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Resumo - Farmacologia dos sedativos e hipnóticos

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Farmacologia dos sedativos e hipnóticos
Demografia dos transtornos do SNC: 
Insônia (60 mi); Enxaqueca (40 mi); Depressão (20 mi); Ansiedade (19 mi); Alzheimer (4 mi); Esquizofrenia (3 mi); Epilepsias (3 mi).
· Todas essas patologias podem ser tratadas com fármacos discutidos nessa aula. 
· A ansiedade, insônia e a depressão tem uma relação muito grande com o estresse.
· Epilepsia não costuma ter uma causa direta envolvida com o estresse, mas como ela acontece por uma hiperexcitabilidade, é natural que o estresse possa facilitar a ocorrência de quadros epiléticos. 
Estresse
· É caracterizado por qualquer situação que tira o nosso organismo do equilíbrio, seja por uma situação boa ou ruim. 
Por exemplo: estresse causado por atividade física moderada, que tira seu organismo de um estado de equilíbrio basal, faz com que o corpo tenha que responder aumentando a frequência cardíaca, respiratória, energética, etc. O estresse coloca em risco a estabilidade de um organismo, para isso, é necessário ter mecanismos regulatórios de homeostase para reagir bem a esse estresse. 
· Sempre quando há uma situação de estresse, vai desencadear uma série de respostas, seja reflexos autonômicos (as que não se tem controle – alteração cardiovascular, respiratória, sudorese), secreção da adrenal, tendo liberação de corticoide, como o cortisol e também de adrenalina que é liberada no sangue, sendo a responsável pela mudança desses reflexos autonômicos, além de reações comportamentais, como alerta, causando a insônia. Comportamento de defesa que é normal em situações de estresse, na qual a pessoa começa a manifestar emoções negativas como a ansiedade, além de medo e superexcitação. Ou seja, o estresse acaba sendo a origem de várias patologias. 
· O gráfico acima mostra que em níveis baixos de estresse pode-se chegar a nível de apatia ou tédio. Por exemplo: quando se fica muito ansioso por uma prova e resolve tomar um ansiolítico, dependendo da dose, pode-se ficar pouco estressados a ponto do desemprenho na prova ser ruim.
· Existe um nível médio de estresse ideal que te deixa em estado de alerta o suficiente, com a memória funcionando bem, com respostas físicas adequadas. Com isso, o desempenho costuma ser ótimo, já que está focado e se sentindo mais disposto. 
· Quando o estresse chega a um nível muito grande começa de novo uma situação de queda de desempenho, pois surge a fadiga, exaustão, branco de memória. 
· A sociedade atualmente tem alteração de estresse a níveis altos. 
NEUROTRANSMISSORES
· Existem vários neurotransmissores que estão envolvidos com o estresse e basicamente o que faz você ficar mais ou menos estressado é o balanço entre vias que facilita o estresse e vias que inibem o estresse. 
· Então, existe neurotransmissores inibitórios que tem caráter de reduzir as vias de estresse, como por exemplo: gaba, serotonina, endocanabinoides. Como também há os neutransmissores que pode facilitar as respostas ao estresse, como por exemplo: noradrenalina, glicocorticoides (cortisol), glutamato e a serotonina. 
· OBS: a serotonina no cérebro tem papel dual, em algumas regiões do cérebro ela pode facilitar o estresse e em outras regiões ela pode reduzir o estresse. Sempre que falar de serotonina no SNC, ela nunca terá um efeito só, podendo causar diferentes respostas. Antidepressivo no SNC causa ou diarreia ou constipação, perda de apetite ou aumento do apetite, sendo sempre opostos. 
· Nessa aula o foco será maior em gaba, a serotonina será discutida posteriormente na aula de antidepressivos.
· GABA sempre é inibitório, então sempre vai reduzir estresse, sendo sempre depressor. Atua em vários canais de receptores diferentes e o principal canal que ele atua é o GABAA, que é um canal permeável a cloreto (entrada de cloreto, causa uma hiperpolarização do neurônio que justifica o efeito inibitório). 
· O GABAA possui 3 subunidades proteicas que se juntam formando um canal, permitindo a passagem do íons pelos canais centrais. Alfa, beta e gama são as principais subunidades e cada canal é composto basicamente por duas alfas, duas betas e uma gama. E dentro dessas subunidades pode haver diferentes variações que tem uma relevância grande para a farmacologia moderna. 
· Existe o sítio de atuação do GABA que fica entre as subunidades alfa e beta. Existem os sítios de atuação dos barbitúricos que também fica entre a subunidade alfa e beta, mas que supostamente o sítio dos barbitúricos fica próximo ao polo central.
· Há um sítio diferente relacionado aos benzodiazepínicos que fica entre as subunidades alfa e gama. 
· O gaba é um ligante de um sítio ortostéricos e há sítios alostéricos para os barbitúricos e para os benzodiazepínicos, pois eles não atuam no mesmo sítio que o gaba. Além disso, tem sítios de outros fármacos ou substâncias como o etanol que não tem sítio próprio, mas atua aumentando gaba, por isso tem efeito depressor no SNC e alguns esteroides que conseguem abrir o gaba, isso é importante quando se fala de variações hormonais que podem ser relacionadas com respostas de hiperexcitabilidade. Na TPM, por exemplo, mulheres que possuem comportamentos agressivos é devido a uma sensibilidade diferencial ao gaba, que acaba por ativar menos gaba, justificando o comportamento de agressividade, irritação. 
· Na fisiologia normal do SNC tem mais cloreto fora do que dentro do neurônio. Por isso abrir canal de cloreto, torna o neurônio mais negativo, ou seja, aumenta o limiar de ativação e dificultando a ocorrência do potencial de ação. 
Barbitúricos
· Inicialmente, não existiam fármacos específicos para tratar ansiedade, estresse e causar sedação. Então, historicamente, havia o uso de bebidas alcoólicas e poções específicas para esse fim. Com o passar do tempo, começaram a surgir umas substâncias mais especificas como o brometo (1850) e algumas derivações como o hidrato de cloral, utilizado muito tempo como ansiolíticos a anticonvulsivantes, no entanto, essas substâncias são tóxicas, o que fez com que fossem substituídos por fármacos mais seguros. Assim, em 1903 surgiram os barbitúricos. O primeiro foi o barbital e 9 anos depois surgiu o fenobarbital, que é o gardenal. 
· Apesar disso, os barbitúricos ainda eram inseguros, causando muitas mortes por super dose. 
Da estrutura dos barbitúricos surgiram fármacos que são utilizados até hoje, como o caso da fenitoina.
· Barbital possui a estrutura que está representada ao lado, chamada na química orgânica de ácido barbitúrico, por isso todos os barbitúricos que derivam dessa estrutura, são barbitúricos. 
· Existem fármacos que ainda são usados até hoje como o caso do fenobarbital que é o gardenal e alguns outros utilizados em anestesias, como o tiopental e pentobarbital. 
· Como ansiolíticos eles pararam de ser utilizados, mas ainda utilizados em anticonvulsivantes em algumas situações e como anestésico como coadjuntantes. 
Mecanismo de ação: existe um sitio dos barbitúricos que fica entre a subunidade alfa e beta muito próximos ao poro central do canal. Em condições normais, os barbitúricos vão se ligar a esse sítio e podem aumentar a afinidade do gaba. Ou seja, em doses baixas ele pode atuar como agonista alostérico, facilitando a ação do gaba. Isso resulta em maior tempo de abertura do canal o que justifica uma entrada maior de cloreto e uma depressão da excitabilidade, causando uma hiperpolarização. O grande problema é que em doses muito altas, o barbitúrico consegue atuar como agonista total, consegue abrir o canal GABAA mesmo na ausência de Gaba. Assim, ao tomar uma dose alta, tem uma super depressão do SNC induzida pela abertura indiscriminada desse canal. Além disso, a dose terapêutica é muito próxima da dose tóxica, assim a margem de segurança é muito baixa, podendo ser letal. 
Os problemas dos barbitúricos são vários: 
· Barbitúricos causa indução enzimática de enzimas que participam do metabolismo hepático, fazendo com que a degradação e metabolização de fármacos seja aumentada, com isso, aumenta também a interação entre fármacos.
· Tolerância e Dependência:como o barbitúrico vai causar uma redução da excitabilidade, é normal que o Sistema Nervoso tente contrabalancear isso, aumentando a excitabilidade. Devido a isso, não se pode parar de tomar o fármaco de uma vez só, pra que não haja abstinência. Ao mesmo tempo, devido a esse contrabalanço próprio do organismo, é necessário aumentar a dose do fármaco para conseguir o mesmo efeito que antes. 
Existe a tolerância cruzada, em geral, quando se usa barbitúricos por muito tempo, pode haver tolerância a vários depressores que atuam em mecanismos parecidos, incluindo os benzodiazepínicos. 
· Existe uma fase de dose dos barbitúricos que você consegue induzir sedação e perda de consciência, sem causar indução da dor ou até mesmo sensibilizar as vias de dor, o que pode ter consequências sérias, como culminar em dores crônicas. 
· O grande problema é causar depressão do SNC que pode ser tão intensa a ponto de causar a morte e justamente por isso, eles pararam de ser utilizados com tanta intensidade. 
· Na clínica os barbitúricos podem ser utilizados como efeito anticonvulsivantes, depressão cortical, anestésico geral, principalmente por depressão de regiões do tronco ou envolvidas com a consciência ou controle vegetativo e efeito sedativo e hipnóticos.
· Não sendo mais utilizados como sedativos e hipnóticos, pois a janela terapêutica é muito estreita, podendo causar toxidade. 
· O principal motivo de uma pessoa morrer por overdose de barbitúrico é uma insuficiência cardiorrespiratória, causando perda de consciência e cianose e por fim, pode culminar na morte. 
Existe uma relação de duração de efeito desses fármacos e uso clinico que eles podem ter ação ultra curta, curta, média e longa
· Fármacos que tem ação ultra curta (em média 30 min) podem ser utilizados como adjuvantes anestésicos
· Efeitos mais longos, por exemplo o fenobarbital (24 horas), pode ser utilizado principalmente como anticonvulsivante
· Em situações de intoxicações, se ele for administrado por via oral, pode-se induzir vômito, adicionar carvão ativado que impedirá a absorção do barbitúrico. Além disso, pode-se aumentar a hidratação para que ele consiga diluir nos líquidos corporais e eliminar mais rapidamente e aumentar o pH urinário, pois os barbitúricos tem caráter ácido, então se alcaliniza (com bicarbonato de sódio, por exemplo) a urina para que não haja reabsorção e aumenta a eliminação. 
· Algumas situações em que se administra o pentotal sódico (conhecido como “soro da verdade”) ou até mesmo o etanol, haverá um efeito de fazer com que as pessoas falarem o que não querem, a tendência é que em doses pequenas, ele começa a deprimir algumas regiões do cérebro, sendo o córtex a sua região preferencial, que é responsável pela inibição comportamental, fazendo coisas que não faria e falando coisas que não falaria. 
Benzodiazepínicos
· Em 1950 que foi criado os benzodiazepínicos, mas foi liberado somente em 1961 para uso clínico e são os mais utilizados até hoje como sedativos e ansiolíticos. Exemplo: Clordiazepóxido (Rivotril)
· São agentes mais novos e muito mais seguros, o Clordiazepóxido (Rivotril) que foi o primeiro benzodiazepínicos. Eles recebem esse nome devido a sua estrutura química com um anel benzeno e um anel diazepínico 
· Os mais famosos são os: lorazepam, midazolam (comprimido utilizado na endoscopia) e o diazepam. 
Clonazepam (rivotril) e alprazolam são benzodiazepínicos de altíssima potência, precisando de doses muito reduzidas para ter um efeito. 
Mecanismo de ação: eles tem um sítio de ligação diferente que fica entre a subunidade alfa e gama. Esse sítio é chamado de benzodiazepínicos. Quando se tem benzodiazepínicos atuando nesse sítio vai ter uma aumento da permeabilidade do canal por gaba. No entanto, ele nunca vai abrir o canal GABAA sozinho, ele só aumenta a afinidade pelo ligante endógeno, essa então é a principal diferença entre os benzodiazepínicos e os barbitúricos. Ou seja, mesmo que tomar grandes quantidades de benzodiazepínicos, ele só vai atuar de acordo com a quantidade de gaba que você tem no seu organismo que nunca será uma quantidade suficiente para causar a morte. Além disso, os benzodiazepínicos aumenta a frequência de abertura dos canais GABAA e não o tempo de abertura como os barbitúricos, com isso, permite um influxo de cloreto muito menor, não tendo uma depressão tão significativa do Sistema Nervoso. A principal diferença é que ele nunca abre o canal GABAA sozinho.
Principais benzodiazepínicos: Diazepam, Bromazepam (Lexotan) e Midazolam
Além dos outros dois Clonazepam (Rivotril) e Alprazolam que são mais potentes, sendo então administrados em doses baixas. 
Efeitos dos benzodiazepínicos: 
· Ansiolíticos 
· Sedativo hipnótico 
Esses dois tem relação com depressão de estruturas límbicas (Córtex, Amígdala, Hipocampo, Hipotálamo, PAG)
OBS: Embora esses fármacos possam ser utilizados como ansiolíticos, eles não são o de primeira escolha, pois existe os antidepressivos sendo ansiolíticos de primeira escolha devido a sua maior segurança. 
· Anticonvulsivante 
· Relaxante muscular 
· Amnésico 
Alguns outros efeitos são mediados devido a ações dos benzopiazepínicos em outros canais:
· Antidepressivo do alprazolam
· Clonazepam bloqueia canal de cálcio do tipo D, utilizados no tratamentos de algumas epilepsia, como no caso de crise de ausência. 
Uso Clínico 
· Nível agudo de ansiedade (Não é primeira escolha)
· Pânico (clonazepam e alprazolam)
· Alguns casos de epilepsia (clonazepam, lorazepam e diazepam)
· Adjuvantes anestésicos (midazolam)
Observações quanto ao uso:
· Não trata todo tipo de ansiedade. Transtorno obsessivo compulsivo e estresse pós-traumático tende a piorar com o uso de benzodiazepínicos. Então para esses casos, só antidepressivos funcionam. 
· Causa incoordenação motora
· É um depressor que quando utilizado cronicamente causa dependência. Com isso, quando tirados repentinamente, causa abstinência, com surgimento de efeitos contrários, como irritabilidade, insônia, etc. 
· Abuso grande de benzodiazepínicos atualmente
Cinética: de acordo com a característica cinética o efeito de um fármaco pode ser maior ou menor 
Por exemplo: midazolam tem efeito curto, pois é rapidamente metabolizado, conjugado e eliminado. Já o diazepam tem um efeito longo, quando metabolizados ele tem intermediários que também são ativos e isso prolonga muito a duração do efeito do fármaco. 
Assim como nos barbitúricos, existe uma importante relação em relação ao efeito e uso desses benzodiazepínicos. Tem os de ação ultra curta, curta, média e longa. 
Por exemplo: midazolam, atua como adjuvante anestésico, tem ação ultra curta e mais seguro, muito utilizado para induzir o sono. Ação média e longa o uso preferencial é os ansiolíticos, pois a pessoa que toma sofre de ansiedade crônica, precisando de um efeito mais prolongado e os de longa, sobretudo, destaca os que tem efeito anticonvulsivantes, como o rivotril, por exemplo, que dura mais de dois dias. Isso impede que a pessoa tenha uma crise epiléptica se caso esquecer de tomar um dia. No entanto, seu uso com ação prolongada deixa a pessoa no outro dia com sono e ressaca. 
Efeitos indesejados: 
· Efeito paradoxal, quando se tem uma dose pequena do benzodiazepínico e de acordo com a sensibilidade individual, pode causar uma depressão e sedação, causando um efeito contrário de hiperestimulação. Se tem esse efeito acontecendo, é necessário aumentar um pouco a dose para acabar com ele. 
· Sedação
· Confusão mental
· Hipnose 
· Amnésia anterógrada (não esquece de coisas que aconteceu antes de tomar um fármaco, só depois) 
· Relaxamento muscular 
· Tolerância
· Dependência, causa síndrome de retirada: quanto maior a potência do fármaco, maior a síndrome de retirada. Quanto menor o tempo de meia vida, maior é a síndrome de retirada, ou seja, um fármaco que dura mais tempo no corpo tem uma síndrome de retirada menor do que um que dura pouco tempo. 
Boa noite cinderela: são benzodiazepínicos, como o diazepam, que é sedativo, associado ao álcool que também é sedativo,potencializando o efeito e deixando a vítima vulnerável. 
· Sozinhos, os benzodiazepínicos nunca vão causar a morte de uma pessoa, mas o grande problema é quando esses fármacos são associados a outros compostos, causando interação. 
Sinergismo supra-aditivo: não se soma o efeito de um depressor com o de outro depressor, mas o efeito sempre é maior que a soma dos outros dois. 
OBS: Dramin é um anti histamínico, mas que é depressor que atua podendo potencializar o efeito dos benzodiazepínicos
· Ao contrário dos barbitúricos, os benzodiazepínicos tem uma margem de segurança maior e pode ser revertido quando injetado em grandes quantidades. É necessário administrar flumazenil que reverte os efeitos dos benzodiazepínicos, sendo portanto um antagonista. Já o abercanil, atua como agonista inverso, que vão facilitar a manutenção dos receptores em um estado inativo, ou seja, eles vão ter um efeito excitatório e não inibitório. Não é interessante ter um agonista inverso administrado, pois não se quer nunca um fármaco que excita a ponto de causar uma convulsão. 
· Os benzodiazepínicos se ligam entre alfa e gama. 
· A estrutura do receptor GABAA possui 2 unidades alfas, 2 betas e 1 gama. Tem-se pelo menos 6 subunidades diferentes de alfa (alfa1 até alfa6). Com isso, é possível ter fármacos mais seletivos para um receptor do que para outro. Isso é importante pois, por haver diversos receptores GABA com unidades diferentes presentes em locais diferentes do SNC.
· Alfa1 está muito presente em regiões corticais e pouco em regiões subcorticais, fazendo com que fármacos que agem em alfa1 tenha efeitos anticonvulsivantes e sedativo/hipnótico - causando dependência e amnésia. 
· Alfa2 está muito presente em receptores que estão na regiões subcorticais e hipocampo, que são regiões importantes para o controle de ansiedade, por isso, fármacos seletivos para alfa2 tem efeito ansiolítico e causa relaxamento muscular 
OBS: etanol tem afinidade por alfa2 e alfa6 que são canais GABAA presentes no tálamo e tronco encefálico
· Com base nessa diversidade de unidades alfa, surgiram os compostos Z, como o Zolpidem que não são benzodiazepínicos, mas atua em sítios benzodiazepínicos que contem a subunidade alfa1, por isso, esses fármacos tem efeito sedativo e hipnótico, sem efeito ansiolíticos e outros efeitos em geral. 
· Não há ainda um fármaco seletivo só pra subunidade alfa2 que seria apenas ansiolítico. 
· Alguns benzodiazepínicos atuam em todas subunidades alfa, o que faz com que ele cause diversos efeitos indesejáveis. 
Compostos Z
· O que se tem de mais novo de benzodiazepínicos são os compostos Z, inseridos na clínica mais ou menos nos anos 2000 e quem um perfil mais seletivo em induzir o sono sem causar sedação grande e sem reduzir a ansiedade. 
· A ação dos compostos Z é nos mesmos receptores benzodiazepínicos, em especial ao canal GABAA, mas eles não são benzodiazepínicos. 
· Não quer dizer que são mais eficazes, mas são mais seguros, por agirem seletivamente. 
· Estrutura dos Compostos Z é diferente dos benzodiazepínicos, como mostrado ao lado, os Compostos Z não tem anel benzeno e nem um anel diazepínico. 
· Exemplos de fármacos: zolpidem, zopiclone, eszopiclone, zaleplon, etc. 
· Tem ação ultra curta, sendo utilizado para induzir o sono, tendo efeito de até 6 horas apenas. 
· Perfil indesejável: não tem relaxamento muscular, não tem efeito ansiolítico, potencial de tolerância e dependência parece ser baixo. 
Regra geral de ação sedativa de fármacos
· Isso serve para maioria dos fármacos
· Em geral, fármacos depressores em doses muito baixas tem efeito ansiolítico, isso serve para álcool também. Quando aumenta a dose do fármaco depressor, a tendência é que cause sedação, tontura, desiquilíbrio
Até chegar em doses mais altas que vão culminar em hipnose. 
Em comparação com os fármacos discutidos nessa aula, tem o gráfico representado abaixo. Os benzodiazepínicos em azul, barbitúricos em rosa e compostos Z em laranja. 
Tendo uma gama de efeitos mais sutis até os mais severos
Efeito hipnóticos 
· O uso para insônia deve ser agudo, não é ideal que tenha uso cotidiano. Esses fármacos reduzem a latência do sono e aumentar a duração dele.
Escala subjetiva de qualidade de sono, de acordo com ela, os benzodiazepínicos causa melhor qualidade do sono, porém se parar com ele, causa efeito rebote reduzindo a qualidade do sono. 
· Melatonina é agonista derivado de serotonina que está relacionado com o controle do ciclo sono e vigília.
· Loratadina não tem efeito hipnótico, pois os de segunda geração não ultrapassa a barreira hematoencefálica. 
OBS: Receita azul inclui os benzodiazepínicos e os barbitúricos, em geral, são considerados receituários B1
Receituário B2 é principalmente por anfetaminicos, geralmente pra emagrecer
Receituário C é para antidepressivo, ansiolíticos, antipsicóticos, anticonvulsivantes, etc.

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