Resumo - Farmacologia da Malária, chagas, Toxoplasmose, Doença do dono e Leishmaniose

Prévia do material em texto

A1. PARASITO e FARMACO - Antiparasitários 
Malária - S.S: Na malária tem-se alterações características, como febre, calafrios e dor de cabeça. 
	 Ciclo
	1 O mosquito infectado inocula esporozoítos, que têm tropismo pelo fígado e seguem para um ciclo hepático, de modo que entram nos hepatócitos. 
2 Sofrem um processo de divisão (esquizogonia), formando o esquizonte hepático.
3 Ocorre a lise das célula e liberação de merozoítos no sangue, esses que têm tropismo para eritrócitos.
4 No ciclo eritrocítico os merozoítos entram nos eritrócitos, se reproduzem, formam os esquizontes eritrocíticos.
5 Esses esquizontes se reproduzem e rompem a membrana (hemólise), liberando merozoítos na corrente sanguínea e perpetuando o ciclo.
Na forma mais grave, geralmente relacionada com o plasmodium falciparum, tem-se hipoglicemia, comprometimentos nervosos, convulsões, hemorragia anormal, icterícia, coagulação intravascular disseminada, entre outros. 
	Febre terçã
	Febre quartã
	· vivax, ovale e falciparum.
· O ciclo eritrocítico demora dois dias para acontecer
· No terceiro dia ocorre febre e calafrio decorrente da hemólise.
	· Ciclo eritrocítico- dura 3 dias = episódios de febre e calafrio a partir do 4° dia por causa da HEMÓLISE. 
Obs.: No falciparum a malária é menos regular e mais severa, sendo que os episódios de febre podem variar entre o 3° e o 4° dia. Além disso, o ciclo eritrocítico varia conforme a espécie. 
Quando ocorre a hemólise também existe a possibilidade de liberação de gametócitos (formas sexuadas), sendo que, quando essas formas estão presentes no sangue periférico, pode-se ter a picada do mosquito ‘virgem’ e a contaminação, iniciando o ciclo em outra pessoa. 
Nos plasmodium vivax e ovale tem-se a opção de um ciclo exoeritrocítico. No momento de inoculação dos esporozoítos, ao infectar o hepatócito, uma parcela torna-o doente outra parcela infecta e se torna latente (hipnozoítos), permitindo que o fígado seja um reservatório de protozoários para uma possível recaída num próximo momento.
	Organela do parasita
	Alvo
	Fármacos
	Citosol
	Inibe ou antagoniza o metabolismo do ácido fólico
	Pirimetamina, proguanil, dapsona, sulfadoxina
	Mitocôndria
	Bloqueia a produção de energia do transporte de elétrons
	Atovaquona, tafenoquina, piridonas
	Apicoplasto
	Bloqueia a maquinaria de síntese proteica
	Azitromicina, clindamicina, entre outros antibióticos
	Vacúolo digestivo
	Inibe a desintoxicação de heme
	Cloroquina, quinina, primaquina, lumefantrina
	Membranas
	Inibição da ATPase dependente de Ca2+
	Derivados da artemisinina
Antibióticos tem ação no apicoplasto, de modo tanto Plasmodium quando Babesia podem ser tratados por esses fármacos. 
	
	Com base no ciclo, os fármacos podem atuar em quatro pontos diferentes, sendo que existem fármacos que apresentam ação em mais de um desses alvos. São eles:
Alvo 1 para tratar crises agudas: fármacos que conseguem matar esquizontes, evitando hemólise e, consequentemente calafrio, febre e a liberação de merozoítos que irão perpetuar o ciclo. 
Alvo 2 para cura radical: com fármacos que conseguem matar seletivamente os hipnozoítos no fígado, fazendo com que não tenha uma forma latente. Eficaz apenas nas espécies vivax e ovale.
Alvo 3 para quimioprofilaxia: fármaco que combate os merozoítos liberados no sangue, evitando o ciclo eritrocítico. 
Alvo 4 com ação gameticida: fármacos que impedem a formação ou matam os gametas antes da chegada maciça na circulação, impedindo a contaminação de outras pessoas.
Antimaláricos - Existe uma divisão dos fármacos com base no mecanismo e local de ação.
1) Interferência no metabolismo do ácido fólico
Os protozoários conseguem produzir o próprio folato a partir de precursores, não conseguindo sequestrar o folato do organismo humano. Fármacos que interfiram nessa maquinaria de metabolismo do folato podem agir no combate desses parasitos, já que sem essa substância ele não consegue espoliar o hospedeiro. A isoforma da enzima do protozoário que converte o folato é diferente da humana, evitando efeitos adversos mais graves, já que o fármaco é seletivo para a isoforma do protozoário. O ácido fólico ou dihidrofolato é formado por três estruturas básicas, o anel de pteridina, o ácido p-aminobenzoico (PABA) e o ácido glutâmico. Nos protozoários o PABA é utilizado como precursor da síntese do folato, através da enzima dihidropteroato sintetase, presente apenas no protozoário. Desse modo, um fármaco inibidor dessa enzima pode inibir a produção de folato sem ter efeitos no organismo humano. Existe também a opção de inibir a dihidrofolato redutase por fármacos que têm uma analogia estrutural ao PABA ou ao anel de pteridina. Se o dihidrofolato não for produzido irá atrapalhar a divisão celular, formação de DNA, mitose, entre outros. Dentre esses fármacos que interferem na síntese de folato tem-se as seguintes classes: 
1.1) Inibidores da síntese do folato (’sulfas’):Fármacos com estruturas análogas ao PABA (inibição por competição). Tem como principais exemplos a dapsona e a sulfadoxina, podendo ser antiprotozoários e/ou antibacterianos. Na malária irá ter efeito como um esquizonticida eritrocítico (impede hemólise e proliferação do parasito na hemácia), usado para tratar a forma aguda, sem muitos efeitos tóxicos, já que é uma isoforma diferente da enzima. Todavia, expressam certa hepatotoxicidade. 
1.2) Inibidores da síntese do tetrahidrofolato:Fármacos com estruturas análogas ao folato (presença do anel de pteridina), de modo que promovem a inibição enzimática. Tem como principais exemplos a pirimetamina e o proguanil (pró-fármaco convertido em cicloguanila, menor meia vida). É um esquizonticida na fase eritrocítica. Todavia, são mais tóxicos, já que, mesmo existindo uma afinidade maior pela enzima do protozoário, em grandes doses ele pode atingir a enzima humana de ativação e conversão em dihidrofolato, prejudicando tecidos que têm uma mitose frequente. Com isso, uma deficiência de ácido fólico pode causar anemia megaloblástica e efeitos teratogênicos em uso por gestantes. 
Em geral esses fármacos citados trabalham associados, de modo a garantir um sinergismo, inibindo a via em dois locais diferentes e aumentando a efetividade, além de poder se usar menores doses dos fármacos para garantir o mesmo ou maior efeito. Essa combinação também é eficaz para toxoplasmose. Todavia, nota-se que a resistência a essas combinações é crescente.
2) Fármacos que inibem ou reduzem a produção de energia do protozoário
Tem como principal representante a atovaquona, que possui analogia com a ubiquinona, de modo que irão inibir a cadeia transportadora de elétrons e prejudicar a respiração celular, sendo utilizados para quimioprofilaxia ou tratamento de casos resistentes. Tem poucos efeitos indesejados (apenas no TGI, como náusea e irritação gástrica) e possui um sinergismo supra aditivo com o proguanil. É efetivo em falciparum, vivax, além disso, Toxoplasma e Pneumocystis (fungo).
3)Inibição da heme polimerase:O Plasmodium naturalmente degrada a hemoglobina para usar a porção proteica como fonte de aminoácidos. Todavia, a porção heme (rica em ferro) é toxica ao protozoário. Então, eles dependem da ação de uma heme polimerase, que faz com que esse grupo heme se transforme em um composto atóxico (hemozoína) que pode ser sequestrado pelo vacúolo alimentar do parasita. Se um fármaco promove uma inibição dessa enzima, promove o acúmulo de heme, um estresse oxidativo e uma consequente hemólise antecipada no ciclo, impedindo a formação de novos merozoítos. Tem como representantes as quinolonas (anel quinolínico com nitrogênio, sendo que de acordo com a posição dos grupamentos tem-se fármacos com efeitos diferentes) e os arilamino-álcoois. 
3.1) Quinina Representante dos quinolínicos, sendo um esquizonticida eritrocítico usado em casos resistentes à cloroquina, sendo também antitérmico, antiarrítimico (usa-se um enantiômero da quinina, chamado quinidina) e anti-inflamatório. 
Problemas: resistência crescente (em especial quando usados em monoterapia),gosto amargo que dificulta a adesão ao tratamento, náusea, vômito, tontura, zumbido, cefaleia, visão turva (cinchonismo). Além disso, por redução da contratilidade cardíaca, em doses elevadas causa-se depressão cardíaca, disritmias, hipotensão, além de aumento da liberação de insulina (hipoglicemia) e alterações no SNC, incluindo coma, podendo levar a sequelas. Analisa-se também que o uso de quinina é relacionado com o desenvolvimento de urticárias, sendo que existe uma certa afinidade da quinina pela melanina, de modo que quando mais melanina na pele, maior o desenvolvimento de urticárias. 
3.2) Cloroquina:É um esquizonticida eritrocítico, podendo também ser usada em condições reumáticas (anti-inflamatório) e na amebíase hepática invasiva (Entamoeba histolytica). Ela é menos tóxica, mas exacerba casos de psoríase e tem acúmulo hepático. Não é eficaz em casos de malária causada por falciparum. A cloroquina em pH fisiológico está em sua forma mais lipofílica, entrando mais facilmente na hemácia e no vacúolo digestivo onde está a hemácia. Dentro dessas estruturas é mais básico o pH, de modo que o fármaco se ioniza e não consegue sair, tendo ação local mais intensa (aprisionamento iônico). 
3.3) Primaquina e fármacos similares:É um esquizonticida hepático (pré e exoeritrocítico) e gameticida, causa inibição da heme polimerase, além de se acumularem localmente no fígado e gerar radicais livres, eficiente para matar as formas latentes do parasito. Tem efeito antifúngico, mas não tem ação eritrocítica. A tafenoquina é um análogo da primaquina, sendo mais ativa e tem meia vida maior, podendo ser utilizada uma dose menor. Como efeitos indesejados, tem-se sensibilidade reduzida para algumas cepas, alterações no TGI e a contraindicação na deficiência genética da G6PD, já que pode induzir a hemólise. Todavia, essa deficiência torna o indivíduo resistente a algumas formas eritrocíticas de malária. 
3.4) Mefloquina:Esquizonticida eritrocítico com maior atividade que a cloroquina e a quinina e com tempo de meia vida mais longo. Quase não são usados, por não serem seguros para gestantes, além de ter contraindicação psiquiátrica. 
3.5) Lumefantrina:Tem efeito esquizonticida eritrocítico, com maior meia vida e usada apenas em associação com as artemisinas. 
4. Inibidores da ATPase dependente de cálcio
São endoperóxidos (artemisinas) esquizonticidas eritrocitários e gameticidas. Tem-se cura rápida e toxicidade baixa, sendo a última linha de escolha, só sendo usadas em casos graves. É eficiente em casos de malária causados por falciparum resistentes a outros fármacos.Tem-se dois compostos derivados da artemisina utilizados, o arteméter (oleosos) e artesunato (polar, pode ser usado por via endovenosa), sendo convertidos na forma ativa dihidroartemisina. A meia vida é baixa, tendo que ser usada em associação. Promove anorexia, vômito, tosse, febre, artralgia, mialgia, neutrofilia. São teratogênicos, além de serem neurotóxicos em algumas pessoas, podendo causar problemas de audição. 
Tripanossomíase americana
São utilizados fármacos sem seletividade no ciclo de vida do parasito. 
1) Agentes nitro-heterolíticos 
Tem-se como principais exemplos o benzonidazol e o nifurtimox. Promovem um aumento na produção de radicais livres, já que o tripanossoma tem menor potencial oxidativo em detrimento das células humanas. Tem ação em tripomastigotas e amastigotas. O tratamento em fase aguda possibilita 80% de cura parasitológica (não detecção do parasito no sangue periférico) e 50% na fase crônica. Eles podem causar neuropatias, agranulocitose e supressão da medula óssea, tendo alta toxicidade (tratamento opcional em maiores de 50 anos). Tem tratamento longo, de cerca de quatro meses, fato que promove uma menor adesão. 
Tripanossomíase africana 
Conhecida por doença do sono causada pelo Trypanossoma brucei, sendo transmitido pelas fezes da mosca tsé-tsé contaminada. 
Fase inicial ou sanguínea: usa-se pentamidina (interação com o DNA) e suramina (inibição enzimática parasitária), que são fármacos grandes e que ficam mantidos no plasma por mais tempo para controlar a fase inicial hemolinfática.
Fase tardia ou encefálica: fármacos com estuturas mais simples, para que possam atravessas a barreira hematoencefálica, como a eflortinina e o melarsoprol (tóxico, pode causar encefalopatia fatal em 10% dos casos).
Leishmaniose 
Durante o repasto sanguíneo, promastigotas metacíclicas são inoculadas, se direcionam para macrófagos formando amastigotas. Essas são liberadas no sangue e contaminam mosquitos virgens também durante o repasto sanguíneo. 
1) Antimoniais pentavalentes 
A base de antimônio, sendo usados nos casos de leishmaniose visceral e tegumentar. Tem-se a redução desses compostos em formas trivalentes (forma ativa no protozoário), de modo que promove a perda de oxidantes do protozoário, causando um estresse oxidativo e consequente lesão oxidativa. Comercialmente usa-se o glucantime. 
Tem-se problemas em relação à adesão ao tratamento, já que são utilizados necessariamente por via injetável em uso prolongado (21-28 dias). Como efeitos adversos tem-se perda de apetite, hepatotoxicidade, pancreatite química (praticamente 100% dos casos, já que o antimônio é tóxico ao pâncreas), anorexia, bradicardia, hipotensão, nefrotoxicidade, supressão medular, entre outros. Na Índia já apresentam resistências. 
2) Miltefosina 
Também tem efeito antitumoral por ser citotóxico, causando fragmentação do DNA e apoptose mais efetivamente nas células protozoárias. É usado de modo parenteral ou oral nos casos de leishmaniose tegumentar ou visceral. É teratogênico, mas tem efeitos indesejados mais brandos, geralmente ligados a náuseas e vômito.