Carcinogênese: Processo de Formação do Câncer

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Maria Eduarda de Alencar – Odontologia 2019.2 
Carcinogênese 
Introdução 
- A carcinogênese é um processo complexo, 
multifásico e dependente de fenômenos 
genéticos e epigenéticos – mudanças na 
expressão gênica que podem ser herdadas e que 
não alteram a sequência do DNA, como a 
metilação do DNA e a modificação de histonas – 
que culminam no surgimento de clones de 
células imortalizadas que adquirem a 
capacidade de se multiplicar autonomamente, 
e rapidamente, de invadir os tecidos vizinhos – 
crescimento infiltrativo – e de dar metástases 
(99,7% dos casos); 
 
OBS.: Uma exceção a regra é o carcinoma 
basocelular – câncer de pele – ele é maligno, mas 
não produz metástase. 
OBS.: Metástase não é o mesmo que câncer 
secundário. 
- O câncer é considerado uma doença genômica 
de células somáticas resultante de alterações 
na expressão de certos genes, especialmente 
daqueles que regulam a proliferação e a 
diferenciação celulares; 
→ Tipos Celulares 
- Células Lábeis: Células que conseguem 
proliferar sempre e estão em constante 
renovação. A maioria das neoplasias surgem 
delas; 
- Células Estáveis: Células que só se proliferam 
quando são estimuladas. Elas permanecem no 
estado de G0 e, quando recrutadas, entram no 
ciclo celular; 
- Células Perenes ou Permanentes: Células 
incapazes de se proliferar/ regenerar; 
→ Fatores Predisponentes 
!!! Predisposição Genética (26-42%) 
- Mesmo com a predisposição genética, o 
indivíduo pode não desenvolver uma 
neoplasia, necessitando de outros fatores 
predisponentes. Na boca, esse fator tem sido 
bem estudado atualmente, pois observou-se que 
alguns pacientes com câncer de boca não 
apresentavam histórico de tabagismo, 
elitismo, nem outros fatores de risco, como a 
idade avançada – quanto mais velho, maior o 
tempo de exposição a certos carcinógenos; 
!!! Fatores Ambientais (65%) 
- Tabagismo: Associado sobretudo aos cânceres 
dos pulmões, da boca, laringe, faringe, esôfago e 
bexiga; 
- Dieta Rica em Gorduras: Especialmente em 
relação ao carcinoma colorretal; 
- Obesidade: Associado aos adenocarcinomas do 
esôfago, do endométrio, do pâncreas e da mama; 
- Alimentos Processados: Em 2015, a OMS 
incluiu carnes processadas entre os produtos 
sabidamente carcinogênicos; 
- Alcoolismo: Particularmente quanto aos 
cânceres da laringe, faringe, esôfago e fígado – 
neste, também pode-se desenvolver um câncer 
por causa da associação com cirrose; 
- Infecções: Em especial por alguns vírus, como 
o HPV; 
- Exposição a Carcinógenos Ambientais: Como 
radiações UV, ionizantes, e alguns compostos 
químicos, como asbestos – amianto; 
→ Agentes Carcinogênicos 
- Grupo 1: O agente é carcinogênico a humanos. 
Há evidências suficientes de que os agentes 
presentes nesse grupo são carcinogênicos, ou 
seja, cancerígeno para humanos. Ex.: Tabaco e 
tabagismo passivo, bebidas alcoólicas, vírus HIV, 
carnes embutidas e radiação solar; 
- Grupo 2A: O agente provavelmente é 
carcinogênico a humanos. Há evidências 
suficientes de que os agentes presentes nesse 
grupo são carcinogênicos para animais e 
evidências limitadas ou insuficientes de que 
são carcinogênicos para humanos. Ex.: 
Anabolizantes, carne vermelha, emissões de 
motores a diesel e inseticida lindano; 
- Grupo 2B: O agente é possivelmente 
carcinogênico a humanos. Há evidências 
limitadas de que os agentes pertencentes a esse 
grupo são carcinogênicos para humanos e 
evidências suficientes de que eles são 
carcinogênicos para animais ou, em outros 
casos, não há evidências suficientes em ambos 
os casos, mas há dados relevantes de que eles 
possam ser carcinogênicos. Ex.: Cafeína, 
gasolina e alguns herbicidas; 
- Grupo 3: O agente não é classificado como 
carcinogênico a humanos. As evidências não 
são adequadas para afirmar que os agentes 
pertencentes a esse grupo são carcinogênicos a 
humanos e animais, ou, em outros casos, os 
agentes não se encaixam em nenhum outro grupo. 
Ex.: Ácido acrílico, iluminação fluorescente e 
mercúrio. 
Bases Moleculares da Carcinogênese 
- Em situações de normalidade, a proliferação das 
células é regulada: 
1. De modo inibitório pelas proteínas 
codificadas pela expressão dos genes 
supressores de tumores (o P53 é o mais 
importante a nível de boca) – controle negativo; 
2. De modo inibitório por genes que 
condicionam a morte celular programada ou 
apoptose – controle negativo; 
3. De modo estimulatório pelas proteínas 
codificadas pela expressão dos proto-oncogenes 
– controle positivo; 
4. De modo estimulatório por genes que 
regulam a mobilidade celular e a produção de 
fatores do crescimento – controle positivo; 
→ Genes 
- Proto-oncogenes: São genes ativos e 
importantes para as células e, em sua forma nativa 
e quando regulados, atuam no controle da 
proliferação celular normal; 
!!! Produtos dos Proto-oncogenes 
- Fatores de crescimento: PDGF, por exemplo; 
- Receptores de fatores de crescimento: erbB – 
EGF; 
- Proteínas ligadoras de GTP, como a proteína 
RAS – mutada, ela perde a capacidade de ser 
estimulada pela GTPase, como não ocorre 
hidrólise do GTP a proteína RAS permanece na 
sua forma ativa estimula continuamente a 
proliferação celular; 
- Proteínas citoplasmáticas com atividade 
cinásica; 
- Ciclinas, CDKs e seus inibidores: Possuem 
papel crucial na regulação da proliferação; 
- Proteínas nucleares (fatores de transcrição): 
Elas interagem com o DNA e atuam estimulando 
ou inibindo genes. São as responsáveis pela 
imortalização e também estão relacionadas a via 
de apoptose – p53 (proteína) estimula a apoptose; 
BCL-2 é anti-apoptótica. Ex.: myc, myb, fos; 
- Em casos de mutações – alteração na estrutura 
do gene – translocações e rearranjos, resultando 
na produção anormal de oncoproteínas, ou de 
aumento da expressão gênica – função 
exacerbada – os proto-oncogenes se tornam 
oncogenes; 
- Oncogenes: Genes superexpressos, cuja 
expressão é responsável pelo aparecimento das 
neoplasias – há uma codificação de proteínas 
superexpressadas que fazem a célula entrar no 
ciclo celular, mas de maneira desordenada 
(super produção dos produtos dos proto-
oncogenes). Quando a célula produz seu próprio 
fator de crescimento ela adquire autonomia; 
OBS.: É preciso haver um acúmulo em mutações 
de oncogenes para haver transformação celular, 
normalmente. Além disso, a mutação que provoca 
a diferenciação de proto-oncogenes em 
oncogenes não é o suficiente para provocar a 
formação de uma neoplasia; 
- Existem genes que impedem a entrada das 
células no ciclo celular, para geração de uma 
neoplasia esses genes tem que ser inibidos: 
- Genes Supressores de Tumor: São “freios” 
que evitam a reprodução descontrolada da 
célula. Em conjunto, tais genes atuam como um 
sistema coordenado e eficaz que impede a 
proliferação celular desordenada após 
agressões. Esses genes têm comportamento 
recessivo, portanto, precisam ter os dois alelos 
afetados para perder sua função; 
OBS.: Uma célula com oncogenes ativados, mas 
com supressores de tumor íntegros não 
desenvolve processo neoplásico. 
- Esses genes podem agir inibindo complexos 
ciclina/CDK ou fatores de crescimento 
estimulados por eles. Outros atuam em vias de 
ativação de apoptose ou que estimulam a 
diferenciação e inibem mitose; 
- Um gene supressor de tumor muito importante é 
o P53, que codifica a proteína p53, considerada a 
guardiã do genoma, pois atua em várias vias – 
apoptótica, de reparo do DNA (checkpoint da 
fase S), de crescimento celular e angiogênese 
(ativação de mediadores que estimulam a 
angiogênese tecidual); 
!!! Genes da Apoptose: Estes podem inibir ou 
favorecer a apoptose. O maior acúmulo de células 
neoplásicas ocorre por inibição apoptótica – 
mutação do p53 (guardiã do genoma) pode reduzir 
a expressão de pró-apoptóticos, como o BAX; 
!!! Genes de Reparo: São genes que codificam 
moléculas que participam do reconhecimento e 
reparo de lesões ao DNA. Quando há erros, 
lesões ou alterações no DNA, os genes de reparo 
possuema capacidade de corrigir esses 
problemas, evitando que eles sejam passados às 
células-filhas. Caso esses genes não estejam nas 
condições normais de funcionamento, essas 
alterações serão passadas adiante favorecendo o 
surgimento de uma neoplasia; 
- Genes da Mobilidade Celular: Genes que são 
normalmente encontrados nas células, mas só são 
expressados nas células móveis por natureza. 
Quando expressos nos oncócitos, permite que 
estes produzam substancias, como a 
hialuronidase e a TAF – fator de crescimento 
tumoral – que irão dissolver as barreiras tissulares 
e permitir invasão de outros tecidos e vasos 
sanguíneos – invasibilidade. 
Etapas da Carcinogênese 
- As fases são: iniciação – mutação da célula – 
promoção – expansão clonal – e progressão; 
→ Iniciação 
- O agente carcinogênico produz alterações 
genéticas permanentes na célula – mutações. 
Corresponde a fase de transformação celular. 
As mudanças irreversíveis induzidas por 
carcinógenos físicos, químicos ou biológicos 
causam modificações genômicas nas células e 
alteram suas respostas ao microambiente, 
tornando-as potencialmente capazes de se 
multiplicar de modo autônomo; 
- Uma célula iniciada pode se tornar menos 
responsiva a fatores que inibem a proliferação 
celular, a indutores de diferenciação ou a 
apoptose, tornando-se potencialmente capaz de 
dar origem a um tumor. No entanto apenas uma 
célula iniciada não origina tumor; 
- Exemplos de agentes químicos iniciadores: 
Benzopirenos – fumaça do cigarro – vírus 
oncogênicos, hidrocarbonetos policíclicos e 
heterocíclicos aromáticos; 
→ Promoção 
- A célula iniciada é estimulada a proliferar, 
ampliando o clone transformado e há diminuição 
da morte celular. Não há formação de tumores 
quando o agente promotor – sozinhos eles não 
são tumorigênicos – é aplicado antes, ao invés de 
depois, do agente iniciador; 
- Ocorre a proliferação ou expansão das células 
iniciadas. Isso é indispensável na “fixação” da 
alteração e para o aparecimento da neoplasia – 
muita proliferação aumenta as chances de novas 
mutações; 
- A promoção é um processo demorado e 
reversível – caso o agente promotor seja 
removido antes do término desse processo; 
- Exemplos de Agentes Promotores: Exposição 
prolongada a certos hormônios, álcool e tabaco; 
→ Progressão 
- O clone transformado prolifera, o tumor cresce e 
surgem células com potencial metastatizante. 
Nesse estágio o câncer já está instalado e já são 
visualizadas as primeiras manifestações clínicas. 
Modificações de biológicas tornam o tumor 
cada vez mais maligno e agressivo; 
OBS.: Um exemplo de agente que atua nessa 
etapa é o tabaco. 
- A partir do clone original da neoplasia vão 
surgindo outros mais ou menos adaptados, que 
são diferentes sob os aspectos citogenéticos, de 
imunogenicidade, de velocidade de crescimento, 
de exigência de fatores de crescimento, de 
receptores de superfície, do poder de invasão e 
metastatização e de resistência a medicamentos. 
Geralmente, à medida que o tempo passa, vão 
sendo selecionados clones mais agressivos e 
malignos; 
 
- A metástase – a neoplasia se desenvolve em 
sítios distantes da sua origem – ocorre por meio 
dos vasos sanguíneos ou linfáticos. Para tal, é 
necessária a atuação de genes para metástase 
– H-RAS, MTA-1 e MTA-2 – e falta de expressão 
de genes de e-caderinas – faz a adesão entre 
células; 
OBS.: Fases da metástase → perda da adesão 
celular, adesão à membrana basal adjacente, 
degradação da matriz extracelular a partir da 
secreção de metabólitos e migração para a matriz 
extracelular. 
OBS.: O local para onde as células neoplásicas 
migrarão não é escolhido ao acaso, mas sim em 
função de um gradiente quimiotático. Existem 
receptores na superfície das células neoplásicas 
que percebem a secreção citocinas pelo órgão 
alvo da metástase – é como se o órgão estivesse 
“chamando as células tumorais”. 
Carcinogênese Química 
- Os alvos moleculares dos carcinógenos químicos 
são o RAS e o P53; 
- As substâncias químicas que podem causar a 
iniciação da carcinogênese podem ser 
classificadas em duas categorias: carcinógenos 
de ação direta e de ação indireta; 
→ Carcinógenos de Ação Direta 
- Eles não requerem a conversão metabólica 
para se tornarem carcinogênicos. Ex.: Agentes 
alquilantes, como a ciclofosfamida; 
→ Carcinógenos de Ação de Indireta 
- Eles requerem a conversão metabólica para 
um carcinógeno em sua forma final antes que 
eles se tornem ativos. Ex.: Benzopirenos, 
hidrocarbonetos policíclicos, anilina; 
!!! A maioria dos carcinógenos requer ativação 
metabólica para a conversão em carcinógenos 
em sua forma final. Outras vias metabólicas 
podem levar à inativação – destoxificação dos 
pró-carcinógenos ou de seus derivados. Assim, a 
potência carcinogênica de uma substância 
química é determinada não somente pela 
atividade inerente de seu derivado eletrolítico, 
mas também pelo equilíbrio entre ativação 
metabólica e reações de inativação. 
 
Carcinogênese Física 
- A energia de radiação, quer seja na forma de 
raios UV da luz solar ou sob a forma de 
ionização eletromagnética e de radiação 
particulada, é um carcinógeno bem estabelecido, 
estando ela associada a câncer de pele – 
radiação UV – e a outros tipos de câncer, como 
o câncer de tireóide, de mama, de pulmão e das 
glândulas salivares – radiações ionizantes; 
- A porção de UV do espectro solar pode ser 
dividida em três grandes gamas de comprimento 
de onda: UVA (320-400 nm), UVB (280-320 nm) e 
UVC (200 a 280 nm). Acredita-se que entre eles, 
o UVB seja responsável pela indução dos 
cânceres de pele. O UVC, apesar de ser um 
potente mutagênico, não é considerado 
significativo porque é filtrado pela camada de 
ozônio ao redor da terra – atualmente isso é 
discutido, visto que a camada de ozônio está bem 
destruída. 
 
Carcinogênese Biológica 
!!! Poucos vírus foram associados à 
carcinogênese humana. Dentre os associados 
pode-se citar: 
- Vírus da Leucemia de Células T Humanas 
Tipo 1: linfomas e leucemias; 
- Papilomavírus Humano (HPV): Câncer de colo 
de útero; 
- Vírus Epstein-Barr (EBV): Linfomas; 
- Vírus B da hepatite (HBV): Hepatocarcinoma; 
- Herpes Vírus 8: Sarcoma de Kaposi; 
→ HPV 
!!! Pelo menos 70 tipos geneticamente distintos 
de HPV foram identificados, estando alguns deles 
associados a cânceres e lesões benignas: 
- 1, 2, 4 e 7: Provocam o papiloma escamoso 
benigno – verrugas – em humanos; 
- 16 e 18: Foram envolvidos na gênese de diversos 
cânceres, principalmente do carcinoma de células 
escamosas do colo do útero e da região 
anogenital; 
- Pelo menos 20% dos cânceres de orofaringe 
estão associados ao HPV; 
- O potencial oncogênico do HPV pode estar 
relacionado ao produto de dois genes virais, E6 e 
E7. Juntos, eles interagem com uma variedade 
de proteínas reguladoras do crescimento 
codificadas por proto-oncogenes e por genes 
supressores de tumor; 
- Os tipos de HPV de alto risco expressam 
proteínas oncogênicas que inativam os 
supressores de tumor, ativam ciclinas, inibem 
a apoptose e combatem a senescência celular; 
→ Vírus Epstein-Barr 
- Membro da família herpes, está envolvido na 
patogenia de diversos tumores humanos: a 
forma africana do linfoma de Burkitt, os linfomas 
de células B em indivíduos imunossuprimidos, 
linfomas de Hodgkin, carcinoma nasofaríngeo e 
alguns carcinomas gástricos e formas raras de 
linfomas de células T e linfomas de células natural 
killers.