Aula 1 - Introdução a oncologia

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Daniela Carvalho - TLVI 
INTRODUÇÃO A ONCOLOGIA 
EPIDEMIOLOGIA 
 
Conforme foi passando o tempo, houve um crescimento da incidência das doenças oncológicas (antigamente 
era mais prevalente as doenças infecciosas). O câncer está hoje junto com as doenças cardiovasculares em 
termos de mortalidade e incidência na população (em algumas fontes chega a ser até superior). 
 
As doenças oncológicas estão em segundo lugar em relação as doenças cardiovasculares como causa de 
morte -> estudo dos EUA. 
 
Câncer tendo 18 milhões de casos novos por todo mundo 
e 9,6 milhões de mortes (alta mortalidade). 50% dos 
pacientes com câncer irão morrer pelo próprio câncer. 
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Os 4 primeiros são os principais e os que mais iremos abordar. 
 
Obs: o câncer de pâncreas está entre os últimos na colocação, porém em termos de mortalidade está em 
quarto lugar (apesar de ser um tumor pouco incidente, a mortalidade é grande). 
 
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REVISANDO OS CONCEITOS 
• Incidência -> refere – se a casos novos. 
• Prevalência -> soma dos casos novos com os casos existentes (casos totais). 
• Mortalidade -> morte devido a uma doença diante de um subgrupo maior em que a doença se 
enquadra. 
• Letalidade -> morte pela doença em todos os pacientes que são acometidos por aquela doença. 
 
 
 
 
 
 
 
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Gráficos “como curiosidade” 
 
Percebe-se que a grande maioria se mantém estável com uma leve queda, em termos de incidência (ou seja, 
de casos novos). Já por volta da década de 80, por volta de 1985, houve um pico de incidência de câncer de 
próstata, devido ao uso de exames de screening em câncer de próstata (PSA e toque retal), através dos quais 
conseguimos fazer diagnósticos para pacientes assintomáticos – por isso, acabamos fazendo diagnóstico de 
situações de estágio inicial, na qual o paciente não buscou ativamente o serviço de saúde por algum sintoma 
(na verdade, ele foi screenado e, por causa do exame alterado, ele foi diagnosticado). Depois desse pico (“um 
monte de casos acumulados → um monte de diagnósticos”), houve uma estabilização para a incidência 
teoricamente normal do câncer de próstata. 
 
 
Esse gráfico mostra a mortalidade em homens americanos a partir de 1930 até 2007. Vê-se que algumas 
curvas se comportam de maneiras bem peculiares – um exemplo disso é o câncer de pulmão, pois 
percebemos que há um aumento da mortalidade a partir de 1930, com pico de aumento na década de 90, 
seguido de uma redução. Por volta da década de 50, começou a avaliação de todas as toxinas existentes no 
cigarro, havendo, portanto, redução do hábito do tabagismo. Todos que já fumaram muito foram expostos a 
uma carga tabágica que já os compromete – já houve uma carcinogênese que segue com eles pela vida. 
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Esse é um gráfico da incidência de casos novos em mulheres americanas de 1975 até 2007: Há um aumento 
da incidência do câncer de mama por volta da década de 80, 85, quando começaram a ser feitos os exames 
de mamografia para esse diagnóstico. Depois, houve uma estabilização. Ou seja, ocorre uma interferência dos 
exames de screening na incidência dessa doença. 
 
Esse é o gráfico da mortalidade de câncer em mulheres americanas entre 1930 e 2007: A curva de pulmão 
parece um pouco mais retardatária do que a dos homens. Ela possui mais ou menos o mesmo 
comportamento, mas é mais retardatária – ocorreu um pouco depois. Isso porque o hábito de tabagismo era 
muito difundido entre os homens e depois que passou para as mulheres. Sabe - se que o tecido pulmonar das 
mulheres é muito mais sensível do que o dos homens (sensibilidade maior ao tabagismo), então uma carga 
tabágica bem menor nelas já acaba provocando mutações. De qualquer maneira, essa carga tabágica 
acumulada leva a vários diagnósticos de câncer de pulmão e, com isso, a uma mortalidade aumentada. Em 
2005, percebe-se uma estabilização da mortalidade, com uma queda em seguida. 
 
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CARCINOGÊNESE 
Trata – se da formação da célula tumoral (célula normal que passa a ser uma célula tumoral). 
 
A célula tumoral assim como a célula normal, se utiliza do ciclo celular para se dividir. É importante lembrar 
esse ciclo celular, porque há vários quimioterápicos que agem em diferentes momentos do ciclo celular para 
destruírem a célula tumoral. 
Fases da carcinogênese 
 
1. Célula normal (ex: do epitélio pulmonar) que devido a um agente carcinógeno sofrerá a primeira 
mutação (ex: tabagismo) = iniciação (célula torna – se diferente da célula normal). 
2. É chamado os protetores do genoma (“controle de qualidade”), que escaneiam célula por célula em 
nosso organismo, e na presença de dano no DNA, reparam o defeito e a célula volta ao seu estágio 
normal. 
a. Se neste momento o agente carcinógeno é interrompido, o organismo volta para o seu estágio 
normal. 
b. Se o carcinógeno não é descontinuado, a célula passará por uma promoção (associação de 
mutações que fazem a célula se replicar de forma desordenada). Ainda aqui os protetores do 
genoma conseguem reparar, mas nem sempre será suficiente. Se há acúmulo de mutações, e 
o estímulo carcinógeno permanece, o “controle de qualidade” não consegue mais promover a 
reparação nem enviar a célula para a apoptose. Neste caso, o “controle de qualidade” não 
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consegue mais controlar o defeito e a proliferação desordenada ganha em detrimento da 
reparação, causando a progressão, estágio em que ocorrerá a formação de nódulos e massas 
(podem ser identificáveis por exames de imagem). 
c. Conforme mais mutações surgem, as massas as tumorais conseguem ter outras capacidades, 
como por exemplo de provocar metástases. 
3. Quando há acúmulo de mutações na presença de um “controle de qualidade” eficiente, estas células 
serão enviadas para a morte celular programada (apoptose). 
a. Neste caso, se há suspenção do agente carcinógeno, o organismo consegue voltar para o 
estado de homeostase. 
Fases da carcinogênse 
• Iniciação: 
o Sofrem ação dos agentes carcinógenos. 
o Geneticamente “alteradas” 
o Não é possível detectar tumor clinicamente. 
 
A iniciação começa com a exposição de uma célula normal a um agente carcinógeno. Ocorre um primeiro 
defeito no DNA. Existem os protetores do genoma que conseguem reparar o DNA e voltar com a célula à sua 
homeostase. Até aqui, não conseguimos detectar nenhum tumor clinicamente 
• Promoção: 
o Continuam a sofrer ação dos agentes carcinógenos (ONCOPROMOTORES) 
o Célula iniciada começa a proliferar 
o Se suspenção dos agentes -> pode haver reversão do quadro. 
 
As células que foram mutadas inicialmente na iniciação continuam a sofrer mutações dos agentes 
carcinógenos – e estas passam a ser sequenciais. Nossos agentes protetores do genoma continuam agindo, 
mas na grande maioria das vezes levam à apoptose pela quantidade de mutações, e não mais só à reparação 
pura do DNA. Até esse momento, se conseguirmos parar a exposição ao agente carcinógeno, pode haver 
reversão do quadro (organismo volta a sua homeostase). 
• Progressão: 
o Multiplicação descontrolada e irreversível. 
Se o agente carcinógeno continua, acaba que há o câncer propriamente dita, 
com identificação dos nódulos e massas tumorais pelos exames de imagem. 
 
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Exemplo clássico – câncer de intestino 
 
Célula normal que sofre ação de agente carcinógeno -> sofre mutação e começa a se proliferar (ex: muta o 
gene APC) -> ocorre uma hiperproliferação e com isto a formação do adenoma inicial (tumor benigno) -> 
ocorrência de outras mutações (família RAS, que é um oncoprotetor) -> isto promoverá a formação de um 
adenoma intermediário -> mais mutações (gene DCC) -> adenoma tardio -> mutação do p53 (“chefe máximo” 
dos nossos protetores de genoma) -> formação do carcinoma (tumor maligno com capacidade invasiva) -> 
outras mutações sequenciais -> capacidadede metástase. 
• Nesse câncer, quando há uma hiperproliferação celular, formam-se pólipos. Quando se faz uma 
colonoscopia de screening, a intenção é de identificar esses pólipos. Às vezes, no meio deles, existe 
componente de adenoma inicial, de adenoma tardio, mas já pode existir componente de carcinoma, 
porque uma célula já pode estar nesse momento de mutação mais tardia. Portanto, quando se 
consegue retirar todos os pólipos do intestino, evita-se a formação do carcinoma. 
GENES QUE ATUAM NA CARCINOGÊNESE 
 
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Existem dois genes principais: os protetores do genoma ou supressores tumorais (reparação do DNA, ação 
importantíssima em todas as células) e os proto-oncogenes (quando mutados, transformam - se em 
oncogenes). 
Proto-oncogenes 
• Ajudam a célula a crescer 
o Os proto-oncogenes possuem funções fisiológicas em todo o nosso organismo, atuando no 
crescimento celular. 
• Proto-oncogene sofre mutações vira ONCOGENE 
o Caso o proto-oncogene sofra mutação, passará a ser um oncogene, que é responsável por 
estimular o crescimento celular de maneira desordenada. 
• Célula cresce fora de controle 
• RAS 
o É um dos proto-oncogenes mais importantes (está relacionado principalmente ao câncer de 
intestino). 
 
O câncer é mais comum em idosos pois as células vão acumulando 
replicações ao longo da vida e envelhecendo, acumulando também 
mutações. 
Exemplo do carro: O carro indica que o momento do câncer – na 
idade mais avançada – chegará um dia. Naquele primeiro, há o 
acelerador (que nos faz chegar aonde queremos). Quando pensamos 
numa mutação do proto-oncogene, é como se este fosse o 
acelerador, que quebrou no modo “acelerado”, ou seja, aquele carro 
vai chegar aonde ele teria que chegar muito mais rápido e sem muito 
controle. Então, representaria a transformação do proto-oncogene 
em oncogene. 
 
Os proto-oncogene estão presentes em diversos locais do nosso corpo e das nossas células. 
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Gene da família RAS destacado na imagem: ficam logo abaixo da membrana plasmática, recebem a 
informação desses receptores transmembrana (como, por exemplo, de fatores de crescimento) e as mandam 
para o núcleo, a fim de levar à produção de uma determinada proteína ou célula. Quando ocorre uma mutação 
desses genes, essa informação é mandada de maneira ininterrupta – ocorre o tempo todo, 
independentemente de o organismo estar precisando ou não daquela proteína ou célula. Com isso, 
aumentam-se as chances de surgir uma célula com defeito (produção acelerada → mais chance de defeitos). 
 
Genes supressores de tumor 
• Retardam a divisão celular, reparam erros do DNA. 
• Funções: 
o Receptores de fatores de crescimento 
o Proteínas de sinalização celular 
o Reguladores do ciclo celular 
 
Eles se organizam numa espécie de hierarquia – um dos chefes máximos é o p53, que atua em todo o nosso 
corpo, porém há aqueles que agem em níveis menores, como por exemplo somente na mama e ovário (BRCA1 
e BRCA2), no trato gastrintestinal (APC). 
 
Os genes supressores de tumor seriam como se fosse o freio: eles 
que freiam o ciclo celular para poder identificar se existe algum erro 
na célula ou no DNA. Quando há uma mutação nesses genes, é 
como se o freio estivesse quebrado. Com isso, o carro fica 
acelerado, ou seja, ele vai seguir a divisão celular sem o menor 
controle de qualidade: sairão células defeituosas que não serão 
reparadas. A chance de se desenvolver um câncer será maior. 
 
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Eles também estão em qualquer lugar do corpo e de nossa célula: no extracelular, ao longo da membrana 
celular, no citoplasma e no núcleo. 
Estão pintados de azul no esquema. Um exemplo importante é o gene APC, um supressor tumoral importante 
na carcinogênese do câncer de intestino. Já o gene RB é importante no desenvolvimento do retinoblastoma, 
uma doença genética. O p53, que fica localizado dentro do núcleo, é como se fosse o chefe máximo de todos 
os genes supressores tumorais. Uma mutação nele abre portas para mutações celulares em qualquer lugar 
do nosso corpo, gerando alterações*. *Essas alterações podem ser genéticas (herdadas do pai e/ou da mãe) 
ou adquiridas (exposição a agente carcinógeno: ex.: fumar ao longo da vida toda e adquiri-la; beber; HIV; 
HPV). 
 
Este é um esquema da atuação de um supressor tumoral em geral, como o p53. 
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 À esquerda, existe uma célula normal com seu p53 funcionando de maneira normal, sem mutação. Com a 
presença de um dano celular – como por hipóxia –, há imediatamente o recrutamento do p53, que escaneia 
nosso DNA da região onde houve a hipóxia, identificando células mutadas (com defeitos). Em algumas 
situações, através de processos bem complexos, ele consegue reparar esse erro do DNA; em outras, quando 
não o consegue fazer, ele encaminha a célula para a morte celular programada. 
À direita, há uma célula com mutação – genética ou adquirida – por exemplo do p53. Essa célula, quando 
passa por uma situação de estresse/dano (ex.: hipóxia – que gera dano celular bem intenso), aciona e chama 
o “controle de qualidade”, porém este não aparece devido à mutação, o que acaba perpetuando o dano 
celular para as células subsequentes – com isso, desenvolve-se a célula maligna. Claro que estes processos 
intermediários são extremamente complexos, contendo inclusões de transmissores de informações e de 
proteínas, que incluem nessa sequência outras subpartes mais detalhadas. 
O importante é saber que os genes supressores tumorais atuam nas células que sofreram algum dano celular 
– e que a alteração do p53 (ou de qualquer outro gene supressor tumoral) ou de qualquer proto-oncogene 
pode ocorrer de maneira genética (ex.: Síndrome de Li-Fraumeni) ou adquirida. 
SÍNDROME DE LI-FRAUMENI 
Doença genética com herança autossômica dominante em que há uma mutação do p53. Neste caso, estes 
pacientes terão grandes chances de desenvolver câncer. No geral são neoplasias de grande gravidade. 
• Incidência neoplasia em 50% dos portadores aos 35 anos. 
o Para aqueles pacientes com mutação do p53 adquirida de forma genética: aos 35 anos, 50% 
desses pacientes terão algum tipo de câncer. 
• 90% dos pacientes desenvolveram câncer aos 80 anos. 
o Aos 80 anos, 90% deles terão câncer em algum lugar do corpo, pois o p53 não está em um 
órgão específico, e sim no corpo todo. 
• 57% de risco de pelo menos 2 tipos de câncer primários 
o 57% dos pacientes com esta síndrome vão ter pelo menos dois tipos primários de câncer. 
 
 
 
Risco relativo -> % de chances a mais de ter o câncer em relação a população geral. 
O que acaba sendo feito para esses pacientes são exames de screening muito intensos e precoces, a fim de 
identificar esses tumores o quanto antes (diagnóstico precoce), porém na Medicina ainda não existe nada 
que possa ser feito para evitar o aparecimento desses tumores na Síndrome de Li-Fraumeni. É lógico que o 
paciente pode evitar alguns hábitos, como o de fumar, beber, ou outros que também aumentem o risco de 
câncer. 
RETINOBLASTOMA 
Ocorre por uma mutação no gene Rb (alteração do supressor tumoral), que atua principalmente na retina. 
Quando essas crianças herdam essa mutação, elas desenvolvem o retinoblastoma quando ainda pequenas – 
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por volta de 1,5 a 2 anos. O diagnóstico é feito geralmente quando a mãe vai tirar uma foto do bebezinho e 
percebe que ele fica com a imagem de um “fundo de olho de gato”. É uma doença curável quando o 
diagnóstico é feito precocemente; quando tardio, não há mais cura. 
 
POLIPOSE ADENOMATOSA FAMLIAR 
• Mutação do gene APC (supressor tumoral) 
• Autossômica dominante 
• Os portadores têm 100% de risco de desenvolver CA colón 
• Desenvolvimento de centenas ou milhares de pólipos adenomatosos 
desde muito jovens. 
Quando se faz uma colonoscopia em um paciente normal, a presença de um ou dois pólipos pode ser 
manejada coma remoção deles pelo médico colonoscopista. No entanto, na doença em questão, na qual se 
pode contar 15 – 20 pólipos num trecho pequeno de cólon, é humanamente impossível removê-los por 
colonoscopia. Esses pacientes, portanto, acabam exigindo outros tratamentos preventivos, sobretudo 
relacionados a cirurgias preventivas. Eles têm que ser submetidos a colectomia preventiva antes dos 20 anos 
para não correrem o risco de desenvolver câncer de intestino. Se não tratado, os pólipos evoluem para câncer 
de intestino. 
 
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Se nenhuma medida for tomada em relação ao pólipo (imagem do slide anterior), a lesão evolui, tornando-se 
ulcerada, sangrante, muito sugestiva de câncer de intestino. Naqueles indivíduos com mutação da família 
RAS*, a informação é passada de maneira intensa (como se fosse um “looping sem fim”). Fatalmente, surgirá 
uma proteína e/ou célula mutada, que cursará com o desenvolvimento de câncer. 
*Família RAS: pertence aos proto-oncogenes, este gene se localiza abaixo da membrana citoplasmática, sendo 
responsável por receber informações das moléculas transmembrana e passá-las para o núcleo, a fim de levar 
à produção de células e/ou proteínas. 
 
MECANISMOS DE CARCINOGÊNESE 
Como a célula consegue se manter viva no organismo do hospedeiro → Angiogênese; Invasão e metástase; 
Evasão imune. 
Angiogênese 
• Neoformação de vasos, ocorrer normalmente em outras situações normais em nosso organismo, o 
tumor utiliza deste recurso para se proliferar. 
• As celulas tumorais quando começam a crescer, produzem fatores angiogênicos, que estimulam o 
crescimento dos vasos (quando menores, o suprimento é feito via difusão) e com isto forma – se 
neovasos que ao suprirem o tumor, irá promover o seu crescimento e este por sua vez produzirá mais 
fatores angiogênicos -> ciclo vicioso para no nosso organismo e virtuoso para o tumor. 
• Estes neovasos são muito tortuosos, dificultando a chegada dos quimioterápicos. Por este motivo, 
existem fármacos antiangiogênicos, que visam promover a retificação dos vasos sanguíneos e com isto 
favorecer a entrada da quimioterapia. 
 
Invasão e metástase 
• Ocorre em células tumorais que acumulam mutações e se tornam mais agressivas. 
• Tumor primário -> crescimento utilizando – se da angiogênese -> mutações sequenciais -> tumor sai 
do seu leito primário, passando pela membrana basal -> entrará na corrente sanguínea e será 
envolvido por plaquetas = êmbolo tumoral. Este êmbolo tumoral poderá ir para outros órgãos, no 
geral há um tropismo para determinados tecidos (não se sabe exatamente porque ainda) -> ao chegar 
na membrana vascular do tecido atingido irá formar um novo bloco tumoral -> angiogênese e 
crescimento. O bloco tumoral formado pela metástase terá as características do tecido original (e não 
do receptor). 
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Evasão imune 
• Os tumores (principalmente os mais agressivos) desenvolvem a expressão dos receptores PDL1, que 
passaram a informação para o sistema imune de que estas células tumorais fazem parte do organismo 
(que fazem parte do que é self), evitando o “ataque”. 
• A imunoterapia é um antiPDL1, impedindo a passagem desta informação para o sistema imune e com 
isto o sistema imune atuará no combate do tumores. 
 
 
NOVO PARADIGMA 
 
 
 
 
 
 
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PATOLOGIA - “como curiosidade” 
Histogênese 
 
Essa classificação era utilizada mais antigamente. Hoje dia, percebe-se que o tratamento é mais personalizado 
e particular de acordo com a imuno-histoquímica do tumor. Por exemplo, dentro do câncer de mama, existem 
vários tratamentos para cada subtipo de câncer de mama. Antigamente, existia uma ideia de que tumores 
que vinham de células que tinham a mesma origem embriológica possuíam comportamentos muito 
semelhantes. Usava-se o conceito de que todos os nossos tecidos vêm da célula pluripotente, que acaba 
desenvolvendo ectoderma, mesoderma e endoderma – e, a partir destes três folhetos, desenvolvem-se todos 
os órgãos e sistemas de nosso corpo. 
 
Exemplo: o endoderma dá origem às células pulmonares, tireoidianas e do trato digestivo. Então, de maneira 
geral, quando cada um desses tecidos desenvolvia um câncer, acreditava-se que eles tinham mais ou menos 
o mesmo comportamento biológico, ou seja, um câncer de pulmão e outro de pâncreas teriam a mesma 
agressividade e a mesma resposta às mesmas drogas. 
 
Todas as células sanguíneas provêm da célula pluripotente 
hematopoiética, portanto todos os tumores derivados delas 
têm mais ou menos o mesmo comportamento biológico – 
tanto que quem trata todos esses tumores é o 
hematologista. Obs: Hematologista – trata os tumores 
líquidos. Oncologista – trata os tumores sólidos. 
 
 
 
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Tecidos de origem 
Por curiosidade, não precisamos decorar isto! 
• Epitélio → carcinoma 
o Glandular -> adenocarcinoma 
o Escamoso -> carcinoma espinocelular 
o Derivado de crista neural -> neuroendócrino 
o Carcinoma indiferenciado 
• Mesênquima → sarcoma 
o Osteossarcoma, condrossarcoma, rabdomiossarcoma, leiomiossarcoma, etc. 
• Células germinativa → tumores germinativos 
o Seminoma, carcinoma embrionário, saco vitelínico, Coriocarcinoma. 
• Hematopoiético → neoplasias hematológicas 
o Precursor mieloide -> leucemia mieloides 
o Células linfoides -> linfomas e leucemia linfoide 
o Plasmócitos -> mieloma múltiplo 
• Derivados da crista neural 
o Melanócitos -> melanoma 
o Célula progenitora neuroendócrina -> Sarcoma de Ewing 
o Sistema neuroendócrino -> carcinoma neuroendócrino 
o Glia -> gliomas 
Adenocarcinoma vs carcinoma espinocelular 
• Mesmo dentro algum subtipo de câncer, existem comportamentos muito diferentes. Este é o caso 
entre o adenocarcinoma de pulmão (geralmente possui mais mutações de genes drivers) e o 
carcinoma espinocelular (este é mais ligado à carga tabágica mais alta e responde muito bem à 
radioterapia). 
 
Oat Cell de pulmão 
• É a “vertente mais do mal possível de câncer de pulmão”, que no geral aparece como massas 
mediastinais de crescimento rápido (paciente evolui a óbito em poucos meses). 
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Melanoma 
• Tumor relativamente tranquilo quando a mancha ainda é pequena e se faz uma cirurgia extensa, no 
entanto quando causa doença metastática ocorre uma “tragédia”. Foi um dos tumores que capitaneou 
o surgimento da imunoterapia, por causa dessa agressividade característica dele. A cirurgia de 
ressecção é quase cinco vezes do tamanho da “pinta”. 
 
Sarcomas 
• São tumores extremamente agressivos, porém mais comuns em crianças e adolescentes, o que faz a 
taxa de cura ser muito alta (já que essa faixa etária aguenta altas doses de quimioterapia, enquanto 
adultos não). 
 
 
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Leucemias e linfomas 
• Também são tumores muito agressivos e característicos da infância, com alta taxa de cura. 
 
 
RESUMO 
• Câncer: alta incidência, mortalidade e letalidade. 
• Carcinogênese é um fenômeno complexo 
o Mutações 
o Angiogênese, metástase, evasão imune 
• História natural completamente diferente conforme célula de origem 
o Doenças indolentes vs agressivas 
o Sensíveis ou resistentes ao tratamento