Antiparasitários: Alvos Farmacológicos

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ANTIPARASITÁRIOS
ALVOS FARMACOLÓGICOS
1. Material Genético: danos em DNA, RNA
2. Síntese de Proteínas
3. Respiração celular
4. Transporte e movimento
5. Permeabilidade
6. Metabolismo em geral.
ANTIPROTOZOÁRIOS
✔ Fármacos usados para tratar amebíase, giardíase, tricomoníase, toxoplasmose, doença de Chagas e malária.
✔ Alguns anti-protozoários podem ter atividade anti-helmíntica e vice-versa –Nitazoxanida
✔Principais mecanismos de ação :
▪ Aumento de espécies reativas intracelulares
▪ Danos ao DNA
▪ Inibição da respiração
Amebíase, giardíase e tricomoníase
Metronidazol, Tinidazol, Secnidazol
Pró-fármaco ativado após absorção pelos trofozoítos – radicais livres se ligam ao DNA inibindo sua síntese e a divisão celular
Também inibe a função respiratória na forma adulta do parasita (trofozoítos)
✔ Também usado para Clostridium spp e Bacteroides spp
✔ Usado via oral, tópico (creme, gel intravaginal)
✔ Efeitos adversos: cefaléia, diarreia, náuseas, vômitos, boca seca, alterações do paladar (gosto metálico), anorexia e ataxia. Menor com tinidazol e secnidazol
✔ Interage com álcool, produz acetaldeído = cãibras abdominais, náuseas, vômitos e cefaléia.
Nitazoxanida
Protozoários - interfere no metabolismo por inibir a enzima piruvado oxidorredutase – bloqueia a transferência de elétrons – altera a polimerização da tubulina = inibe divisão celular, citoesqueleto, formação de cílios e flagelos, transporte de substâncias.
Helmintos – inibe a polimerização da tubulina destes parasitas
✔ Uso oral
✔ Os efeitos adversos mais comuns são náusea, vômito e dor abdominal
Doença de Chagas – Trypanosoma cruzi
Benznidazol
Da classe do metronidazol – quando ativado pelo tripanossoma produz um composto citotóxico e mutagênico que danifica o DNA, inibe síntese de RNA e de proteínas
✔ Fármaco de escolha na fase aguda e crônica – melhor eficácia e segurança
✔ Taxa de cura 80 % na fase aguda
✔ Administração oral
✔ Efeitos adversos limitam o uso crônico: anorexia, vômitos, cefaléia, ataxia, insônia e convulsões - revertidos pela interrupção do uso ou redução de dose.
Toxoplasmose
Sulfadiazina + pirimetamina
Inibidores metabólicos – inibem a síntese do folato
✔Efeitos colaterais: náusea, diarreia, cristalúria, febre, cefaléia, tremores, flebite anafilaxia, fotossensibilidade.
Malária – Plasmodium ssp
A. Agentes esquizonticidas sanguínenos: cloroquina
B. Agentes esquizonticidas teciduais: primaquina
C. Agentes profiláticos – bloqueiam a ligação entre estágio eritrocitário e tecidual: atovaquona
D. Agentes para evitar transmissão: primaquina
✔ + 100 países possuem malária endêmica – metade na África sub-Saara
✔ 300 – 500 milhões de casos/ano
✔ 90 % das mortes acometem criança menores de 5 anos
✔ Sintomas – febre, calafrios, sudorese, cefaléia, mialgia, náuseas e vômitos
✔ Sequelas de complicações severas incluem problemas cognitivos, distúrbios de comportamento, epilepsia, problemas de visão, audição e fala
✔Tratamento visa:
○ interromper esquizogonia sanguínea - patogenia e manifestações clínicas;
○ destruição de formas latentes no ciclo tecidual (hipnozoítos) das espécies P.vivax e P. ovale, evitando assim as recaídas;
○ interrupção da transmissão por impedir o desenvolvimento dos gametócitos
Malária – Agentes sanguíneos (fase aguda)
Cloroquina, hidroxicloroquina, mefloquina, quinina, lumefrantrina
Impedem a polimerização do heme em hemozoína nos vacúolos digestivos do plasmódio = toxicidade e morte do parasita
✔ Ativa contra todas as formas eritrocitárias, mas não hepática = Cloroquina + primaquina
✔ Escolha para tratamento e profilaxia de plasmódio não resistente
✔ Eliminação do parasita no plasma entre 48 e 72 h
✔ Efeitos adversos: cefaléia, vômito, visão turva, tontura, fadiga e confusão mental. Atenuados por administração junto às refeições ou redução de dose
✔ Quinina = gosto amargo, hipoglicemia. Mefloquina 1/2 vida 30 dias, alterações psiquiátricas.
Artesunato e arteméter (v.o.) – derivados da artemisinina
Ativados pelo ferro do parasita, ativa endoperóxidos e inibe a enzima Ca2+ ATPase que bombeia Ca2+ para as organelas do parasita. Inibição da síntese protéica e ácido nucléico
✔ Muitas vezes são os únicos capazes de tratar P. falciparum resistentes
✔ Artesunato + mefloquina Arteméter + lumefantrina
✔ Potencializam efeitos da mefloquina, primaquina e tetraciclina, usados em combinação com outros fármacos antimaláricos
✔ Efeitos colaterais mínimos: febre e neutropenia
Atovaquona (v.o.)
Inibe cadeia de transporte mitocondrial de elétrons do parasita
✔ Usada para casos resistentes e de forma profilática
✔ Usada em associação com proguanil
✔ Efeitos colaterais: dor abdominal, náusea e vômitos.
Malária – Agentes sanguíneos
Sulfadoxina + pirimetamina, proguanil
Inibem síntese de folato
✔ Proguanil é derivado da pirimidina, inibindo
a di-hidrofolato redutase
✔ Também usados para evitar transmissão
✔ Associados ao artesunato
Malária – Agentes teciduais (cura radical)
Primaquina e tafenoquina (só para P. vivax e P. ovale)
É convertida em mediadores oxirredutores, gera ROS = citotoxicidade.
✔ Ativa contra as formas latentes hepáticas (hipnozoítos) = cloroquina + primaquina
✔ Usado no tratamento e para evitar transmissão
✔ Efeitos adversos: cefaléia, náusea, cólicas. Atenuados por administração junto às refeições ou redução de dose
✔ Contraindicado para gestantes, menores de 6 meses.
Malária – Agentes de quimioprofilaxia
Atovaquona, proguanil; Mefloquina, cloroquina, doxiciclina
Quando o risco de doença grave superar os efeitos adversos.
Malária – Agentes para evitar a transmissão
Primaquina
Destroem os gametócitos evitando a transmissão pelo mosquito e, assim, diminuindo o reservatório humano da doença
✔ Raramente usados apenas para esse fim
ANTI-HELMINTOS
Ascaridíase, tricuríase, teníase, enterobiose (oxiurose)
Atuam localmente no intestino contra larvas e vermes adultos
• Impedem o movimento do verme, dificultando sua fixação na parede intestinal
• Afetam o metabolismo e a reprodução
Albendazol, mebendazol, tiabendazol*
*inativo contra Tenia spp
✔ Ligam-se à beta-tubulina, inibe a polimerização do microtúbulo, impede a divisão celular.
✔ Inibem o transporte de glicose e a fumarato redutase, enzima mitocondrial envolvida na síntese de ATP, afetando o metabolismo do parasita = morte
✔ Efeitos colaterais: distensão e dor abdominal, diarreia, tontura e cefaléia
✔ Contraindicados para gestantes e crianças menores de 2 anos Albendazol também usado para neurocisticercose.
Pamoato de pirantel
✔ Bloqueador neuromuscular despolarizante e anticolinesterásico de amplo espectro, seguro e eficaz = paralisia no parasita.
✔ Efeitos colaterais: gastrintestinais transitórios e leves, ocasionalmente cefaléia, tontura, erupções cutâneas e febre.
 itraconazol
✔ Ativa canais de cloro regulados por glutamato (presentes nos invertebrados) nas células da musculatura faríngea. A hiperpolarização gera paralisia muscular, comprometendo a fixação ao intestino e o comportamento alimentar dos parasitas.
✔ Agonista de receptores GABAérgicos, potencializando o efeito de paralisia muscular e contribuindo para a morte do parasita
✔ Não é ativo contra Tenia spp - não apresentam canais de cloro regulados por glutamato ou GABA
✔ Efeitos adversos: tontura, náusea e vômito. Taquicardia, dor abdominal, diarreia, prurido, hipotensão ortostática, artralgia, alterações séricas de enzimas hepáticas e convulsões podem ocorrer na dependência 
da dose e do tempo de tratamento.
Tenia spp
mebendazol, albendazol, pamoato de pirantel e niclosamida
Niclosamida - comprimidos mastigáveis
✔ Inibe a fosforilação oxidativa mitocondrial, tornando o cestódeo suscetível às enzimas proteolíticas do hospedeiro, o que promove a digestão parcial do escólex e dos proglotes que são eliminados pelas fezes.
✔ Por não promover morte ou paralisia do parasita, aumenta o risco de cisticercose em caso de infestação por T. solium.
✔ Efeitos colaterais: náusea, vômito, diarreia, dor abdominal e anorexia.
Tenia spp e Schistosoma mansoni
Teníase, cisticercose e esquistossomose
Praziquantel
✔ Baixas concentrações:captado pelo parasita adulto, aumenta atividade muscular, contração e paralisia espástica. O parasita afetado é deslocado da parede das veias mesentéricas para o fígado.
✔ Altas concentrações: promove dano tegumentar (influxo de cálcio e geração de ROS) expondo antígenos e tornando o parasita suscetível ao sistema imune do hospedeiro.
✔ Efeitos adversos: dor abdominal, náusea, diarréia, cefaléia e tontura. Mais raramente febre, prurido, urticária, rash cutâneo, artralgia e mialgia, provavelmente em função da morte do parasita e da liberação de antígenos.
Mecanismos envolvidos com resistência a antiparasitários
1. Inativação do fármaco;
2. Alteração da permeabilidade da membrana à droga, diminuindo o influxo e/ou aumentando a excreção;
3. Ativação de vias metabólicas alternativas
4. Alteração do alvo da droga, diminuindo sua afinidade
5. Aumento da concentração do alvo