IMUNOLOGIA

Prévia do material em texto

CAIO CASTRO QUEIROZ
@CAIOCASTROQUEIROZ
CAIO CASTRO QUEIROZ
@CAIOCASTROQUEIROZ
 ◉ Conceitos Importantes
◉ Linhas de defesa
◉ Imunização
◉ Órgãos Linfoides
◉ Sistema Complemento
◉ MHC 
◉ Anticorpo-Antígeno
◉ Ativação de Linfócitos T 
◉ Ativação de Linfócitos B
 A imunologia busca estudar o sistema
imune e os mecanismos que os seres
humanos e outros animais usam para se 
 defenderem de uma invasão por
microrganismos. 
 A imunidade é a capacidade que o
organismo possui de reconhecer
substâncias consideradas "estranhas".
Para isso é necessário o processo de
reconhecimento, metabolização,
neutralização e eliminação. 
 O reconhecimento é feito por meio das
APC’s, macrófago (MHC II) e linfócitos.
A metabolização envolve a . Alguns
patógenos, como o trypanosoma cruzi,
bloqueiam o processo de metabolização.
Eliminação – processos de fagocitose
(organismos extracelulares) e exocitose
(organismos intracelulares). 
 Para facilitar o processo de fagocitose,
o sistema complemento é ativado (três
vias – via alternativa (imunidade inata),
via lecitina (imunidade inata), via
clássica (imunidade adaptativa)). 
 Já imunopatologia é o estudo das
alterações da imunidade, envolvendo
alergias, doenças autoimunes e
imunodeficiência. 
 
CAIO CASTRO QUEIROZ
@CAIOCASTROQUEIROZ
Conceitos Importantes
- Células natural killer: ataca elementos
que parecem NÃO ser próprio do
organismo.
0 a 12h→ processo rápido para impedir a
proliferação dos microrganismos.
2° linha de defesa: imunidade
adquirida/adaptativa 
-Específica
-Ataque coordenado
-Linfócitos T: responde de forma
específica contra um antígeno. As células
T irão se multiplicar e diferenciar e
ativar para conseguir orquestrar uma
resposta específica contra os antígenos.
-Linfócitos B: secretar o anticorpo certo
que reconhece o antígeno. Como é muito
mais específica e organizada, demora
cerca de 1 a 7 dias para ter a resposta
imune efetivada.
Linhas de Defesa 
1° linha de defesa: imunidade inata/
natural
- Células fagocitárias (macrófagos) e
APCs (células dendríticas)
- Sistema complemento: opsoniza
(processo de sinalização, onde os
anticorpos sinalizam para os macrófagos
a necessidade de fagocitarem antígenos.
Resposta Imune Inata 
- Mais rápida que a resposta imune
adquirida, pois não precisa de antígenos
para acontecer → mecanismos efetores
ocorrem naturalmente, sem a
necessidade de uma exposição, sem
necessidade de antígenos
- Entrada de patógenos ou antígenos →
fagócitos profissionais (reconhece o
mecanismo efetor que mata esse agente)
→ fagocitose 
• Mecanismos efetores mais rápidos 
Componentes da Resposta Imune
Inata
- Não modifica os seus mecanismos
frente a repetidas exposições do mesmo
antígeno. 
- Reconhece antígenos comum a diversos
patógenos → não reconhecem esses
antígenos de forma especifica 
- Baixa diversidade de receptores para
reconhecimento de antígenos.
• Barreiras epiteliais → impedem a
penetração de patógenos ou antígenos,
partículas reconhecidas como estranhas
pelo sistema imune 
• Fagócitos profissionais → matam
microrganismos através da fagocitose e
com isso fazem o reconhecimento dele e
consegue produzir um mecanismo efetor
que mata esse microrganismo 
• Células dendríticas → elo de ligação
entre imunidade inata e adquirida→ as
células dendríticas estão ligadas a
chegada e apresentação de antígenos, que
é necessário para ter ativação de
linfócitos T (a apresentação não é feita
somente pelas células dendríticas, mas
também linfócitos B e macrófagos podem
atuar como APCs). 
- Célula NK → Participa contra vírus e
bactérias intracelulares. Tem função de
matar células infectadas e produzir INF
que ativam macrófagos para destruírem
microrganismos fagocitados. 
 A resposta imune adaptativa é subdivida
em imunidade humoral e celular
(mediada por células). 
A imunidade humoral é mediada por
anticorpos que estão no sangue e em
secreções mucosas, sendo eles
produzidos por linfócitos B. A imunidade
humoral é o principal mecanismo de 
CAIO CASTRO QUEIROZ
@CAIOCASTROQUEIROZ
defesa contra microrganismos
extracelulares e suas toxinas
Já a imunidade celular (mediada por
células) envolve a participação de
Linfócitos T, que promovem destruição
de microrganismos que residem nos
fagócitos ou a morte das células
infectadas para eliminar reservatórios da
infecção. Esse mecanismo ocorre pela
ativação de macrófagos, fagócitos
profissionais, linfócitos T e Linfócitos
TCD8 
- Ativação de Linfócitos T → Ativa
macrófagos → Fagócitos profissionais →
TCD8 → mecanismo de morte celular→ induz
apoptose em célula alvo → morte das células 
CAIO CASTRO QUEIROZ
@CAIOCASTROQUEIROZ
 Resposta Imune Adquirida
Componentes da Resposta Imune
Adquirida
 A resposta imune é adquirida pois
precisa do contato com o antígeno,
elevando a produção de células de
defesa. A ausência de tais antígenos
diminuem essas células e elas entram em
processo de apoptose, restando apenas
poucas células de memória. 
 As células de memória farão uma
resposta mais rápida no próximo contato
com o antígeno. Dessa forma, a resposta
imune secundária é mais rápida e
potente que a resposta imune primaria →
devido a memoria das células. 
-Linfócito B → célula produtora de
anticorpos e linfócitos T 
-Linfócito T → aumenta e amplifica a
atividade dos fagócitos.
-Linfócito TCD4 ou linfócito T auxiliar →
auxilia todas as demais células da
resposta imune inata ou adquirida a
melhorar seus mecanismos efetores →
citocinas
OBS: as citocinas mostram pra onde as
células do sistema imune devem migrar o
que devem produzir e qual mecanismos
devem realizar.
IMUNIZAÇÃO
 ATIVA 
PASSIVA
- Forma natural: quando o organismo
monta uma resposta imune contra o
agente patogênico que entrou em contato
com o corpo. 
- Forma artificial: Montagem da resposta
imune com vacinas. 
Esses dois tipos de resposta são
classificadas como ativa pois vão ser
gerados tipos de resposta imune que vão
culminar na produção de memoria →
fator de diferenciação da imunização
passiva e ativa.
 Objetiva transferir células ou
moléculas.
- Mais usado: anticorpos sob terapia →
essas moléculas possuem característica
estrutural que é semelhante em
diferentes tipos de organismos e eles tem
a mesma capacidade de ligar nos mesmos
tipos de antígenos.
- Esses anticorpos (geralmente de outros
animais) acabam sendo eliminados no
nosso corpo e não fica por muito tempo •
Então na imunidade passiva os
anticorpos são destruídos e não geram
memoria. 
CAIO CASTRO QUEIROZ
@CAIOCASTROQUEIROZ
ÓRGÃOS LINFOIDES
Órgãos linfóides primários
Órgãos linfoides secundários.
Linfonodos
- Origem, maturação e diferenciação das
células linfoides.
Medula óssea: origem de linfócitos T e B,
diferenciação e maturação de B.
- Timo (loc.: acima do coração)-
Maturação de linfócitos T. Lóbulos –
córtex (LT imaturos) e medula (LT
maduro).
- Baço: Responsável pelas respostas
imunes contra antígenos da corrente
sanguínea. Filtra o sangue carregando
antígenos.
Polpa vermelha: possui macrófagos e
eritrócitos, local onde eritrócitos velhos
são destruídos.
Polpa branca: envolve os ramos da
artéria esplênica com linfócitos T e
folículos primários com linfócitos B.
OBS: Esplenectomia: retirada do baço,
aumenta em 40% as infecções bacterianas
graves.
A resposta imune é montada no
linfonodo. 
Córtex: linfócitos B, macrófagos, células
dendríticas, folículos 1 (linfócitos B
inativos) e folículo 2 (linfócitos B após
ativação).
Paracortex: Linfócitos T e células
dendríticas.
Medula: plasmócitos.
A linfa quando chega aos linfonodos leva
antígenos e linfócitos que vieram dos
espaços intersticiais e quando sai leva
novos linfócitos.
-Órgãos linfóides associados à mucosa
(MALT).
 O MALT é constituído de infiltrados
não encapsulados de tecido linfoide
difuso e nódulos linfoides localizados nas
mucosas do trato gastrointestinal
(tonsilas e tecido linfoide associado ao
intestino - GALT), respiratório (BALT) e
urinário.
Os tecidos linfoides associados ao tubo
digestivo (GALT) estão isolados uns dos
outros, exceto no íleo, onde eles formam
agregados linfoidesconhecidos como
Placas de Peyer. Os folículos linfoides
das placas de Peyer são contínuos de
células B envolvidas por uma região de
tecido linfoide difuso contendo células T
e APCs. As células M, adjacentes aos
folículos linfoides, capturam antígenos e
os transferem para os macrófagos
presentes nas placas de Peyer.
 Os tecidos linfóides associados aos
brônquios (BALT) são semelhantes às
Placas de Peyer, a não ser pelo fato de
estarem localizados nas paredes dos
brônquios. Além disso, a maioria das
células nos nódulos linfoides são as
células B e ele é ricamente vascularizado.
CAIO CASTRO QUEIROZ
@CAIOCASTROQUEIROZ
INFECÇÃO
 Patógeno extracelular atravessas as
barreiras da imunidade inata (pele,
mucosa, etc). As células da imunidade
inata farão o reconhecimento do
patógeno (macrófago, células
dendríticas) com fagocitose. O peptídeo
(caso seja proteico) será apresentado e às
APC's (apresentadoras de antígeno)
liberarão citocinas (TNF-α, IL-1), com o
objetivo de atrair outras células e iniciar
o processo de inflamação. Nessa
situação, ocorre o aumento de
temperatura a vasodilatação
(prostaglandinas, oxido nítrico,
histamina) que auxilia na migração de
células do sistema complemento por
diapese (por exemplo, monócito se
diferencia em macrófago). O epítopo é
apresentado para uma célula da
imunidade adaptativa (linfócitos T
auxiliar - CD4). 
OBS: LInfócito T citotóxico/killer são
apenas em invasões intracelulares. 
 O linfócito T auxiliar virgem
(LThelper0) será ativado, tornando-se
um LT-CD4+ ou Linfócito T helper-1
(LTH-1; padrão de processo inflamatório
e citocinas que geram o processo de febre
TNF-α, IL-1). Já o LTH-2 será padrão
alérgeno (citocinas como histamina). O
LTH-1 produz citocinas, amplificando a
resposta imune, em seguida, migra para
os órgãos linfoides secundários mais
próximos com o objetivo de ativar outros
linfócitos-T, diferenciando-os em
LTCD4+, sofrendo expansão clonal
(multiplicação de determinada célula -
processo de mitose). Esse processo gera
uma memória curta (cerca de 30 dias). 
 
 O LTCD4+ ativa os linfócitos B, os quais
geram plasmócitos (expansão clonal). Os
plasmócitos se dividem em duas
populações, a primeira gera anticorpos
(secreção) e a segunda gera as células de
memória (sequência gênica armazenada
na medula óssea). A produção de
anticorpos ativa o sistema
complemento, via clássica, com o
objetivo de opsonizar o patógeno, com
sua respectiva lise. Após esse processo, a
resposta imunológica deve ser
diminuída, pela redução de citocinas
inflamatórias, via clássica, alternativa,
lecitina, cascata de coagulação e
liberação de citocinas que participam do
processo de regeneração e cicatrização
(LTH-3, colágeno, elastina). 
Doenças que promovem inflamação
crônica, 
Caso a invasão seja no sangue, ocorrerá
sepse. As células de defesa sérica não
realizam a fagocitose, necessitando do
sistema complemento, com as vias
alternativa e da lecitina. Quando o
sistema complemento é ativado a cascata
de coagulação é ativada em seguida. 
 
CAIO CASTRO QUEIROZ
@CAIOCASTROQUEIROZ
SISTEMA COMPLEMENTO
 O sistema complemento (SC) é um
conjunto de proteínas séricas que atuam
regulando diferentes tipos de reações
imuno-inflamatórias junto aos
anticorpos. O complemento é composto
por proteínas solúveis no plasma, sendo
ativado por três vias: clássica,
alternativa e lectina. 
 As vias alternativa e da lectina são
mecanismos efetores da imunidade
inata, enquanto a via clássica faz parte
dos mecanismos de imunidade humoral
adaptativa. 
 O SC participa da fagocitose,
opsonização, quimiotaxia de leucócitos,
liberação de histamina dos mastócitos e
basófilos e de espécies reativas de
oxigênio pelos leucócitos, vaso-
constrição, contração da musculatura
lisa, aumento da permeabilidade dos
vasos, agregação plaquetária e citólise. 
 Dessa forma, o SC faz uma "ponte"
entre a imunidade inata e a adaptativa
por aumentar a resposta por anticorpos
(Ac) e a memória imunológica, lisar
células estranhas e remover
imnocomplexos e células apoptóticas. As
três vias são ativadas de maneiras
diferentes, mas compartilham a etapas
finais, desempenhando as mesmas
funções efetoras. Todos os fatores da
coagulação, as proteínas envolvidas, são
produzidas no fígado. C3 e C3
convertase são enzimas, logo,
influenciadas por pH e temperatura. Alé
disso, participam do processo íons como
o magnésio. 
 Clinicamente, pacientes com processos
inflamatórios graves terão taxas iônicas
VIA CLÁSSICA
baixas e um hemograma com desvio à
esquerda, pela presença de bactérias,
com alta bacteremia. A alta proliferação
do patógeno faz com que a dosagem de
ións magnésio diminua, pois estará
sendo consumido intensamente, assim, o
sistema complemento não será ativado. 
 O padrão TH1 (TNF-alfa e IL-1) envolve
o macrófago que secreta interferon-
gama (IFN-gama) ao mesmo tempo em
que secreta as citocinas pró-
inflamatórias de padrão TH-1, como o
TNF-alfa e IL-1. Porém, faz a reabsorção
IFN-gama, fazendo sua reativação, bem
como possui a função de controle da
febre, evitando a desnaturação de
proteínas. 
 A ativação do complemento é inibida
por proteínas reguladoras presentes nas
células do hospedeiro normal e ausentes
nos microrganismos. 
 O componente C3 tem papel central
na ativação do sistema complemento,
pelas três vias, findando em uma etapa
comum (final). 
 A via clássica é ativada quando uma
molécula de anticorpo liga-se aos
antígenos. A IgM é um anticorpo de fase
aguda que consegue ativar as proteínas
de forma mais rápida. Assim, ocorre a
ligação de C1q à porção FC (Fragment
crystalline) de um anticorpo. Os centros
ativos C1r e C1s se juntam (na presença de
cálcio, o cálcio faz a ativação), formando
um anel enzimático (C1r2s2). Os
componentes da via clássica costumam
ser rotulados com um C e um número (p.
ex., C1, C3), com base na ordem em que
essas proteínas foram identificadas.
CAIO CASTRO QUEIROZ
@CAIOCASTROQUEIROZ
Dependente de anticorpos, ocorrendo
quando C1 interage com complexos
antígeno (IgM) ou agregados antígeno
(IgG).
Independente de anticorpos,
ocorrendo quando poliânions (p. ex.,
heparina, protamina, DNA e RNA das
células apoptóticas), bactérias Gram-
negativas ou proteína C reativa
reagem diretamente com C1.
 Portanto, a ligação de C1q a regiões Fc
leva à ativação enzimática do C1r
associado, que cliva e ativa C1s. C1s
ativado cliva a proteína seguinte na
cascata, C4, para gerar C4a e C4b. C4a,
que sai da via, possui potencial de induzir
inflamação, quimiotaxia e vasodilatação. 
 O produto C4b realiza a clivagem de C2.
A proteína C2 é a única do complemento
que ao ser clivada forma a porção a, que é
a maior e fica – C2a – e a porção b -C2b-,
que é a menor e sai da via (inflamação,
vasodilatação e quimiotaxia).
 C4b e C2a (C4bC2a) formam o complexo
C3 convertase, que cliva C3 em C3a e C3b
(liga-se à superfícies celulares ou à
anticorpos). Algumas moléculas de C3b
fazem a opsonização os microrganismos,
mas algumas outras se ligam ao
complexo C3 convertase (C4bC2a),
formando, dessa forma, a C5 convertase
(C4bC2aC3b). A função da C5 convertase
é clivar C5 em suas frações C5a (sai da
via, iniciando o processo de inflamação,
vasodilatação e quimiotaxia) e C5b e
inicia as etapas terminais da ativação do
complemento por se ligar, na presença de
cálcio e magnésio às porções
C6,C7,C8,C9poli, C5bC6C7C8C9poli,
constituindo o MAC (Complexo de
ataque à membrana).
Portando, a via clássica pode ser:
 Essa via é regulada pelo inibidor de C1
(C1-INH). Angioedema hereditário
decorre de uma deficiência genética de
C1-INH.
A C3 convertase e a C5 convertase,
apesar das mesmas funções, possuem
diferenças estruturais. Já as
semelhanças envolvem a ativação/
sinalização de processos inflamatórios,
clivagem de C3 e C5, por enzimas
C3convertase e C5convertase. 
 Os fragmentos do patógenos são
reconhecidos por uma célulacom MHC
II (célula dendrítica, macrófago), faz a
apresentação do antígeno nos órgãos
linfoides para o linfócito T auxiliar,
ativando LTCD8+ (citotóxico, com
funçãode vigilância) e LTCD4+, bem
como LB, com formação de plasmócito e
anticorpos, configurando um padrão
TH1. 
https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/imunologia-dist%C3%BArbios-al%C3%A9rgicos/dist%C3%BArbios-al%C3%A9rgicos,-autoimunes-e-outras-rea%C3%A7%C3%B5es-de-hipersensibilidade/angioedema-heredit%C3%A1rio-e-adquirido#v6516382_pt
CAIO CASTRO QUEIROZ
@CAIOCASTROQUEIROZ
VIA ALTERNATIVA
 A via alternativa foi a segunda a ser
descoberta, sendo continuamente
ativada na fase fluida em pequena
intensidade, ou seja, o C3 não é clivado
apenas no processo iniciado por C1, mas
em pequena escala o tempo todo na
corrente sanguínea. Quando há um
ativador exógeno, essa via é
amplificada. A via alternativa é ativada
quando há um contato com a superfície
de células microbianas
 Nesse modelo, forma-se uma C3
convertase, a partir do C3b ligado à
membrana do microrganismo junto com
uma proteína chamada de Bb. Esse Bb
advém da clivagem do Fator B pelo
Fator D em Ba e Bb. Como usualmente
ocorre nas vias do complemento, Bb fica
na via e Ba sai da via. Formada a C3
convertase (C3bBb), há uma clivagem
em larga escala de C3 em C3a e C3b, por
meio de água (H2O), fator B,
properdina, fator D e magnésio (sítio de
ativação). O fator B e D são originados
da cascata de coagulação. A C3a deixa a
via e vai promover a inflamação,
vasodilatação e quimiotaxia, enquanto
C3b opsoniza mais microrganismos,
fixando em suas membranas, levando às
etapas finais da ativação, ao formar a
C5- convertase na superfície celular. 
 O C3b precisa estar ligada ao patógeno
e a clivagem de C3 pela C3 convertase
serve para amplificar a resposta, de
forma que haverá muitos C3b fixados no
patógeno, fazendo novas cascatas
ocorrerem. 
 Por afinidade, outro C3b liga-se ao C3
convertase, formando o C5 convertase,
que cliva C5 em C5a (sai da via) e C5b.
 O C5b possui afinidade por C6,C7,C8 e
C9 (polinove - perfura a membrana). C6-
C8 fixam na membrana, mas não
perfuram, pois apenas o C9 é
transmembrana, que forma o poro
(entrada de água e cálcio - caspases,
apoptose, lise celular). Os fragmentos do
patógeno são capturados pelos
macrófagos, ativando, em órgãos
linfoides, linfócitos T (citotóxico/
auxiliar), ativando Linfócitos B e
formação de plasmócitos, subsequente-
mente. Após isso, formam-se os
anticorpos IgM (fase aguda) e IgG (fase
crônica). A via clássica pode ser ativada
nesse momento. 
CAIO CASTRO QUEIROZ
@CAIOCASTROQUEIROZ
VIA DA LECTINA
A principal diferença entre a via clássica
e a via da lectina é que, diferentemente
daquela que necessitava de um anticorpo
ligado a um antígeno, nesta há o
reconhecimento de resíduos de manose
na superfície da bactéria pela lectina
ligadora de manose (MBL). A MBL
produz as serinos proteases associadas à
MBL, MASP1 e MASP2 que são as
responsáveis por clivar as proteínas do
complemento nesta via, constituindo o
sítio ativo de clivagem, com função
enzimática. A MBL (idêntica à C1), cliva
C4, iniciando o mesmo processo que a via
clássica.
Assim, a via da lectina é dependente de
manose (MBL - funciona como receptor
para a manose), tendo também o N-
acetilglicosamina como um componente
de ativação (ficolinas - funcionam como
receptores para N- acetilglicosamina).
 O complexo MASP cliva a C4 em C4a
(sai da via para gerar inflamação,
quimiotaxia e vasodilatação) e C4b, o
qual se liga a superfície celular do
patógeno e cliva C2 em C2a e C2b (sai da
via para gerar inflamação, quimiotaxia e
vasodilatação). O C4b junta-se ao C2a,
formando a C3 convertase, a qual cliva
C3 em C3a (sai da via para gerar
inflamação, quimiotaxia e vasodilatação) 
e C3b. O C3b junta-se à C3 convertase
(C4bC2a) formando a C5 convertase
(C4bC2sC4b). 
 A via continua a mesma da alternativa
a partir desse ponto, formando o C5
convertase, que cliva C5 em C5a (sai da
via) e C5b. O C5b possui afinidade por
C6,C7,C8 e C9 (polinove - perfura a
membrana). C6-C8 fixam na membrana,
mas não perfuram, pois apenas o C9 é
transmembrana, que forma o poro
(entrada de água e cálcio - caspases,
apoptose, lise celular). 
 Os fragmentos do patógeno são
capturados pelos macrófagos, ativando,
em órgãos linfoides, linfócitos T
(citotóxico/ auxiliar), ativando Linfócitos
B e formação de plasmócitos,
subsequente-mente. Após isso, formam-
se os anticorpos IgM (fase aguda) e IgG
(fase crônica). 
CAIO CASTRO QUEIROZ
@CAIOCASTROQUEIROZ
As 3 vias de ativação convergem para
uma via comum quando a C3 convertase
cliva o componente C3 em C3a e C3b. 
Ac = anticorpo; Ag = antígeno; 
C1-INH = inibidor de C1; 
MAC = complexo de ataque à
membrana; 
MASP = protease serina associada a
MBL; 
MBL = lectina ligante de manose. 
ETAPAS FINAIS DE ATIVAÇÃO DO
SISTEMA COMPLEMENTO 
 Todas as vias iniciam uma cascata de
eventos proteolíticos resultando na
formação de C5 convertase. Esta por sua
vez, cliva a molécula de C5 em C5b e
C5a. Enquanto C5a sai para induzir
inflamação, o C5b liga-se, por sua vez, a
C6, C7 e C8 para formar o complexo C5b-
8. A ligação de C9 forma o C5b-9 ou
CLM. Esse complexo liga-se à membrana
das células-alvo e provoca a formação de
“poros”, que permitem um influxo
descontrolado de água e íons, com
turgência e lise celular subsequentes. 
REGULAÇÃO DO SISTEMA
COMPLEMENTO.
 Para controlar a atividade do SC, há
inibidores endógenos regulados pela
própria citólise. Quando C3b reconhece a
célula do hospedeiro, essas proteínas
reguladoras, que têm uma afinidade por
C3b, se ligam a ele e impedem a sua ação.
A cascata é interrompida imediatamente
e as células autólogas são protegidas do
ataque do SC. 
 Outro mecanismo que dificulta o
reconhecimento das células do
hospedeiro pelas proteínas do
complemento é a existência de uma
proteína chamada de properdina. 
CAIO CASTRO QUEIROZ
@CAIOCASTROQUEIROZ
PONTOS COMUNS ENTRE AS VIAS
DO SC.
A properdina é responsável pela
estabilização da C3-convertase da via
alternativa e possui uma afinidade pela
pela célula do microrganismo, mas uma
baixa afinidade pelas células naturais do
hospedeiro.
 As 3 vias de ativação convergem para
uma via comum quando a C3 convertase
cliva o componente C3 em C3a e C3b. 
PROTEÍNAS DO SC
 O complemento compreende mais de 
 séricas diferentes. 
MHC
 O Complexo Principal de Histocompa-
tibilidade (MHC) é um locus gênico
responsável pela codificação proteína
especializadas. O MHC possui genes
altamente polimórficos, de modo que os
receptores de antígenos das células T
são específicos para complexos de
peptídeos antigênicos (reconhecendo
um corpo estranho) e moléculas de MHC
do hospedeiro (reconhecimento de
células próprias).
 Existem dois tipos principais de
produtos dos genes MHC, chamados de
classe I e II. As moléculas de classe I
apresentam peptídeos aos linfócitos
citotóxicos e CD8+ (CTLs). Já as
moléculas de classe II os apresentam às
células T auxiliares CD4+. 
 Os genes MHC controlam a resposta
imunológica aos antígenos protéicos. As
moléculas do MHC humano são
chamadas de antígeno leucocitário
humano (HLA). Os três primeiros genes
definidos unicamente por métodos
sorológicos foram chamados de HLA-A,
HLA-B e HLA-C. As diferenças nos alelos
HLA entre as pessoas são importantes na
determinação da rejeição de
transplantes. 
•Os genes MHC de classe I são compostos
pelos genes HLA-A, HLA-B e HLA-C
•Os genes MHC de classe II são
compostos pelas sequências HLA-DQ,
HLA-DP e HLA-DR 
CAIO CASTRO QUEIROZ
@CAIOCASTROQUEIROZ
Propriedades genéticas dos genes
MHC
MHC - CLASSE I 
•Os genes MHC de classe I (CD8+) e classe
II(CD4+) codificam dois grupos de
proteínas estruturalmente distintas mas
homólogas – as duas classes apresentam
peptídeos
•São os genes mais polimórficos do
genoma – possuem mais de 250 alelos
para alguns loci de MHC
•Cada pessoa expressa ambos os alelos
que são herdados dos pais – isso
maximiza o número de moléculas MHC
disponíveis. 
 As moléculas do MHC I consistem em
duas cadeias polipeptídicas ligadas de
forma não covalente a uma cadeia α
codificada pelo MHC e uma cadeia que
não é codificada pelo MHC, chamadaβ2-
microglobulina. 
MHC - CLASSE II
 As moléculas da classe II são compostas
de duas cadeias polipeptídicas ligadas de
forma não-covalente, uma cadeia α e
uma cadeia β. 
Ligação peptídeo-MHC
 Cada molécula da classe I ou II possui
uma única fenda de ligação de antígenos
que podem acomodar vários peptídeos
diferentes.
 As moléculas MHC de uma pessoa não
conseguem discriminar entre peptídeos
estranhos e peptídeos derivados de
antígenos daquela pessoa, é necessário
utilização de MHC-III. As moléculas de
MHC de classe I são expressas
constitutivamente em quase todas as
células nucleadas, enquanto as
moléculas da classe II são em geral
encontradas somente nas células
dendríticas, nos linfócitos B, nos
macrófagos e em raros tipos celulares.
 A expressão e moléculas do MHC é
aumentada pelas citocinas produzidas
durante as respostas imunológicas
natural e adquirida. Na maioria dos
tipos celulares, os IFN-α, IFN-β e IFN-γ
aumentam o nível de expressão das
moléculas de classe I e o TNF e a
Linfotoxina podem expressar o mesmo
efeito. O IFN-γ é a principal citocina
envolvida na estimulação da expressão
das moléculas da classe II nas APCs,
como os macrófagos.
CAIO CASTRO QUEIROZ
@CAIOCASTROQUEIROZ
Linfócitos B - únicas células - estão
presentes em compartimentos
ligados à membrana citoplasmática
(RE e Complexo de Golgi) e na
superfície, sendo expressos como
proteínas integrantes da membrana.
 Os anticorpos (gamaglobulinas ou
imunoglobulinas) estão diluídos em
fluidos biológicos no organismo, a fim de
auxiliar no processo de defesa. O igA é
um exemplo de anticorpo da imunidade
inata. Além disso, só são encontrados em
superfícies de alguns tipos celulares,
como o linfócito B.
 O linfócito B oriundo da medula óssea
cai na corrente sanguínea e é ativado no
contato com o patógeno, ou via
LTaux/LTcit. Para ser ativado, o
peptídeo precisa entrar em contato com o
receptor do linfócito B - receptor BCR-
(anticorpos de superfície com duas
cadeias acessórias - IgM, IgD). Assim, a
apresentação é feita pelo MHC, enquanto
o reconhecimento é feito pelo BCR. O
linfócito T tem um receptor TCR
(reconhecimento), não possuindo
anticorpos de superfície. 
 Os anticorpos sintetizados e secretados
pelas LB podem se ligar a superfície de
outras células imunologicamente
efetoras (fagócitos mononucleares -
macrófagos, c. dendríticas, neutrófilos
-;NK e os mastócitos). A ligação do
anticorpos no fagócito mononuclear é
feito pela porção FC, no receptor CR1 ou
CR3 (favorecem a fagocitose do
macrófago). 
Um adulto saudável de 70Kg produz
cerca de 3g de anticorpos diariamente, 
ANTICORPOS-ANTÍGENOS
sendo que quase 2/3 são IgA (imunidade
inata), produzidos pelas células B.
 Após a exposição ao antígeno, a
resposta aos anticorpos ocorre nos
órgãos linfoides – baço (patógeno
sanguíneo), linfonodos, tecido linfoide
(tecidos superficiais) associado às
mucosas e medula óssea (exemplo:
patógenos relacionados com as
meninges, meningite).
 Todas as moléculas de anticorpos
possuem as mesmas características
estruturais básicas, porém apresentam
uma grande variabilidade nas regiões
que ligam os antígenos. A mudança de
isotipo (mudança de uma imuno-
globulina em outra) pode ser feita pelo
aumento de domínios carboxílicos ou
pela degradação de cadeias J . 
 O padrão TH1, no processo de secreção
de anticorpos, secreta IgM (primeiro
anticorpo para a fase aguda). No padrão
TH2 há a mudança de isotipo e começa a
apresentação de IgE. A imagem abaixo
evidencia os tipos de anticorpos. De
forma simples, note que o conjunto de
IgE ligado pela cadeia J seria uma IgM,
ilustrando como que seria uma mudança
de isotipo. 
CAIO CASTRO QUEIROZ
@CAIOCASTROQUEIROZ
IgG
IgA
IgM
 A maior parte das diferenças nas
sequências entre os diversos anticorpos
está localizadas nas regiões V das cadeias
leves e pesadas – Hipervariáveis. Essas
regiões são complementares a estrutura
do antígeno, podendo também ser
chamada de regiões determinantes de
complementariedade (CDRs).
 A partir das porções aminoterminais
VL ou VH, essas regiões são chamadas de
CDR1, CDR2 e CDR3 – sendo a CDR3 a
mais variável. 
•75% das Ig do soro são IgG
•IgG é a principal em espaços extra
vasculares
•Transferência placentária - é a única
classe de Ig que atravessa a placenta
•Fixação do complemento – Nem todas
as subclasses fixam com a mesma
eficiência; IgG4 não fixa complemento
•Ligação a células – Macrófagos,
monócitos, PMN's e alguns linfócitos
têm receptores para a região FC da IgG.
•Segundo tipo de Ig mais comum no soro
•Principal classe de Ig em secreções –
lágrimas, saliva, colostro, muco
•Normalmente IgA não fixa
complemento, a menos que esteja
agregada
•Terceiro tipo de Ig mais comum no soro
•Primeira Ig a ser feita pelo feto e a
primeira Ig a ser feita por uma célula B
virgem quando é estimulada pelo
antígeno
•Boa Ig fixadora do complemento 
•São eficientes em agregar microrga-
nismos para eliminação eventual para
fora do corpo.
 O antígeno liga-se à região FAB (cadeia
leve). A cadeia leve é a região variável,
enquanto a cadeia pesada é de domínio
constante. 
 O ser humano possui de 10^7-10^9
moléculas – cada um com uma sequência
única de aminoácidos nos seus sítios de
ligação de antígenos. As moléculas de
anticorpos são flexíveis, permitindo que
se liguem a uma grande variedade de
antígenos – região da dobradiça.
Portanto, nota-se que os anticorpos são
altamente sensíveis e específicos, por
isso, pertencem à imunidade humoral. 
CAIO CASTRO QUEIROZ
@CAIOCASTROQUEIROZ
IgD
IgE
•Pode se ligar a algumas células - PMN's e
alguns linfócitos.
•Encontrada em baixos níveis no soro
•Primariamente encontrada em
superfícies de célula B, onde funciona
como um receptor para antígeno
•IgD liga-se ao complemento.
•Tipo de Ig menos comum no soro. 
• Liga-se fortemente à receptores Fc em
basófilos e mastócitos
•Envolvida em reações alérgicas 
•Participa em doenças parasitárias por
helmintos
•Eosinófilos têm receptores de Fc para
IgE e a ligação de eosinófilos a helmintos
cobertos por IgE resulta na morte do
parasita
•IgE não fixa complemento
ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T
 A ativação dos linfócitos T é feita a a
partir de um antígeno proteico (tecidual,
sanguíneo). Se o antígeno for tecidual
acontecerá fagocitose (macrófago), de
forma que a apresentação do antígeno
para as células dendríticas fará com que
elas sejam encaminhadas para os órgãos
linfoides. Porém, caso o antígeno seja
sanguíneo (não possui fagocitose na
corrente sanguínea), o patógeno passará
pelo baço, local onde as células
dendríticas farão a fagocitose e a resposta
imune. O antígeno associado à PAMP
(Padrões moleculares associados a
patógenos - estrutura que dificulta o
reconhecimento) faz com que ocorra a
ativação da célula dendrítica e expressão
de meoléculas co-estimuladoras. 
ATIVAÇÃO DE CÉLULAS T NAIVE E
EFETORAS PEO ANTÍGENO 
 As células dendríticas fazem conexões
com o linfócito T auxiliar ou CD4 por
meio do MHC II. Quando o patógeno é
"novo" para o organismo e possui PAMP
etranho as moléculas co-estimuladoras
fazem com que a informação/
reconhecimento seja transmitida por um
período maior.
 
- O linfócito T naive reconhecem o
antígeno e são ativados
- A ativação das células T requer o
reconhecimento do antígeno via MHC,
moléculas co-estimuladora e citocinas. 
Toda vez que um linfócito T é ativado ele
ativa auxiliar (CD4) e citotóxico (CD8). A
citocina IL-2 faz a expansão clonal
(mitose, ciclo celular). 
 Assim, a proliferação de células é
promovida por uma via autócrina
(própria célula) de secreção de citocinas
(IL-2, produzida por LTCD4,LTCD8,
macrófagos). A expressão de receptores
de superfície para essas citocinas fazem a
proliferação (expansão clonal). O IL-17
faz amplificação da reposta com a
expansão de células, principalmente de
CD8. A frequência em que as células
TCD4 produzem receptores para
determinado patógeno pode variar:
- Antes do contato: 1 em 100.000 -
1.000.0000
- Após o primeiro contato: 1 em100 a
1000 
 Após a finalização da resposta, as
células de defesa produzidas entram em
processo de apoptose. 
CAIO CASTRO QUEIROZ
@CAIOCASTROQUEIROZ
DIFERENCIAÇÃO DE CÉLULAS T 
DECLÍNIO DA RESPOSTA DAS
CELULAS T 
Células T efetoras: 
- Antígeno-estimuladas 
- Eliminam o antígeno 
- Ativam outras células imunes
Células T de memória 
- Funcionalmente quiescentes 
- Longa vida 
- Resposta imune secundária 
- Sua ativação só depende da ligação com
o TCR (receptor de célula T). 
- Ocorre após a eliminação do antígeno
pelas células efetoras 
- Importante para manter a homesotase 
- Ocorre por apoptose na maioria dos
linfócitos T ativados. 
 O gráfico abaixo evidencia o T naive
em expansão clonal (IL-2, IL-12, IL-15, IL-
17), seguido de uma baixa de células
imunes (apoptose) e formação de
memória. 
Ativação para CD4
CO-ESTIMULADORES E ATIVAÇÃO
DE CÉLULA T 
B7, CD40 - Macrófagos, DC,
polimorfo
B7, CD28, CD40, CD40ligante -
LTaux, LTcit, LB. 
OBS: Existem células que se infectam com
patógenos virais e a célula dendrítica
consegue fazer a fagocitose, seguida de
apresentação para o LTCD8.
 O primeiro sinal será de TCR-
complexo com o peptídeo-MHC. O CD28
é um co-estimulador que se liga ao B7-1 e
B7-2, sendo a expressão de B7 aumentada
por produtos microbianos (PAMPs) e
citocinas (IFN-gama). 
O segundo sinal envolve CD40L-
 Quanto mais co-estimuladores, maior
a produção de citocinas. A maior
produção de citocinas ocorre no padrão
TH3, pois o LTreg necesssita do estímulo
de CD28, necessitando de uma maior
produção de citocinas para retornar à
homeostasia. 
CAIO CASTRO QUEIROZ
@CAIOCASTROQUEIROZ
 O principal objetivo para a transdução
de sinais pelo complexo é a ativação de
genes que estão silenciados nas células
naive. A transdução começa pela ligação
de múltiplos receptores de antígeno e co-
receptores. O TCR não possui atividade
enzimática intrínseca. Assim, os eventos
para a expressão de MHC ocorrem
segundo a sequência: 1. Eventos iniciais
de membrana, 2. vias de sinalização
citoplasmática, 3. transcrição nuclear de
genes.
Expressão de moléculas B7;
Liberação de citocinas ativadoras
de Linfócitos T;
A expressão contínua de CD40L
exige estimulação B7-CD28;
- O reconhecimento antigênico induz a
expressão do CD40L;
-CD40L se liga e ativa o CD40 nas APCs e
estimula:
- As vias B7 e CD40 estimulam-se
mutuamente;
- CTLA-4 (homóloga ao CD28) se liga a B7-
1 e B7-2
- (Função oposta ao do CD28) – tolerância
imunológica.
- Células T efetoras são menos
dependentes de estimulação pelo CD28
- Células T reguladoras também
necessitam do estímulo de
- Licensiamento de APCs por CD40L-
CD40
Eventos iniciais de membrana
A formação da sinapse aproxima
as moléculas de sinalização; 
Essas moléculas iniciam e
amplificam os sinais induzidos
pelo TCR.
1.
–Formação de sinapse imunológica ou
agregado de ativação supramolecular
(SMAC):
– Reconhecimento complexo TCR-
peptídio-MHC(APC);
– Mobilização para o sítio de contato
(cél.T e APC) de proteínas de superfície e
sinalizadores intracelulares.
CAIO CASTRO QUEIROZ
@CAIOCASTROQUEIROZ
Ativação das PTKs associadas aos
domínios citoplasmáticos ce CD4
ou CD8 e co-receptores;
Fosforilação das tirosinas dos
motivos de ativação baseados em
imunorreceptores de tirosina
(ITAM) das cadeias CD3 e ζ.
A tirosina fosforilada, torna-se
local de ancoramento para a
tirosina cinase ZAP-70;
A ativação do ZAP-70 é crucial na
manutenção da cascata de
sinalização.
2. Eventos iniciais de membrana
- Recrutamento e ativação das proteínas
tirosina cinases (PTKs) e adaptadoras :
Vias de sinalização Ras e MAP cinase
nos linfócitos T: 
Vias de sinalização do cálcio e da
proteína cinase C nos linf. T
- Os sinais do TCR ativam a fosfolipase C
(PLC γ1);
- A PLC γ1 fosforilada catalisa a hidrólise
do fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP2);
- Geração de 2 produtos:
- Inositol 1,4,5-trifosfato (IP3);
CAIO CASTRO QUEIROZ
@CAIOCASTROQUEIROZ
- Liberação intracelular de Ca+2;
- Diacilglicerol (DAG):
- Ativa a PKC. 
Sinalização intracelular durante a
ativação da célula T: 
NF-κB:
Ativação dos fatores de transcrição
nos linfócitos T
–Sua ativação envolve a síntese do gene
Fos e a fosforilação da proteína Jun (via
MAP cinase);
–Melhor atuação quando combinado ao
NFAT.
–Essencial para a síntese de citocinas;
–Está presente no citoplasma, associado
a outras proteínas – inibidores de κB
(IκB);
–A PKC, a via MAP cinase e o cálcio
podem fosforilar o IκB.
- As enzimas geradas pelo TCR, ativam
fatores de transcrição que se ligam a
regiões gênicas regulatórias;
- Ocorre aumento da atividade
promotora e a transcrição dos genes.
NFAT:
AP-1:
3. Transcrição nuclear de genes
–Necessário para a expressão dos genes
da IL-2,IL-4, do TNF e de outras
citocinas;
–Existem 4 tipos diferentes de NFAT;
–É ativado pela fosfatase calcineurina
(Ca-Calmodulina-dependente);
–Age no núcleo associado a outros fatores
de transcrição como o AP-1.
–É especificamente ativado nos linf. T
pelos sinais mediados pelo TCR;
Atenuação do sinal de células T: 
- Recrutamento de tirosina fosfatases
(SHP-1)
- Receptores inibidores da família CD28
(CTLA-4, PD-1)
- Recrutamento de ubiquitinas ligases
T-dependentes: origem proteicas,
interagem com o BCR, endocitados,
processados e apresentados via MHC
de classe II para os LTCD4. A ativação
da célula T ativará a célula B. 
T-independentes: não proteicos
multivalentes (polissacarídeos,
ácidos nucleicos e lipídeos), ativam as
células B pela interação com o BCR e
outros receptores presentes na célula
B.
Os antígenos podem ser:
 Em respostas primárias o títulos de
IgM tendem a ser maiores que os títulos
de IgG em um primeiro contato com
determinado antígeno. Já em uma
resposta secundária com o mesmo
antígeno, as células B tendem a ser mais
eficazes em sua resposta, com a produção
de plasmócitos que produzirão o isotipo
de anticorpo mais eficiente. As respostas
secundárias ocorrem, geralmente, para
antígenos proteicos. 
CAIO CASTRO QUEIROZ
@CAIOCASTROQUEIROZ
 A ativação dos linfócitos B faz parte
da imunidade humoral, resultando na
produção de anticorpos. O processo se
inicia com o reconhecimento do
antígeno pelo linfócito B . O linfócito B
virgem apresenta em sua superfície os
anticorpos IgM em sua forma
membranar (ancorados na membrana),
constituindo o receptor de células B
(BCR). 
 Com o auxílio de células T e outros
estímulos, o linfócito B é ativado,
proliferando-se e diferenciando-se.
Assim, há a formação de células B
secretoras de anticorpos (plasmócitos) e
células B de memória. 
ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS B
CAIO CASTRO QUEIROZ
@CAIOCASTROQUEIROZ
O gradiente de citocinas é o responsável
pela migração de células B em direção à
células T. A zona das células T é rica em
quimiocitocinas que se ligam à CCR7,
enquanto a zona das c células B é rica em
quimiocinas que se ligam ao CCR5. A
ativação da célula T para sua
diferenciação em célula T folicular faz
com que haja aumento do receptor CCR5,
de modo.
 O peptídeo apresentado pela célula B
para a célula T auxiliar é o mesmo
apresentado anteriormente pela TCD4
virgem (apresentado primariamente por
uma célula dendrítica). Portanto, uma
antígeno proteico que provoca uma
resposta T-dependENte de células B
utiliza pelo menos dois epítopos
específicos para a ativação da célula B
(um presente na superfície da proteína
nativa e outro que é apresentado via
MHC de classe II). 
PRODUÇÃO DE ANTICORPOS - T-
DEPENDENTES
 As células B virgem recirculam de um
órgão linfoide secundário para outro,
procurando um antígeno que as ativem.
Dentro desses órgão, localizam-se nos
folículos. Antígenos pequenos podem
alcançar diretamente a região de células
B. Enquanto macrófagos e células
dendríticas podem reter o antígeno sem
internalizá-lo, de modo que as células B
possam reconhecê-lo. Os antígenos
captados pela linfa são processados nos
linfonodos, enquanto que os
provenientes dosangue são processados
no baço. 
 O reconhecimento deve ser feito pelas
células T (reconhecimento processado
por células dendríticas) e células B
(recohecimento do antígeno em sua
forma nativa). A interação entre as
células T-B resulta na ativação da célula
B, com a formação de anticorpos (foco
extrafolicular). O antígeno em sua forma
nativa se liga ao anticorpo que ESTÁ
associado à membrana (BCR), sendo
internalizado e processado via MHC de
classe II. O linfócito B inicia a migração
para a zona de células T, estando
preparado para apresentar para essa
célula um peptídeo linear feito pelo
processamento do antígeno nativo. A
interação entre a célula T ativada e a
célula B que apresenta o antígeno é
mediada por citocinas. 
CAIO CASTRO QUEIROZ
@CAIOCASTROQUEIROZ
 A maturação da afinidade induz uma
maior afinidade de anticorpos aos
antígenos (maior eficiência). A
maturação da afinidade é resultado de
mutações somáticas pontuais em
regiões variáveis dos genes de
imunoglobulina. As mutações pontuais
ocorrem principalmente nos CDRs. 
 O processo de hipermutação somática
pode originar linfócitos B com
diferentes afinidades ao antígeno, mas
apenas aqueles que geraram receptores
que se ligam com alta afinidade ao
antígeno são selecionados para atuar. 
Troca de isotipo
 As células T auxiliares secretam
citocinas que contribuem para a resposta
de células B, principalmente para a troca
de isotipos. 
 A ativação no foco extrafolicular
fornece a resposta precoce de anticorpos
de baixa afinidade, mas que podem
circular e limitar a propagação de uma
infecção. Esses anticorpos tem a mesma
especificidade dos originados pela
resposta inicial. 
ATIVAÇÃO T-DEPENDENTE 
 Ocorre nesse processo a troca de
isotipos da cadeia pesada, maturação da
afinidade e indução de células de
memória. Os centros germinativos fazem
com que células B proliferem
rapidamente. 
 Diferentes antígenos de microrganismos
geram diferentes respostas imunes. As
células B ativadas expressam IgM. Em
resposta ao interferon, ocorre a troca
para a troca para isotipos de IgG,
enquanto que na presença de IL-4 ocorre
a troca para IgE. O local pode influenciar
na troca de isotipos por causa de
citocinas localmente produzidas, por
exemplo, o IgA é induzido por citocinas
de mucosa. 
 A troca da cadeia pesada envolve a
recombinação de segmentos (regiões de
troca - região incial dos genes). 
CAIO CASTRO QUEIROZ
@CAIOCASTROQUEIROZ
ATIVAÇÃO T-INDEPENDENTE 
 
 Os antígenos responsáveis por essa
ativação são multivalentes que induzem
a ligação cruzada de diversos receptores
na superfície de células B. A presença de
epítopos específicos antigênicos
idênticos em repetição faz com que haja
um engajamento de muitos complexos
BCR, fornecendo sinais suficientes aos
linfócitos B para sua ativação, não
necessitando de um linfócito T. Além
disso, vários desses antígenos ativam a
via do complemento, sendo reconhecidos
pelo co-receptor de células B,
aumentando a sinalização do BCR. 
 Os anticorpos produzidos nesse tipo de
resposta são, geralmente, de baixa
afinidade (secretados por plasmócitos de
vida curta) e a troca de isotipo é limitada
a IgA e alguns subtipos de IgG. A
produção de anticorpos T-independentes
tem função importante na resposta
contra bactérias encapsuladas (pneumo-
cocos e meningococos), sendo a resposta
humoral a principal via de ataque. 
 As células B podem se diferenciar em
plasmócitos secretores de anticorpos, os
quais migram para a medula óssea, onde
terminam sua diferenciação em
plasmócitos de vida longa. Algumas
células B ativadas no centro germinativo
se diferenciam em células B de memória
que podem permanecer nos órgãos
linfoides gerador ou recirculam entre os
órgãos linfoides. Estas células possuem
receptores de antígenos de alta afinidade
e sua ativação nos centros germinativos
resultam em uma rápida produção de
anticorpos em uma segunda exposição
ao antígeno. 
CAIO CASTRO QUEIROZ
@CAIOCASTROQUEIROZ
TH1: 
TH9 e TH17:
TH2 
Citocinas: IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 e
INF-gama (baixa quantidade, IL-
2) 
- Resposta inicial para patógenos
extracelulares. 
- Serão ativadas células da imunidade
inata (LTaux, LTcit e LB).
- O LTaux produzirá TNF-α (sinais
filogísticos), IL-1 (sinais filogísticos), IL-2
(expansão clonal) e INF-γ (ativação de
macrófagos). 
- Serão produzidos para amplificação de
resposta com o intuito de gerar
exaustão. 
 - Citocinas TH9: IL-9, IL-17 (ativação de
linfócitos)
- Citocinas TH17: IL-17, IL-21, IL-9
(aumento da resposta linfática.
 As respostas de padrão TH9 e TH17 só
serão super expressas se houver a
necessidade de exaustão. Pra que haja
exaustão da resposta é necessário super
expressar receptores (co-estimuladores)
e aumento do nível de citocinas. Quando
isso ocorre, gera um "stress" no processo
de ativação à nível transcricional. Nesse
momento, ocorrerá uma indução da
inversão de padrão para o padrão TH2. 
 Esse padrão poderá ser expresso na
tentativa de matar o patógeno que não
for degradado no padrão TH1, em
processos alérgicos ou parasitários. A
mudança de padrão normalmente ocorre
quando o patógeno for altamente
virulento, possuir PAMPs ou quando o
inóculo for muito alto. 
IL-4, IL-8, IL-6 - Auxiliam na mudança
de isotipo para a classe IgE com a
degranulação de mastócitos. 
IL-2 - expansão clonal dos LTaux e
LTcit que estiverem no local e forem
ativados após o SC. 
IL- 10 - Início de Treg (TH3), auxiliará
na supressão de TH1 e TH2. Uma
exaustão inverterá o padrão
novamente. Após a morte do
patógeno, iniciará o padrão Treg (TH3)
com a produção de TGF-beta (fator de
crescimento tecidual, PDGF também). 
 Iniciará dentro dos LT e LB um
aumento do cálcio (CA2+) intracelular que
foi induzido pelo processo de ativação dos
co-receptores e isso induzirá ativação das
vias das caspases gerando apoptose dos
clones que foram produzidos após a
expansão clonal. Os fatores de
crescimento teciduais induzirão a
produção de colágeno e elastina no
endotélio que providenciarão a
regeneração tecidual. O INF-gama em
baixas doses ativará macrófagos para
realizar a limpeza do local e gerar a
cicatrização/regeneração. 
 Nesse momento, ocorrerá um aumento
de vasoconstritores para reduzir a
diapedese e cessar o processo
inflamatório, se houver. O sistema
complemento, por sua vez, iniciará o
processo de inibição do próprio sistema e
ativando a sua parada, assim, ocorrerá
também a parada da cascata de
coagulação, finalizando, assim, a resposta.
Em um segundo contato com o patógeno
haverá a secreção de anticorpos da classe
IgM e IgG e será iniciado todo o processo,
mas de forma mais rápida.