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FARMACOLOGIA Farmacologia do Ritmo Cardíaco O coração humano é um órgão mecânico e elétrico. O componente mecânico bombeia o sangue, enquanto o componente elétrico controla o ritmo da bomba. Quando o componente mecânico falha, apesar do ritmo normal, pode ocorrer insuficiência cardíaca. Por sua vez, quando o componente elétrico passa a funcionar de modo inapropriado (arritmia), os miócitos cardíacos não conseguem se contrair de modo sincrônico e ocorre comprometimento do bombeamento efetivo. A incidência de alterações no potencial de membranas das células cardíacas afeta diretamente o ritmo cardíaco, e os agentes antiarrítmicos atuam, em sua maioria, ao modular a atividade dos canais iônicos na membrana plasmática. ● Fisiologia elétrica do coração O potencial de ação, uma vez iniciado, é um evento espontâneo que prossegue de acordo com as respostas características dos canais iônicos a mudanças na voltagem da membrana. O coração possui dois tipos de miócitos cardíacos, o que espontaneamente podem iniciar potenciais de ação (células marcapasso) e os que não o fazem (células não marcapasso). - Células marcapasso: exibem automaticidade, ou seja, capacidade de despolarizar de maneira rítmica acima de um limiar de voltagem. Essas células são encontradas em nodo sinoatrial, nodo atrioventricular e sistema de condução ventricular (feixe de Hiss, ramos do feixe e fibras de Purkinje). Em seu conjunto, as células marcapasso constituem o sistema de condução especializado que governa a atividade elétrica do coração. - Células não marcapasso: inclui miócitos atriais e ventriculares. Essas células sofrem contração em resposta à despolarização e são responsáveis pela maior parte da contração cardíaca. Em situações patológicas, essas células não marcapasso podem adquirir automaticidade e, portanto, também atuam como células marca-passo. Explicação vídeo-aula: O nodo SA gera um potencial de ação e o entrega ao átrio e ao novo AV que, por sua vez, entra o impulso às fibras de Purkinje que irão conduzir o impulso aos ventrículos. O nodo sinoatrial funciona em uma frequência bem definida (60 - 100 disparos por min). Já o nodo AV trabalha em uma frequência de 50 - 60 vezes por minuto. E, por fim, as fibras de Purkinje funcionam em uma frequência de 30 - 40 vezes por minuto. Isso demonstra que o nodo sinoatrial é o marcapasso fisiológico do coração. Portanto, se houver alguma alteração na frequência do nodo sinoatrial fazendo com que essa frequência de disparo diminua, resultará em automaticidade irregular, que é quando o nodo AV ou outra célula marcapasso torna-se um marcapasso latente, tendo automaticidade no lugar do NSA. Contudo, isso não pode acontecer. → Potenciais de ação cardíacos As células do nó sinoatrial (SA) regulam o ritmo do coração em frequências cardíacas de repouso normais situadas entre 60 e 100 bpm, enquanto as células musculares ventriculares coordenam a contração que ejeta sangue do coração As células do nó SA disparam espontaneamente em ciclo definido por três fases, designadas como fase 4, fase 0 e fase 3: - A fase 4 consiste em uma despolarização espontânea lenta, produzida por corrente marcapasso de entrada (If). Essa despolarização espontânea é responsável pela automaticidade do nó SA. Os canais que transportam a corrente If são ativados durante a fase de repolarização do potencial de ação anterior. Os canais de If são canais catiônicos relativamente não seletivos. - A fase 0 consiste em uma despolarização mais rápida mediada por canais de Ca2+ regulados por voltagem e altamente seletivos, que, logo ao abrirem, impulsionam o potencial de membrana para ECa. - Na fase 3, os canais de Ca2+ fecham-se lentamente, e ocorre abertura dos canais seletivos de K+, resultando em repolarização da membrana. Quando o potencial de membrana repolariza para cerca de −60 mV, a abertura dos canais de If é desencadeada e o ciclo começa novamente. Quando ocorre uma alteração no automatismo cardíaco, os fármacos irão atuar: a. Na fase 4 do potencial de ação das fibras nodais. b. Na fase 0 do potencial de ação das células não nodais→ diminuindo a velocidade de condução do impulso; ou na fase 3 → atrasando a repolarização (saída de potássio), ficando o íon dentro da célula para que mantenha o potencial de membrana positivo. Explicação vídeo-aula: Potencial de ação do coração normal 1. No átrio, fibras de Purkinje e ventrículos, a curva do potencial de ação consiste em 5 fases: Fase 4: repouso. Fase 0: despolarização → o ocorre o aumento do impulso nervoso, que vai gerar a abertura dos canais de sódio (íon muito concentrado na parte externa da célula) que irá permitir o influxo de sódio para essa célula. Portanto, essa célula despolariza, deixando de ser tão negativa em seu interior fazendo com que a musculatura se contraia. Fase 1: repolarização precoce → ela ocorre em virtude da abertura precoce e temporária dos canais de potássio, ocorrendo um efluxo de potássio e resultando em uma redução do potencial de ação. Contudo, apesar dessa abertura, o potencial ainda continua alto, pois não saí potássio o suficiente para fazer a célula ficar abaixo do seu limiar de excitabilidade. Fase 2: platô→ ocorre em virtude do influxo de cálcio, o qual irá compensar um pouco a saída do potássio da célula, fazendo com que a célula não perca sua positividade. Além disso, o cálcio é importante para que haja a contração muscular. O platô permite a permanência da contração muscular dos átrios e ventrículos, garantindo a passagem do sangue de um compartimento para o outro em seu tempo adequado. Fase 3: repolarização → devido o efluxo de potássio. Os canais de potássio que começaram a se abrir na fase 1 aos poucos, agora, abrem-se de maneira que todo o potássio de dentro da célula saia, fazendo com que haja a diminuição da positividade do meio intracelular, ou seja, a célula se repolariza. Portanto, a musculatura, que antes estava contraída, agora irá se relaxar. CONTUDO, o relaxamento ocorrerá com os íons em lugares opostos (o sódio que deveria estar fora, está dentro e o potássio que deveria estar dentro, está fora). Então, a bomba de sódio-potássio irá gastar energia para reequilibrar esses íons. Fase 4: restauração do potencial de membrana original.*p.s: a única coisa que muda entre átrio e ventrículo é o tempo em que esse potencial acontece, porém o mecanismo é o mesmo. 2. No nodo SA e AV, a curva do potencial de ação consistem em 3 fases: Fase 4: despolarização lenta → no gráfico, observa-se que a linha da fase 4 é inclinada. A explicação para isso é que há a abertura de diversos canais iônicos diferentes, sendo que, inicialmente ocorre a abertura dos canais de sódio e seu influxo para a célula; a abertura de canais de potássio e seu efluxo da célula e, por fim, o influxo de cálcio, os quais garantem a inclinação da curva e a despolarização leve até atingir o limiar de ação. Fase 0: Ao atingir o limiar, haverá o comando para que abra os canais de cálcio voltagem dependentes, fazendo com que o cálcio, que na fase 4 adentra a célula em pequena quantidade, agora, entre na inteiramente no meio intracelular. Isso garante que os neurotransmissores encontrados nos tecido nodais sejam liberados com intensidade e com que os potenciais de ação atinjam o seu pico, ou seja, uma despolarização de membrana. Fase 3: Imediatamente após a despolarização de membrana, haverá a abertura de canais de potássio que garante o efluxo de potássio e a membrana volte a se repolarizar. *p.s: tanto a despolarização quanto a repolarização nas células nodais ocorrem rapidamente. *p.s: quando o átrio se contrai e se relaxa; e quando o ventrículo se contrai e se relaxa → para que não haja desgaste cardíaco, há necessidade de que o próximo impulso nervoso leve um tempo para ocorrer, o qual se chama período refratário. ● Distúrbios do ritmo cardíaco Ocorrem por dois mecanismos: I. Defeitos na formação do impulso II. Defeitos na condução do impulso Ia. Automatismo irregular: Quando o NSA dispara em uma frequência menor do que os outros nós. Resultando assim, na alteração da célula marcapasso fisiológica do coração. Ex: baixa frequência do NSA, passa a função de marcapasso do coração para o nodo AV, o qual será chamado de marcapasso latente. Nesse caso, o fármaco precisa reduzir a frequência do marcapasso latente, ou seja, reduz o automatismo desse marcapasso para que o NSA volte a atuar como marcapasso oficial. → Fármaco atua reduzindo a inclinação da fase 4 para que o nó AV demore mais tempo para atingir o seu limiar de ação. Esse maior tempo para atingir o potencial de ação faz com que a frequência dele fique menor se comparada a do NSA. p.s: o fármaco tem afinidade pelo marcapasso latente, tendo baixo risco dele afetar o NSA. → risco: em altas doses. Ib. Atividade deflagrada: Quando um potencial de ação normal deflagra despolarizações anormais adicionais. Ou seja, o primeiro potencial de ação (normal) deflagra oscilações adicionais do potencial de membrana, podendo levar a arritmias. São dois os tipos de pós-despolarizações: as precoces e as tardias. - Pós-despolarização precoce: acontece antes da repolarização. - Pós-despolarização tardia: acontece depois da repolarização, contudo, muito antes da próxima despolarização. IIa. Reentrada (taquiarritmias): na condução normal, o potencial de ação cardíaco chega ao ponto A da figura e é distribuído por todo o miocárdio dos átrios e ventrículos, seguindo diversos caminhos. Contudo, em alguns casos, esse potencial de ação pode chegar ao ponto A e encontrar um bloqueio unidirecional na condução (caso ele for pela via 2 da figura). Isso acontece porque as próprias células cardíacas podem estar resistentes em virtude do período refratário à condução do impulso. Então, o impulso não passa pelo caminho 2, mas vai passar para o caminho 1. Ao passar pelo lado 1, esse impulso nervoso tomará diversos caminhos indo em direção até o ponto B, encontrando as fibras fora do período refratário. Esse impulso nervoso, apesar de mais lentamente conduzido, ele pode ser veiculado de B para A, encontrando novamente o circuito do 1 só que agora, depois do período refratário. Isso significa que o impulso que chega em A poderá ser conduzido novamente pela via 1. Por isso, chama-se circuito de reentrada. → Velocidade de condução diminui - bloqueia fase 0. → Aumenta a refratariedade devido ao bloqueio dos canais de potássio - prolongando a repolarização. Gráficos: - Pós-despolarização precoce Esse gráfico mostra todo o ciclo do impulso nervoso que ocorre no átrio ou ventrículo. Pode-se observar que, na fase que estaria ocorrendo a repolarização, já ocorre uma despolarização, não permitindo que a repolarização se conclua. Isso acontece em virtude dos canais de sódio recuperarem-se da inativação. E essa despolarização pode acontecer de forma repetitiva deflagrando uma arritmia - Pós-despolarização tardia Essa despolarização ocorre quando o processo de repolarização já aconteceu. Entretanto não houve tempo suficiente para que houvesse uma despolarização novamente e ela ocorre muito antes do que deveria acontecer, apesar de já ter terminado todo o ciclo. Isso é resultado do acúmulo intracelular de cálcio ativando assim o trocador IIb. Bloqueio da condução (bradiarritmias): Imagine um tecido que sofreu uma lesão muscular, sendo esse tecido não mais capaz de conduzir o impulso nervoso pelo nodo AV ou SA. Portanto, essas regiões terão dificuldade de acompanhar o mesmo ritmo produzido pelos nodos. Por essa razão, quando há bloqueio da condução por lesão acontece bradiarritmias. IIc. Vias acessórias (taquiarritmias): Uma das vias acessórias é o feixe de Kent que comunica os átrios aos ventrículos. O potencial cardíaco é gerado no NSA que conduz o impulso para os átrios e o NAV sendo, a partir desse nodo, que o impulso chega aos dois ventrículos através do feixe de Hiss e das fibras de Purkinje. Entretanto, pela via acessória, esse impulso também chegam aos ventrículos com a diferença de frequência, a qual será maior. Ou seja, os ventrículos irão contrair-se em uma frequência maior caso o impulso ser conduzido pelo feixe de Kent. sódio-cálcio. A pós-despolarização tardia possui consequências como isquemia miocárdica, estresse adrenérgico, intoxicação por digital e ICC. ● Classificaçãodos fármacos antiarrítmicos e seus mecanismos de ação → Classe I Bloqueadores de canais de sódio. - Reduz a fase 0 ventricular: diminui a velocidade de condução, pois menos canais de sódio abrem reduzindo a quantidade de sódio que entra na célula. - Reduz a inclinação da fase 7 (NSA): o canal HCN é responsável pela corrente funny. E esses canais são modulados, principalmente do NSA, pelos canais de sódio voltagem dependente. Portanto, ao bloquear o canal de sódio voltagem dependente, interrompe a modulação dos canais HCN, não os abrindo. Isso reduz a corrente funny e reduz a inclinação da fase 4. - Aumenta o potencial limiar: menos canais de sódio disponíveis, então precisa de maior despolarização para abrir os canais de cálcio, ou seja, precisa ser mais positivo para atingir o potencial de ação. → Classe II Betabloqueadores → mais seguros. - Bloqueiam o receptor beta 1 adrenérgico (os quais, quando estimulado, aumenta a FC e a força de contração). → Esse bloqueio atua antagonizando a estimulação simpática do coração, ou seja, diminui a FC. - Reduz a inclinação da corrente funny. - Reduz o cálcio intracelular e automaticidade pós-despolarização. → Classe III Bloqueadores de canais de potássio. - Aumentam a DPA e a refratariedade. → Torsades de points: efeito colateral grave. → Classe IV Bloqueadores de canais de cálcio. - Úteis em resposta lenta. - Bloqueia os canais do tipo L de cálcio na fase 0 do nodo SA e AV. - Reduz a reentrada
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