulares anormais, Ac se liga a 
receptores ou proteínas causando doença mesmo 
sem lesão ou inflamação. 
• Doença de Graves (ligação com TSH) e 
Miastenia Grave (ligação receptor 
nicotínico de Acetilcolina). 
 
Eritroblastose Fetal também é exemplo clínico → 
mulher Rh – e filho Rh +, criança tem nas hemácias 
antígeno D. Mãe produz anticorpo anti-Rh na 
primeira gestação. 
 
Tipo III 
• Mediada por imunocomplexos (Ag / Ac 
circulantes); 
Lesões refletem local de deposição deles; 
Sistêmicas, múltiplos órgãos e tecidos; 
Ac ligados a autoantígenos ou estranhos. 
 
 
Doença do soro 
• Primeira observação de Ac causando 
doença nos anos de 1900; 
Difteria tratada com soro de cavalo imunizado com 
toxina diftérica → pacientes desenvolviam artrite, 
erupção cutânea e febre. Sintomas pelo menos 1 
semana após imunização, mais rapidamente em 
novas aplicações. 
→ Produção de Ac contra proteínas séricas do soro 
do cavalo. 
Ainda é problema na imunização passiva, soros 
para picadas de cobra ou contra raiva. 
 
Grande quantidade de Ag inoculado, formação de 
Ac e imunocomplexos – captados por macrófagos 
no fígado e baço, depósito no leito vascular. 
Indução de inflamação rica em neutrófilos 
(vasculite, nefrite, artrite), sintomas de curta 
duração! 
Crônica → múltiplas injeções de Ag, complexos 
menores depositam nos rins, artérias e pulmões 
(macrófagos captam maiores). 
 
Reação de Arthus 
Inoculação subcutânea de Ag em indivíduo / 
animal previamente imunizado. Ac ligam 
rapidamente e forma imunocomplexos que se 
depositam nas paredes dos pequenos vasos da 
região = vasculite local (edema e liberação de 
fluidos). 
 
 
Relevância clínica limitada, pode ocorrer por dose 
de reforço de vacina. 
 
 
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Mecanismos efetores principais 
Formação de imunocomplexos é normal, não 
negativa; patogênica em caso de produção 
excessiva sem remoção eficiente, levando ao 
depósito vascular; 
Pequenos complexos normalmente não são 
removidos, + difícil de serem fagocitados e 
depositam; 
Locais comuns de deposição → capilares dos 
glomérulos renais e da sinóvia (onde plasma é 
filtrado), além de pequenos vasos; 
• Ativam leucócitos que secretam citocinas e 
mediadores vasoativos; 
• Aumento da permeabilidade vascular 
(mastócitos) amplia deposição; 
• Inflamação no interior do vaso ativa 
complemento. 
 
 
 
 
 
Ex. LES – Lúpus Eritematoso Sistêmico. Indivíduo 
por gatilhos externos (radiação UV, 
susceptibilidade...) teve ativação da resposta imune 
e produção de Ac antinuclear, liberados em caso de 
apoptose. Causa deposição de imunocomplexos e 
leva aos sintomas característicos. DC 
plasmocitóide tem relação com LES, produção de 
IFN tipo I que também atua na estimulação no LB. 
• Imunocomplexo fagocitado, causa maior 
ativação por ligar com receptor Tipo Toll, 
endossomal – reconhece estruturas do DNA 
= persistência da produção de +Ac. 
• Rash em forma de borboleta, subagudo 
cutâneo, cutâneo crônico. 
Outros exemplos: poliarterite nodosa, 
glomerulonefrite pós-estreptocócica, doença do 
soro. 
*Muitas doenças são de difícil separação tipo II e 
III, ambos presentes na febre reumática, LES, etc. 
 
Tipo IV 
→ Doenças causadas pelos LT CD4 e CD8. 
Lesão tecidual pela produção de citocinas que 
induzem inflamação ou pela destruição direta de 
céls-alvo (ou ambas). 
Respostas inflamatórias ~ céls Th 1 e Th 17. 
LT autorreativos ou específicos para Ag proteicos 
estranhos, pode ser acompanhado por respostas 
exacerbadas de proteção contra microrganismos 
resistentes à erradicação por fagócitos e Ac. 
 
Inflamação mediada por citocinas 
Produzidas por Th 1 e Th 17, recrutam e ativam 
leucócitos 
• IL-17 – recrutamento neutrófilos; 
• IFN-γ – ativação macrófagos. 
Outras céls, como ILCs, podem produzir essas 
citocinas e também desempenham papel. 
Lesão resulta de enzimas lisossomais e ROS; 
Normalmente crônica (patógeno intracelular 
resistente ou autoantígeno), produzem fibrose; 
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Ex. Céls T autorreativas → artrite reumatoide, 
esclerose múltipla, diabetes tipo I. 
Céls específicas para Ag estranhos → 
Mycobacterium tuberculosis – inflamação 
granulomatosa e fibrose. 
Exposição tópica a químicos e Ag ambientais → 
hipersensibilidade de contato e neoantígeno 
(químicos ligam a proteínas próprias). 
 
Hipersensibilidade de contato 
Citocinas produzidas por T CD4 e T CD8; 
LT contra proteínas próprias modificadas por 
substâncias produzidas por plantas; 
Crônicas = Eczema. 
• Hera venenosa e Carvalho venenoso 
• Metais (Níquel e Berílio) 
• Tiourama (luvas de látex) 
• Fármacos 
 
Hipersensibilidade do tipo tardio (DTH) 
24 a 48h após desafio com Ag, indivíduos 
previamente sensibilizados; 
Reação inflamatória prejudicial mediada por 
citocinas – ativação LT CD4+; 
Sensibilização pode ocorrer por infecção 
microbiana, produtos químicos, Ag ambientais ou 
injeção intradérmica. 
Ex. PPD (derivado proteico purificado): 
Mycobacterium tuberculosis – reação tuberculina 
para identificar identificação prévia ou ativa. 
• 4 h: acúmulo de neutrófilos nas vênulas 
locais; 
• 12 h: infiltrado LT e monócitos sanguíneos; 
• 18 a 48 h: endurecimento por depósito de 
fibrina, edema, acúmulo de LT e monócitos 
no espaço extravascular. 
• Resultado leva em conta idade, 
imunodepressão, vacinação BCG, etc(afetam características da lesão). 
Tradicionalmente Th 1, possíveis outras 
contribuições como Th 17, Th 2 em caso de 
helmintos. 
 
Reações crônicas → Th 1 ativa macrófago, mas 
falha em eliminar microrganismo. Produção de 
granulomas fibrose, sinais prolongados de 
citocinas. 
Dificuldade respiratória da tuberculose pela 
substituição do tecido pulmonar por tecido 
fibrótico. 
 
LT citotóxicos 
• Lesão resultante do killing de céls 
infectadas. Ex. Hepatite viral. 
Lesão tecidual em doenças autoimunes. Ex. 
Diabetes tipo I – destruição de céls β produtoras de 
insulina nas ilhotas pancreáticas (mecanismo 
complexo que envolve ativação inata, apresentação 
de Ag, LT CD4). 
 
Abordagens terapêuticas de doenças imunológicas 
Avaliação do mecanismo relacionado.