Hipersensibilidade - Imunologia (ICSA46 - Imunologia Básica)

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REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Distúrbios causados por respostas imunes mal controladas, direcionadas para tecidos próprios, microorganismos comensais e antígenos ambientais.
Doenças Causadas por Anticorpos
Mediada por Anticorpos: contra células fixas e antígenos de tecido
Mediada por Imunocomplexos: anticorpo e antígeno se encontram na circulação. Esse imunocomplexos são tirados da circulação por macrófagos circulantes para não acabarem se depositando. No momento que se depositam, atuam como um corpo estranho e, assim, poderá desencadear lesão nos vasos. 
Células fixas e Antígenos de Tecido
Principais mecanismos:
1 – Opsonização e Fagocitose: Ocorre a Opsonização de plaquetas (destruição de plaquetas), levando a trombocitopenia autoimune.
2 – Inflamação: é induzido processos inflamatórios em um dado tecido tão severos que vão atingir todo o tecido adjacente. É mediada pelo complemento.
3 – Funções Celulares Anormais: um anticorpo se acopla a uma célula que não deveria se acoplar, causando que a célula não exerça a sua função. Assim, a célula terá funções anormais.
Doenças Mediadas Por Imunocomplexos
Ocorre pela ligação antígeno-anticorpo. Pode ser o autoantígeno ou não. O problema não está na natureza do antígeno, mas imunocomplexo. Ele será formado e irá de depositar nas paredes dos vasos. A partir desse momento começa a atuar como um corpo estranho e, consequentemente, haverá processos inflamatórios. Se há processo inflamatório no vaso, haverá inflamação adjacente. O mais comum é no rim (glomerulonefrites) e articulação (Artrite). 
Patogenia
Complexo em excesso: se há muito imunocomplexo não será possível retirar vários e haverá a deposição. Complexos muito pequenos não são fagocitados devido ao seu tamanho. 
A deposição desses imunocomplexos vão levar a ativação de leucócitos e, assim, haverá mais inflamação, teremos mais reação imune, mais imunocomplexos e mais deposição; ou seja, teremos um ciclo. 
Doenças Mediadas Por Imunocomplexos
Doenças Causadas Por Linfócitos T
Acontecem pelo desencadeamento da inflamação (ou seja, ser danoso no local onde ocorreu o processo inflamatório, causando danos no tecido) ou morte celular direta (células citotóxicas ferindo diretamente o tecido). 
Doenças Causadas por Inflamação Mediadas Por Citocinas
Th1 e Th17 produzem citocitnas inflamatórias que podem levar a uma inflamação crônica, o que desencadeia fibrose e agutização. Além disso, não é apenas autoantígeno. Por exemplo, M.tuberculosis.
Hipersensibilidade do Tipo Tardia
É mediada por Th1, os microorganismos ficam localizados (granuloma), crônica. Pode ser causado por sinais prolongados de citocinas. Os macrófagos passam a vida toda tentando matar a infecção sem sucesso, sendo que utilizam as citocinas como um dos meios para cumprir seu objetivo. Há muita produção de citocinas de modo crônico. Ocorre a fibrose e alteração dos macrófagos (ficam gigantes)
Doenças Causadas Por CTLs
Morte de células infectadas: Como a hepatite. O Vírus invade os hepatócitos, mas não faz mal algum, mas nosso sistema imune não consegue ver nenhuma célula invadida que já quer matar logo a célula+vírus. Porém, o que acontece é que apenas a célula morre, não o vírus. O vírus começa a invadir outras células hepáticas. O vírus não precisa ser citopático, apenas precisa existir para ativar o sistema imune. O fígado fica fibrótico e, posteriormente, cirrótico. 
Hipersensibilidade Tipo I
Hipersensibilidade Imediata: começa no desafio antigênico (quando o antígeno entra em contato com nosso sistema imune). Algumas citocinas que serão importantes serão IL-4, IL-5 e IL-13. Atuam no Th2. Ademais, mastócitos e eosinófilos são muito importantes no processo. O antígeno (alérgino) vai causar ativação de uma célula (mastócito), que vai produzir algumas interleucinas (principalmente IL-5) que vai recrutar eosinófilos e causará a liberação de mediadores. Esses mediadores vão causar as manifestações da hipersensibilidade imediata como aumento da permeabilidade vascular, vasodilatação, broncoconstrição e contração de músculo visceral.
Reação de Fase Tardia: é um componente inflamatório secundário da hipersensibilidade. Apresenta um desenvolvimento mais lento. Ela se dá pelo acúmulo de neutrófilos, macrófagos e eosinófilos. Quando falamos de alergia (ou atopia) estamos falando desse processo. Ataques repetidos pelos alérginos causarão remodelamento de estruturas de tecidos: alergia crônica. Isso pode culminar em dermatite atópica.
Reações Alérgica Dependentes de IgE
Estimuladas por IL-4, células T auxiliares e IgE. É mediada por Th2 (imediata) e Th1 (tardia). Existe predisposição genética para tal.
Manifestação Clínicas
Anafilaxia
É uma reação imediata muito grave que pode levar a morte ao chove. É uma manifestação sistêmica e extrema. É tão grave que pode causa restrição de vias aéreas e colapso cardiovascular. 
Produção do IgE
Alérgeno induz pouca produção de IgE, em homeostase. Em um indivíduo pressuposto (alérgico) é atópico: muito IgE + células T, IL-4 e IL-13. O IgE vai sensibilizar o mastócito. 
Alérgenos
Os antígenos podem ser ambientais inofensivos, bastam serem protéicos ou pelo menos apresentados por proteínas. São apresentados aos linfócitos TCD4+ e haverá a produção do IgE. O ataque será por Th2, porque há a ativação crônica sem Th1 ou Th17 (alérgenos sempre em contato com esses dois; resposta inata insuficiente). 
Células Efetoras
O principal será o mastócito. Terá como mediadores o TGI e alvéolos. Há muita condroitina e triptase. No tecido conjuntivo será heparina e histamina. Os basófilos e eosinófilos também participam.
Mastócito + IgE + alérgeno = liberação dos mediadores
Eventos Bioquímicos na Ativação dos Mastócitos
Degranulação: movimentação e fusão dos grânulos com a membrana. Quando temos a ativação dos mastócitos, o citoesqueleto sofre algumas alterações fazendo com que esses grânulos sejam levados até a membrana do mastócito, havendo a fusão com essa membrana e, por conseguinte, a exocitose desses grânulos.
Produção de mediadores lipídicos: transformação de substratos em diferentes mediadores. São esses que vão causar manifestações clínicas.
Produção de citocinas: IL-4, IL-5, IL-6, IL-14 e TNF. 
Propriedades do Eosinófilos
Infiltrados inflamatórios: participam da reação de fase tardia. Citocinas de Th2 vão gerar recrutamento e ativação de eosinófilos. Atuam na toxicidade contra helmintos.