Farmacologia - Prova 1

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Farmacologia – Prova 1 - Processos Farmacocinéticos
Farmacologia → efeitos dos químicos sobre funções dos sistemas biológicos (absorção, distribuição, metabolização, efeito);
Farmacocinética → absorção, distribuição, metabolização, eliminação;
Farmacodinâmica → mecanismos de ação;
Biotransformação → modifica a estrutura dos fármacos, inativando ou facilitando eliminação; 
→ A finalidade de todos os medicamentos é alcançar a homeostasia;
→ Intervalos entre doses são calculados em função do tempo de eliminação do fármaco;
→ Quanto maior a distância entre efeitos tóxicos e terapêuticos, menos críticos os parâmetros farmacológicos;
Propriedades
Favorecem o transporte:
Peso Molecular → menor, mais fácil;
Configuração Estrutural → possibilita ou não o transporte por ligações com receptores e proteínas;
Grau de Ionização (Dissociação) → fármacos não-ionizados são transportados;
Lipossolubilidade → facilidade de passar pela membrana;
Ligação à Proteínas → o que realmente auxilia no transporte;
A principal proteína plasmática é a albumina;
Fármacos possuem:
Fração Livre (Ativa) → menor PM, consegue ser transportada;
Fração Ligada (Inativa) → elevado PM, não consegue ser absorvida;
A relação porção ativa/inativa depende do medicamento;
Medicamentos podem ligar-se à proteínas teciduais formando complexos de alto PM;
Fármaco pode ficar ligado a tecido reservatório e ser liberado gradativamente;
→ Há dependência tanto de proteínas plasmáticas como de proteínas teciduais;
Membranas
Fosfolipídeos (anfipáticos, fração polar e apolar, ou hidrofílica e hidrofóbica);
Fração Polar → fosfatos. Orientados para o meio extra e intra, ambos polares;
Fração Apolar → ácidos graxos (hidrocarbonetos). Para o centro da bicamada. Moléculas ligam-se ao colesterol e regulam fluidez, flexibilidade, organização e impermeabilização;
Bicamada Apolar → impermeável à moléculas polares e permeável à apolares;
Fármacos polares são transportados por proteínas;
Proteínas Integrais (Transmembrana) → parte apolar e polar. Na parte voltada para os meios extra e intra, há aminoácidos polares. Na parte central há aminoácidos apolares;
Proteínas Periféricas → ligadas às integrais ou à superfície externa da membrana. Atuam como enzimas e são alvo de medicamentos;
Transporte Passivo
Proteínas Integrais → atuam nos canais iônicos e proteínas transportadoras;
Gradientes Osmótico → concentração de solutos. Concentração alta de um lado da membrana causa gradiente osmótico transmembrana e a água sofre osmose (efeito osmótico);
Gradiente Hidrostático → concentração de líquidos. Quando a água sofre efeito osmótico há gradiente hidrostático (aumento da pressão hidrostática) favorecendo fluxo de líquidos;
A água pode levar moléculas (fármacos) desde que na forma livre e com PM adequado;
Quando fármaco livre é absorvido, a fração ligada às proteínas é gradativamente liberada. Esse mecanismo tem limite para que não haja excesso de fármaco livre no sangue (toxicidade);
O transporte é transcelular (através das células) e paracelular (entre células, endotélio capilar). Não ocorre no SNC (junções oclusivas, barreira hematoencefálica e liquórica). Células da glia auxiliam nas junções e inviabilizam a passagem pelo meio paracelular;
→ Limitante do Paracelular = fluxo sanguíneo. Quanto mais, melhor;
→ Canais iônicos não são bons para medicamentos (diâmetro pequeno);
Transporte dos Medicamentos
Transporte Passivo → principal. Depende da lipossolubilidade. Difusão depende do coeficiente de partição hidrolipídica (quanto é solúvel em água ou lipídio). Para passar pela membrana, tem que ter baixo coeficiente de partição água-óleo (pouco solúvel em água) ou alto coeficiente de partição óleo-água. Maior área de membrana exposta, mais fácil o transporte;
Compostos Iônicos
Ácidos e bases fracas;
O estado de equilíbrio depende:
Gradiente de concentração;
pKa → constante de dissociação. Em qual pH estará 50% ionizado e 50% não-ionizado;
Diferença de pH transmembrana;
Ácidos Fracos → melhor absorvidos no estômago (menos ionizados). O pH aumenta, a fração ionizada aumenta, acumulando-se;
Base Fraca → melhor absorvida no intestino (menos ionizados). À medida que o pH diminui, a fração ionizada aumenta, acumulando-se;
Quando o pH é diferente, há lentificação da absorção e perde-se medicamento (enzimas);
Fatores que influenciam o transporte:
Permeabilidade seletiva;
Velocidade;
→ A absorção é favorecida quando o meio é mais parecido com o fármaco;
→ Sempre melhor absorvido no intestino (microvilosidades e fluxo sanguíneo);
Transporte (Carreadores)
Difusão Facilitada → praticamente todos os fármacos. Importante para substâncias maiores que precisam de carreador. Ex.: GLUT4 (proteína integral) e insulina;
Transporte Ativo 
Primário → saturabilidade, seletividade e competição com fármacos. Ex.: Bomba de Na-K-Mg. A digoxina compete com o potássio pelo sítio de ligação. Falta de potássio causa aumento da contração cardíaca (insuficiência cardíaca);
Secundário → energia gerada por gradiente de concentração gerado por TA primário. Cotransporte ocorre na mesma direção. Ex.: sódio-glicose (TGI e túbulos renais). Contratransporte ocorre em direções opostoas. Ex.: sódio-cálcio (intracelular, duas bombas, sarcoplasma e mitocôndrias);
Transportadores de Eliminação
Glicoproteína P → eliminação (renal ou de um local que o fármaco não é necessário). No SNC, astrócitos, membrana dos canalículos biliares, túbulos renais, placenta etc.
Absorção
Transferência do fármaco do lugar de administração para o compartimento central (órgãos bem irrigados e sangue) e com que amplitude ocorre;
Depende da via (intravenosa, oral, intramuscular etc.);
Podem ser transportados para outros locais que atuam como reservatórios (tecido adiposo);
Ex.: benzodiazepínicos acumulam-se no tecido adiposo (lipofílicos). Se permanecer acumulado gera hepatotoxicidade ou fibrose. Principal via de eliminação: renal (pode ocorrer através das fezes);
Fármacos de Via Oral → taxa de absorção depende da preparação. Preparação sólida depende da dissolução da cápsula. Solução ou suspensão tem asborção mais rápida;
Biodisponibilidade
Porcentagem na qual a dose do fármaco chega no local de ação;
Afetada pelo grau de desintegração e dissolução dos fármacos;
Situações que alteram a farmacocinética podem modificar a biodisponibilidade;
Por via intravenosa a disponibilidade é alta pois não há metabolismo de 1ª passagem;
Por via oral o medicamento sofre metabolização no intestino, estômago e fígado (perda);
Metabolismo de 1ª Passagem → estômago, intestino, fígado e circulação. Grande capacidade de metabolização do fígado causa mais perda de medicamento;
Vias de Administração
Via Enteral
Via Oral → mais utilizada e segura (menor pico de concentração). Absorção limitada e podem ocorrer vômitos. Pode ter destruição por enzimas digestivas ou acidez estomacal. Ingestão do fármaco com alimentos causa retardo da absorção e motilidade, mas também pode ajudar. Ingestão de dois fármacos juntos pode causar competição pelo sítio de ligação. O estado físico é importante (cápsula, comprimido, solução) pelo tempo de absorção. Maior parte da absorção do TGI é passiva: depende de lipossolubilidade ou pH (iônicos). Qualquer fator que acelere esvaziamento gástrico (exceto vômito) favorece absorção pelo intestino;
Preparações com Revestimento Entérico → em fármacos que sofrem detsruição por acidez ou são irritantes. Impede destruição gástrica. O fármaco só começa a ser desintegrado no intestino (pode ser prejudicial por haver retardo na desintegração). Ex.: aspirina (ácido acetilisalicilico) irrita o estômago de pessoas com problema GI. Diclofenaco possui revestimento entérico;
Preparações de Liberação Controlada → menos reações indesejadas (menor pico de concentração). Fármaco liberado e absorvido aos poucos (constante). Indicado para medicamentoscom meia-vida curta (até 4h) pois a frequência de administração seria maior. Acidez estomacal e dieta rica em lipídios podem causar falha e liberação total (tóxico);
Administração Sublingual → medicamentos que são destruídos por pH ácido ou sofrem intensa metabolização. O fármaco tem drenagem direta para a cava superior, atingindo a circulação sem passar pelo fígado (sem metabolismo de 1ª passagem). Ex.: nitroglicerina (vasodilatador, totalmente metabolizada se ingerida por via oral);
Administração Retal → efeito local na maioria dos casos (maior biodsiponibilidade). Quando a via oral está impedida (vômitos). 50% é absorvido e sofre passagem pelo fígado. Dificuldade de aplicação, absorção irregular (às vezes) e lenta ou irritante para a mucosa;
Via Parenteral
Medicamentos que seriam metabolizados se fossem utilizados na vira oral;
Biodisponibilidade mais rápida;
Vantagens → emergências (concentração máxima em 1 min) e pacientes inconscientes;
Desvantagens → dolorosas, automedicação (colaboração do paciente);
Absorção depende de difusão simples. Na membrana endotelial capilar há presença de canais iônicos que favorecem a passagem de fármacos hidrossolúveis;
Administração Transdérmica → depende da superfície e da lipossolubilidade (epiderme é barreira lipídica). A derme permeia a maior parte dos fármacos. Absorção na pele que sofreu abrasão/queimadura é maior. Inflamação ou distúrbio que aumente a circulação local auxilia na absorção. Suspensão em veículo oleoso e fricção também favorecem a absorção. Ex.: adesivos de nicotina, escopolamina (efeitos colaterais, cinetose);
Via Intravenosa → precisa estar em solução aquosa (forma oleosa causa precipitação e destruição de hemácias). Biodisponibilidade rápida e completa. Muitos efeitos colaterais (alto pico de concentração) e dificuldade em manter a veia desobstruída. Infusão intravenosa contínua permite liberação e absorção constantes;
Via Subcutânea → depende do fluxo local. Medicamentos que não irritem os tecidos. Absorção constante e lenta (fármaco granuloso ou oleoso). Fármacos em solução aquosa tem rápida absorção (canais aquosos). Se efeito local for desejado adiciona-se vasoconstritor (diminui ação sistêmica e prolonga ação local). Ex.: lidocaína (anestésico local, possui epinefrina, que é vasoconstritor);
Via Intramuscular → pode utilizar solução aquosa ou oleosa. A aquosa permite absorção rápida e pode ser modulada por fluxo sanguíneo. Melhor absorção em tecidos com pouca gordura. Movimentação auxilia a absorção por aumentar o fluxo sanguíneo. Fármacos oleosos têm absorção lenta e constante sempre. Ex.: antibióticos;
Via Intra-arterial → não sofre metabolismo de 1ª passagem e não passa pelos pulmões (enzimas de metabolização);
Via Intratecal → administração no espaço subaracnoideo. Importante em relação às barreiras hematoencefálica e hematoliquórica que impedem/retardam/reduzem o transporte. Ex.: tratamento de infecção aguda do SNC, anestesia espinhal;
Absorção Pulmonar → gases voláteis. Acesso rápido à circulação (grande área de contato). Pulmão é considerado via de eliminação e reservatório (partição lipídica → bases fracas não-ionizadas são armazenadas). Sujeitos à metabolização por enzimas CYP;
Aplicação Tópica Pelas Mucosas → nos olhos pode ocorrer absorção sistêmica (drenagem vasolacrimal), fazendo com que o fármaco chegue ao sangue sem sofrer metabolismo de 1ª passagem. Infecção ou traumatismo corneano causam maior absorção. Ex.: creatinocinase é uma enzima presente na musculatura. Utilizada para confirmar infarto do miocárdio. Pode ser liberada no sangue após dano muscular (injeção intramuscular);
→ Equivalentes Farmacêuticos: quando fármacos têm as mesmas quantidades/concentrações dos mesmos princípios ativos, mesma forma e via de administração;
Administração e Excreção
→ Distibuição depende: débito cardíaco, permeabilidade capilar, fluxo local e volume tecidual;
Proteínas Plasmáticas
Albumina → liga-se a fármacos ácidos. Competição com a bilirrubina;
Glicoproteína Ácida Alfa1 → liga-se a fármacos básicos;
Fatores que influenciam a ligação fármaco-proteína: concentração plasmática do fármaco, afinidade às proteínas e número de locais de ligação disponíveis;
Hipoalbuminemia Secundária → diminui ligação do fármaco e aumenta a porção ativa;
Síndrome Nefrótica → perda de albumina, causando esforço exagerado do fígado;
Infarto do miocárdio, doença de Crohn e câncer aumentam a ligação proteica de fármacos alcalinos (aumento da glicoproteína ácido alfa 1);
Na secreção tubular renal e no metabolismo, a concentração do fármaco livre diminui. Isso leva a dissociação do medicamento, como forma de equilibrar as frações livre e a ligada;
Ligação aos Tecidos
O reservatório prolonga a ação do fármaco (reversível);
Tecido Adiposo → acúmulo de fármacos lipossolúveis. Estável (pouco sangue). Ex.: tipoental acumula até 70% três horas após administração. Benzodiazepínicos de uso prolongado se acumulam e são liberados gradativamente;
Ossos → reservatório de liberação lenta. Ex.: Tetraciclina (antibiótico, acumula nos ossos e dentes, causa mancha, hipoplasia e dano ósseo). Metais pesados também se acumulam;
Redistribuição
Transferência do local de ação para outros tecidos;
Ex.: Tiopental (anestésico) chega ao SNC 1min após aplicação. Depois, direciona-se para outros tecidos, diminuindo a concentração plasmática (início e término rápidos);
SNC e Líquor → penetração do fármaco depende do transporte transcelular (através das membranas), devido às tight junctions do endotélio capilar. Ex.: loratadina e difenidramina (anti-histamínicos). Loratadina é utilizada em reações alérgicas e a difenidramina previne náuseas e vômitos (lipossolúvel). Fármacos hidrossolúveis só passam através de transportadores e são retirados por meio de transportadores de efluxo (glicoproteína P);
Transferência Placentária → depende da lipossolubilidade, ligação proteica e grau de ionização. O plasma fetal é mais ácido e fármacos básicos ficam retidos na placenta. Ex.: benzodiazepínicos conseguem atravessar e podem causar abstinência em bebês;
Excreção
Eliminados de forma inalterada ou como metabólitos;
Mais facilidade em liberar compostos polares (hidrossolúveis);
Fármacos lipossolúveis (apolares) precisam ser metabolizados;
Pulmão → consegue eliminar compostos apolares (gases anestésicos);
Excreção Renal → filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva. Na filtração, a quantidade de fármaco que chega ao lúmen depende da taxa de filtração e ligação proteica. A secreção tubular (túbulo proximal) é mediada por transportadores (trajeto capilar-lúmen). A glicoproteína transporta ânios anfipáticos e a proteína tipo II carrega metabólitos conjugados (ácido glicurônico, sulfato, glutationa). No túbulo distal, transportadores de membrana são responsáveis pela reabsorção (lúmen-circulação). Reabsorção passiva absorve ácidos e bases fracas na forma não-ionizada (dependente do pH). Aumento da acidificação e alcalinização da urina favorece eliminação. Recém-nascidos têm função renal baixa e idosos têm menor velocidade de eliminação;
Excreção Biliar → na membrana dos hepatócitos há transportadores (glicoproteína P e MRP2) que secretam fármacos e metabólitos na bile. Nos enterócitos há transportadores que funcionam movendo fármacos da circulação para o intestino. Esses fármacos podem ser reabsorvidos (reciclagem entero-hepática) e ter efeito mais prolongado;
Outras Vias → suor, saliva, lágrimas, cabelo, leite. Rins, fezes, pulmão e leite materno são os meios mais comuns de eliminação;
Metabolismo
Transforma metabólitos inativos em metabólitos mais polares (mais fácil de excretar);
Pode ocorrer produção de metabólitos ativos ou tóxicos;
Reação de Fase I → introduz ou expõe grupo funcional. Leva à inativação (pode ativar). Ex.: enalapril (anti-hipertensivo) ingerido inativo e ativado por secreções ácidas do TGI;
Reação de Fase II → ligação covalente entre um grupo funcionaldo composto/metabólito da fase I com substância hidrofílica (ácido glicurônico, sulfato, glutationa, acetato);
Farmacocinética – Moedelos Cinéticos – Compartimentos
Farmacocinética → resposta do organismo ao fármaco. Reflete alterações na concentração do fármaco em relação à dose administrada. Parâmetros que influenciam: depuração, volume de distribuição, meia-vida da eliminação e biodisponibilidade;
Depuração (Remoção)
Quantidade de fármaco eliminada por unidade de tempo;
Relaciona velocidade de eliminação e concentração plasmática;
Estado de Equilíbrio → taxa de eliminação igual a taxa de administração (total biodisponibilidade). Atinge-se 94% desse estado após 4 meias-vidas;
Volume de Distribuição
Volume necessário para conter todo o fármaco na mesma concentração dosada no plasma;
Diretamente proporcional à concentração de fármaco no corpo;
Inversamente proporcional à concentração de fármaco no sangue;
Maior solubilidade → maior volume de distribuição;
Fármacos que se ligam a proteínas têm menor volume de distribuição;
Depende:
Da ligação aos receptores;
Dos níveis de proteínas plasmáticas e teciduais;
Do coeficiente de distribuição do tecido adiposo (maior coeficiente, maior volume);
Do acúmulo em tecidos pouco irrigados;
Da idade, composição corporal e doenças (perda de albumina por cirrose);
Ex.: digoxina (usa-se em insuficiência cardíaca porque aumenta a contração, lipossolúvel), varfarina (anticoagulante oral, baixo volume de distribuição, muito ligado à proteínas, pouca quantidade nos tecidos), cloroquina (antimalárico, pouca quantidade no plasma porque se liga pouco à proteínas, alto volume de distribuição, acumula-se na retina causando retinopatia), amiodarona (antiarrítmico, acumula no fígado e pulmões);
Meia-Vida
Tempo de administração entre as doses do medicamento;
Meia-vida Maior → fármaco concentrado por mais tempo;
Diretamente proporcional ao volume de distribuição;
Inversamente proporcional ao volume de depuração;
Ex.: diazepan (tranquilizante, ansiolítico, lipofílico, acumula no tecido adiposo, elevado volume de distribuição, meia-vida maior);
Cinética de 1ª Ordem
Velocidade de desaparecimento do fármaco é exponencial;
Fração constante (50%) eliminada por unidade de tempo;
Depende da concentração plasmática (mais administração → mais eliminação);
Cinética de Ordem 0 ou de Saturação
Não segue padrão exponencial de eliminação;
Inicialmente Linear → removido a uma quantidade fixa, independente da concentração;
Se a dose aumentar não aumenta a eliminação;
Saturação da enzima que metaboliza a substância;
A concentração plasmática no estado de equilíbrio é diretamente proporcional a dose;
A velocidade de queda da concentração plasmática não depende da dose;
A interrupção da administração leva a eliminação lenta até chegar à depuração de primeira ordem (enzima não está mais saturada);
Modelo de Compartimento Único → criado por Goodman. O ser humano é um único compartimento. Toda a administração ocorre no compartimento central e a distribuição é instantânea por todo o volume;
Modelo de Múltiplos Compartimentos → dois compartimentos: central (sangue e órgãos muito irrigados) e periférico/tecidual/final (tecidos menos irrigados). Em administração intravenosa, o fármaco se distribui para o compartimento central e depois para os periféricos. Fármacos só entram e saem do compartimento final por meio do central. Em hipoperfusão tecidual (menos fluxo sanguíneo), o compartimento final recebe menos fármaco e há maior concentração no compartimento central. A distribuição para o compartimento final pode demorar até que se atinja o equlíbrio em relação ao plasma;
Taxa de Absorção → quanto mais lenta, mais tardio e mais baixo o pico de concentração;
Receptores – Ação Como Agonistas e Antagonistas
Janela Terapêutica
A partir do efeito máximo do fármaco começa a eliminação;
Gradualmente, o efeito diminui, abaixo da Concentração Eficaz Mínima (CEM);
O efeito é indicado pelo período que a concentração está acima da CEM;
Se a concentração do fármaco ultrapassar a CEM para respostas adversas há toxicidade;
Concentração deve manter-se dentro da janela terapêutica para resposta desejada;
Aumento da dose causa aumento da intensidade e prolongamento da duração da ação;
Período de Defasagem → concentração do fármaco não é suficiente para gerar efeito;
Receptores
Dois domínios:
Acoplamento → onde o fármaco se liga;
Efetor → responsável pela propagação da mensagem;
Duas formas de atuação:
Alvo Celular → atinge diretamente a proteína efetora;
Indireta → transdutores levam a mensagem até a proteína efetora;
Podem atuar nos receptores como:
Agonistas → simula o efeito da substância endógena. Tem eficácia e afinidade;
Agonista Toral → eficácia total, ativa o receptor e cria resposta máxima;
Agonista Parcial → eficácia parcial. NUNCA gera resposta máxima;
Agonista Inverso → estaboliza o receptor na conformação inativa;
Antagonista → impede ligação do agonista endógeno. Afinidade pelo receptor, mas sem eficácia (não produz resposta). Compete com substância endógena impedindo a ligação (obstáculo). Interage com outros sítios do receptor (antagonismo alostérico), combina-se com o agonista (antagonismo químico) ou age por antagonismo funcional (inibição indireta dos efeitos do agonista);
→ Eficácia: capacidade da ligação fármaco-receptor ativar o receptor;
Ativação dos Receptores
Agonista → liga-se à conformação ativa e desloca a reação (cria resposta);
Agonista Total → liga-se à conformação ativa, deslocando o equilíbrio para o estado ativo (resposta máxima);
Agonista Parcial → tende ao estado ativado, mas liga-se também ao de repouso (resposta parcial);
Agonista Inverso → liga-se SEMPRE ao estado de repouso, levando o receptor à conformação inativa. Diminui a ação dos agonistas;
Antagonista → não tem eficácia. Liga-se na mesma proporção ao estado ativado e de repouso. Não desloca a reação (equilíbrio). Não gera resposta;
Sítios Moduladores
Agonista Alostérico → aumenta a afinidade de uma substância pelo sítio ativo;
Antagonista Alostérico → diminui a afinidade de uma substância pelo sítio ativo;
Ex.: fosfrutocinase (enzima alostérica. Quando o ADP se liga, aumenta a afinidade. Quando o ATP se liga, diminui a afinidade);
Formas de Interação Fármaco-Receptor
Ponte de H, ligação iônica, ligação covalente (ação prolongada), interação de Van der Waals;
Proteínas → classe mais importante de recptores;
Ácidos Nucleicos → considerados receptores pela ação dos quimioterápicos e antivirais;
Fármacos que atuam sobre recpetores espalhados têm efeito generalizado;
Podem ter ação local inicialmente e depois se espalhar pelo corpo;
Ex.: lidocaína (anestésico local. Atinge a circulação causa efeito no SNC e coração);
Propriedades farmacológicas dependem do tempo de uso do medicamento;
Administração Prolongada → hiporregulação, dessensibilização dos receptores e resistência farmacológica (fármaco metabolizado mais rapidamente);
Mecanismos que impedem que o fármaco alcance seu receptor: resistência a múltiplos fármacos (células neoplásicas) e expansão clonal das células que possuem mutação nos receptores (resistência farmacológica); 
Metabolismo de Fármacos – Fase I
Exposição aos Xenobióticos
Xenobióticos → substâncias estranhas ao organismo. A maioria é lipofílica (apolar) e deve ficar polar para ser eliminada (metabolismo diminui a lipossolubilidade);
Sujeitos a processos de metabolização (oxidação de fase I e a conjugação de fase II);
O objetivo é converter compostos hidrofóbicos (apolares) em hidrofílicos (polares);
Metabolismo diminui a atividade biológica e está associado ao tempo de meia-vida;
Substâncias podem ser convertidas pelo metabolismo xenobiótico em carcinógenos;
Ausência de Metabolismo → acúmulo de fármacos lipofílicos no tecido adiposo;
Metabólitos podem ter ação semelhante à do fármaco original (benzodiazepínicos);Metabólitos podem tornar-se ativos e ter longa duração (flurazepam têm meia-vida de 1h e desmetilflurazepam, metabólito, têm meia-vida de 60 horas);
Metabólitos podem ser tóxicos (paracetamol causa hepatotoxicidade);
Fases do Metabolismo dos Fármacos
 Enzimas de Fase I (Catabólica → Oxidação, Redução, Hidrólise)
Inativação do fármaco (geralmente);
Pode, por hidrólise de éster ou amida, haver bioativação;
Pró-fármacos → catalisados a um composto ativo;
Introduzem/expõe grupos funcionais (OH, COOH, SH, O, NH2) aumentando pouco a hidrossolubilidade, mas alterando as propriedades biológicas;
Presentes no retículo endoplasmático;
Enzimas de Fase II (Anabólicas → Catalizam Conjugação)
Facilitam eliminação e inativação de metabólitos eletrofílicos potencialmente tóxicos;
Produzem metabólitos mais hidrossolúveis, com maior PM e maior polaridade;
Adicionam substâncias hidrofílicas (metila, glutationa, ácido glicurônico, sulfato, acetila) por ligação covalente ao grupo funcional exposto da fase I ou do fármaco original (paracetamol vai direto para fase II);
Dependem da presença de átomos de O, N ou S no substrato;
Presentes no citosol (UGT é encontrada no RE);
Locais de Metabolismo
Maior parte ocorre nos tecidos do TGI (fígado e intestinos);
Acontece também no pulmão, mucose nasal, RE e citosol;
Hepatócitos → metabolismo da maioria dos fármacos. Podem poduzir substratos conjugados que são transportados para a bile, eliminados no intestino ou no sangue;
Enzimas do CYP
Metabolizam a maioria dos fármacos;
Todas contém uma molécula heme ligada (não-covalente) à cadeia de polipeptídeos;
Heme → liga o oxigênio aos locais ativos do CYP como parte do ciclo catalítico;
Usam O2 e H+ para realizar oxidação de substratos;
O metabolismo do substrato pela CYP consome um O2, produz substrato oxidado e H2O;
Envolvidas no(a):
Metabolismo de componentes dietéticos e substâncias xenobióticas;
Síntese de compostos endógenos (esteroides);
Produção de ácidos biliares e partir do colesterol;
Uma única CYP pode metabolizar compostos diferentes, e um único composto pode ser metabolizado por várias CYP;
Quando dois fármacos administrados simultaneamente são metabolizados pela mesma CYP, competem pela ligação do sítio ativo. Isso causa inibição do metabolismo de um ou dos dois, aumentando os níveis plasmáticos;
Alguns medicamentos inibem as CYP, independente de serem substratos para determinada enzima (cetoconazol inibe CYP3A4. Varfarina depende dessa enzima para ser metabolizada. Ingestão dos dois causa acúmulo de varfarina, provocando hemorragia);
Outros fármacos são indutores de CYP e podem induzir o próprio metabolismo ou de outros medicamentos administrados simultaneamente;
O metabolismo dos fármacos pode se rinfluenciado pela dieta;
Algumas CYPs das famílias 1 e 3 estão envolvidas no metabolismo de xenobióticos;
Nos seres humanos são conhecidas 12 enzimas CYP;
O fígado contém a maior parte de CYPs metabolizadoras de xenobióticos (eficiência do metabolismo de 1ª passagem). Também estão expressas no TGI, pulmão, rins e SNC;
A CYP3A4 é a mais abundante e está envolvida no metabolismo de 50% dos fármacos;
Monoxigenases com Flavina (FMOS)
Superfamília de enzimas Fase I;
Mais expressas no fígado e ligadas ao RE;
Existem 6 famílias, das quais a FMO3 é a mais abundante no fígado;
FMO3 → capaz de metabolizar e inativar nicotina, antipsicóticos e antieméticos;
Contribuem pouco para o metabolismo de fármacos;
Quase sempre produzem metabólitos benignos;
Não inibidas/induzidas facilmente → não envolvidas em interação medicamentosa;
Enzimas Hidrolíticas
Hidrólise dos epóxidos produzidos pelas CYP;
Epóxidos → compostos eletrofílicos reativos. O acúmulo causa toxicidade;
Presentes em dois tipos:
Epóxido Hidrolase Solúvel (sEH) → no citosol;
Epóxido Hidrolase Microssômica (mEH) → na membrana do RE;
Ex.: anticonvulsivantes carbamazepina e ácido valproico. A carbamazepina (pró-fármaco) é convertida pela CYP em metabólito ativo, hidrolisado pela mEH. O ácido valproico inibe a mEH, aumentando a concentração do metabólito ativo;
Carboxilesterase → superfamília de enzimas que catalisam a hidrólise de substâncias que contenham éster e amida. Encontradas no RE e citosol. Detoxificação ou ativação metabólica de fármacos, tóxicos ambientais e carcinógenos;
Ex.: pró-fármaco quimioterápico irinotecan;
Metabolismo de Fármacos – Fase II
Enzimas de Conjugação
Natureza Sintética → formação de um metabólito com PM maior;
Bloqueiam os efeitos e eliminam fármacos e compostos endógenos;
Reações de Fase II → dependem de cofatores para catalisar reações. Ocorrem no citosol (exceto glicuronidação que ocorre no RE);
Glicuronidação (RE)z
Mais frequente;
Enzima UGT transfere ácido glicurônico do cofator para o substrato, formando ácidos glicuronídeos sensíveis à clivagem por beta-glicuronidase;
Ácido glicurônico é transferido para grupos hidroxila, sulfidrila, carbonila, carboxila e amina;
As UGTs são mais encontradas no TGI e fígado. Excretadas na urina e fezes;
O produto final da clivagem é um glicuronídeo (muito polar);
Cofator → UDP-ácido glicurônico;
Ex.: glicuronidação da bilirrubina pela UGT1A1. A bilirrubina (hidrofóbica, apolar) liga-se à albumina e é levada ao fígado. No RE, a UGT1A1 transfere ácido glicurônico para bilirrubina, formando bilirrubina DIRETA (forma bile e pigmento). Outra forma é clivagem da hemoglobina até reduzi-la à bilirrubina INDIRETA (tóxica e apolar, alta concentração atravessa a barreia hematoencefálica, parâmetro para anemia hemolítica, vem da porfirina);
**Fármacos que sofrem glicuronidação podem retornar à circulação. Podem ser reabsorvidos por beta-glicuronidases (separam ácido glicurônico do fármaco). Por difusão ou transportadores apicais o medicamento retorna ao sangue (circulação entero-hepática), aumentando a biodisponibilidade. Ocorre apenas com glicuronídeos;
Sulfatação
Enzima SULT retira o sulfato do cofator e o transfere para o fármaco;
Essas enzimas metabolizam substratos endógenos e exógenos;
Conjugam sulfatos para grupos hidroxila aromáticos e alifáticos apenas;
Cofator → PAPS;
Resulta na formação de metabólitos reativos (instáveis) que precisam ser neutralizados;
Ex.: SULT1A1. Mais importante para o metabolismo de substâncias exógenas (xenobióticos);
Ex.2: SULT1/SULT de fenol. Catalisam sulfatação de moléculas fenílicas como paracetamol e minodixil (vasodilatador);
Conjugação
A enzima glutationa-S-transferase (GST) transfere glutationa aos eletrófilos reativos;
A ligação ao eletrófilo ocorre por meio da cisteína (contém S) da glutationa e é do tipo tioéter;
Cofator → glutationa;
A glutationa pode estar na forma reduzida (GSH) e oxidada (GSSG);
Existem mais de 20 GSTs humanas:
Citosólicas → metabolizam fármacos e xenobióticos;
Microssômicas → metabolizam leucotrienos e prostaglandinas (endógenos);
Ex.: paracetamol Reações que vão eliminá-lo:
Glicuronidação (Fase II);
Sulfatação (Fase II);
CYP2E1 (Fase I, oxidação);
Níveis altos do metabólito instável do paracetamol causam depleção de glutationa hepática causando necrose;
N-Acetilação
N-acetiltransferase (NAT) metaboliza fármacos e agentes ambientais por acréscimo do grupo acetila proveniente do cofator;
Cofator → Acetil CoA; 
Humanos são classificados em acetiladores lentos (predisposição à toxicidade) e rápidos;
Nos seres humanos existem dois genes NAT funcionais:
NAT1 → expreso em quase todos os humanos;
NAT2 → expresso no fígado e TGI. Os polimorfismos levam à acetilação lenta;
Metilação
A metiltransferase (MIT) transfere metil para um substrato com O, S ou N;
Têm alta especificidade pelos substratos em alguns casos;
Cofator → S-adenosil-metionina (doador de metil);
Papel do Metabolismo
Inativa a eficácia terapêutica e facilita a eliminação;
Reações Farmacológicas Adversas (RAFs):
Fármaco Metabolizado Rapidamente → perdada eficiência. Causado por enzimas hiperativas ou induzidas (fatores dietéticos ou ambientais);
Fármaco Metabolizado Lentamente → acúmulo no sangue podendo causar estimulação ou inibição de receptores-alvo. Causado pela inibição de enzimas metabolizadoras;
Indução do Metabolismo dos Fármacos
Xenobióticos podem influenciar o metabolismo dos fármacos:
Ativação da transcrição;
Indução da expressão de genes que codificam enzimas metabolizadoras;
Fármacos podem induzir seu próprio metabolismo;
Ex.: omeprazol (inibe a bomba de Na-K);