Glomerulopatias: Causas e Sintomas

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DIURÉTICOS E BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIOGLOMERULOPATIAS 
Liz Schettini
· Qual a diferença da glomerulopatias primária para a secundária?
· Qual a causa mais comum de glomerulopatias?
· O que é a nefrite de Heyneman?
· O que são antígenos plantados?
· O que é o anti-MBG?
· Porque os complexos ficam no glomérulo?
· Quais as alterações sofridas pelas células epiteliais viscerais?
· Que células estão envolvidas na patogenia da glomerulonefrite?
 Alteração que acomete o glomérulo, podendo ser primária (rim é o único órgão acometido) ou secundária (afeta mais de um órgão). Causas: doenças imunológicas (LES), doenças vasculares (HAS), doenças metabólicas (DM) ou doenças genéticas.
 A causa mais comum é a imunológica, por deposição de complexo envolvendo antígenos intrínsecos e in situ (AC reagem diretamente com antígenos teciduais (intrínsecos ou plantados) no glomérulo a partir da circulação.
 OBS.: Nefrite de Heyneman -> nefropatia membranosa induzida em ratos. Animais imunizados com AG contido em preparações da borda em escova tubular proximal. Ligação com AC à membrana das células epiteliais glomerulares, com ativação do complemento e liberação dos agregados imunológicos da superfície celular, formando depósitos subepiteliais. Padrão granular de deposição.
 Antígenos que normalmente não estão presentes, como moléculas catiônicas que se ligam a componentes aniônicos do glomérulo, DNA e proteínas nucleares, produtos bacterianos, agregados proteicos ou complexos imunes são chamados de antígenos plantados. Têm padrão granular.
 O anti-MBG são anticorpos contra componentes normais da membrana basal glomerular. Têm padrão linear difuso. Eles podem agir simultaneamente com outras membranas basais, como as dos alvéolos pulmonares (síndrome Goodpasture)
 Há complexos imunes circulantes que são aprisionados nos glomérulos. Os ACs não possuem afinidade, os complexos ficam no glomérulo por suas propriedades físico-químicas e fatores hemodinâmicos glomerulares. As lesões são causadas pela ativação de complemento e pela ligação a receptores Fc em leucócitos, logo podemos ver infiltrados leucocitários, proliferação de células mesangiais e endoteliais. 
 Se o Ag que iniciou a reação for exógeno, a reação pode cessar após a remoção desse Ag. Com Ags endógenos teremos geração de lesão membranosa ou membranoproliferativa. A localização dos complexos depende do tamanho e carga do complexo, hemodinâmica do glomérulo e integridade da barreira glomerular. Também há lesão direta das células por mecanismos citotóxicos e outros (indução de proliferação e lesão endotelial).
 A lesão de células epiteliais é induzida por anticorpos, toxinas e citocinas. Há alterações nas células epiteliais viscerais, como vacuolização, retração e destacamento das células da membrana basal glomerular. Acredita-se que ocorre perda das interações adesivas com a membrana basal, contribuindo para o extravasamento de proteínas. Células envolvidas na patogenia:
· Neutrófilos e monócitos: penetram em resposta à ativação do complemento (C5a) e por anticorpos (receptores Fc). Liberam proteases (lesão da membrana basal glomerular), radicais livres (danos celulares), metabólitos do ácido araquidônico (redução na taxa de filtração glomerular)
· Macrófagos, células T e NK: liberação de moléculas ativas
· Plaquetas: agregação e liberação de aicosaóides e fatores de crescimento
· Células glomerulares: quando estimuladas produzem mediadores inflamatórios (ROS, citocinas, quimiocinas, NO, etc).
 Mediadores inflamatórios:
· Complemento: componentes quimiotáticos induzem o influxo de leucócitos e formação do complexo de ataque à membrana, causando lise celular, estimulando a produção de mediadores (proteases, oxidantes)· Quais os mediadores inflamatórios da glomerulonefrite?
· O que caracteriza a síndrome nefrítica?
· Quais as causas epidemiologicamente mais comuns da síndrome nefrítica aguda?
· Cite as causas específicas da síndrome nefrítica aguda.
· Explique a GN aguda proliferativa pós-estreptocócica.
· Que alterações encontramos na GN rapidamente progressiva?
· Quais os possíveis mecanismos patológicos da GN rapidamente progressiva?
· Eicosanóides, NO, angiotensina, endotelina: alterações hemodinâmicas
· Quimiocinas: influxo de leucócitos, proliferação de células mesangiais, deposição de matriz extracelular, mielinização.
· Sistema de coagulação: fibrina (proliferação de células epiteliais parietais)
· Síndrome Nefrítica
 Caracterizada por insuficiência renal aguda (aumento de ureia e Cr combinada com oligúria) associada a hipertensão e hematúria. Edema e proteinúria estão presentes, mas são menos graves que na síndrome nefrótica (que tem dano glomerular muito mais grave, permitindo o vazamento de proteína). Há vazamento de hemácias na síndrome nefrítica.
 As doenças glomerulares que apresentam síndrome nefrítica são caracterizadas por inflamação nos glomérulos. O paciente nefrítico geralmente se apresenta com hematúria, cilindros de eritrócitos na urina, azotemia, oligúria e HAS leve/moderada. A síndrome nefrítica aguda pode ocorrer em doenças multissistêmicas como LES e poliangite microscópica. Tipicamente é característica da glomerulonefrite e exudativa aguda e é um componente importante da glomerulonefrite crescêntica. Causas específicas: 
· GN aguda proliferativa: (pós-estreptocócica/pós-infecciosa) proliferação difusa de células glomerulares e influxo de leucócitos. O Ag pode ser endógenos (LES) ou exógeno (pós-infecciosa). No caso da pós-estreptocócica, ela ocorre 1-4 semanas após a infecção, sendo mais comum em crianças, causada por linhagens específicas do grupo A beta-hemolíticos. Ela é imunomediada, com formação de complexos imunes, baixos títulos séricos de complemento, depósitos granulares nos glomérulos. O glomérulo fica aumentado e hipercelular, com infiltração de leucócitos, proliferações de células endoteliais e mesangiais, formação de crescentes. Inchaço de células endoteliais, obliteração dos lumens capilares. Edema intersticial e inflamação, túbulos contendo eritrócitos. Depósitos granulares de IgG, IgM e C3 no mesângio e ao longo da membrana basal glomerular, que na ME aparecem como depósitos eletrodensos, formando protuberâncias. A não estreptocócica possui depósitos granulares imunofluorescentes e protuberâncias subepiteliais
· GN rapidamente progressiva: lesão glomerular grave que não denota etiologia específica. Há perda rápida e progressiva de função renal com oligúria. Os rins estão aumentados e pálidos, com petéquias corticais, necrose glomerular, proliferação endotelial e mesangial, formação de crescentes, deposição de complexos granulares. Podem ser observadas rupturas na membrana basal glomerular.
· Na doença induzida por anticorpo há depósitos de IgG e C3, como resultado de uma reação cruzada com membranas basais alveolares (síndrome Goodpasture). O tratamento é feito por plasmaforese e imunossupressão.
· A doença por deposição de complexos imunes é uma complicação de qualquer nefrite por complexo imune. Há deposição de complexos em padrão granular, proliferação celular e formação de crescentes. O tratamento é tratar a doença primária.
· Na doença pauci-imune há ausência de ACs e complexos no rim. Presença de anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCAs) desempenhando papel em vasculites.· Que alterações podemos encontrar na GN membranoproliferativa?
· Quais os tipos de GN membranoproliferativa?
· GN membranoproliferativa: alterações na membrana basal glomerular, proliferação celular e infiltrado inflamatório. Possui glomérulos grandes de hipercelulares, com aparência lobular (células do mesângio, infiltrado leucocitário e proliferação endocapilar), crescentes, espessamento da membrana basal segmentar, contorno duplo da parede glomerular capilar (duplicação da membrana basal). 
· Tipo I: evidências de complexos imunes e ativação do complemento nos glomérulos. Acredita-se que sejam proteínas derivadas de agentes infecciosos (Ags plantados!). depósitos eletrondensos subendoteliais, podendo haver tambémsubepiteliais mesangiais. Depósito granular de C3 (C1 e C4), IgG(I.F.)
· Tipo II: (depósito denso) ativação da via alternativa do complemento, redução significativa do C3 sérico, sem alteração de C1 e C4. Presença de fator nefrítico C3 (anticorpo presente em 70% dos casos -> se liga a convertase C3 da via alternativa, mantendo-a estável e levando à ativação persistente do C3). lâmina densa de membrana basal irregular, em forma de fita, extremamente eletrondensa. Focos granulares ou lineares de C3 na membrana basal e mesângio (anéis mesangiais). Sem IgG, C1 e C4.