Anatomia e Fisiologia Renal

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INTRODUÇÃO ÀS DOENÇAS DOS RINS E VIAS URINÁRIAS
· Metabolismo das proteínas resulta em substâncias tóxicas residuais que possuem nitrogênio em sua estrutura e precisam dos rins para serem eliminadas se acumulam em situações de falência renal
· Além disso, os rins possuem importante função metabólica, endócrina e ainda regulam o equilíbrio hidroeletrolítico e acidobásico
Conceitos anatômicos básicos
· Rim tem diâmetro longitudinal de 11-12cm, pesando cerca de 150g
· Parênquima possui duas camadas visualmente distintas: cortical (ext) e medular (int)
· Envolvendo o rim existe uma membrana de tecido conjuntivo = cápsula renal
· Ao redor da cápsula existe a gordura perirrenal = fáscia de Gerota
· A urina formada no parênquima renal é despejado numa complexa rede de cavidades: pelve renal que é formada pela confluência de 2-3 cálices maiores, que por sua vez é formado pela confluência de 3-4 cálices menores
· Córtex renal cerca de 1cm de espessura, contém os glomérulos que são os responsáveis pela depuração do sangue que chega aos rins, gerando o filtrado
· Medula renal formada por 10-18 estruturas cônicas = pirâmides de Malpighi, com base fazendo limite com a cortical. Nas regiões laterais, as pirâmides fazem contato com extensões do tecido cortical para a medula (colunas de Bertin)
· As saliências das pirâmides de Malpighi são as papilas renais, que possuem na sua porção distal 10-25 aberturas para passagem da urina, se abrindo para um cálice menor
· O rim é dividido em lobos, cada um formado por uma pirâmide de Malpighi associado ao tecido cortical adjacente = contém os néfrons
Néfron 
· Unidade funcional dos rins = estrutura formada por corpúsculo de Malpighi, sistema tubular (túbulo contorcido proximal, alça de Henle, túbulo contorcido distal e tubo coletor)
· Responsável por dois processos na gênese da urina produção do filtrado glomerular nos corpúsculos de Malpighi e o complexo processamento deste filtrado em seu sistema tubular
· Média de 1,6 milhões de néfrons por rim
· Corpúsculos de Malpighi, túbulos contorcidos proximal e distal e parte inicial do tubo coletor são corticais, enquanto a alça de Henle e a maior parte dos túbulos coletores mergulham na zona medular
Corpúsculo de Malpighi (tufo glomerular, cápsula de Bowman)
· Artéria renal se ramifica em direção à cortical, onde podem ser identificados pequenos e importantes ramos que são chamados de arteríola aferente
· Arteríola aferente dá origem à alças capilares que se enovelam e formam o glomérulo
· Depois ocorre confluência para formação da arteríola eferente deixando o glomérulo
· No glomérulo circula o sangue arterial, cuja a pressão hidrostática está sob o controle da arteríola eferente que possui um musculo liso maior para contração e relaxamento e portanto para controle da pressão glomerular quanto mais contraída, maior a pressão glomerular, maior o volume filtrado
· Glomérulos são envolvidos pela cápsula de Bowman que possui dois folhetos, um aderido às alças glomerulares e outro delimitando externamente o corpúsculo (folhetos visceral e parietal, entre eles o espaço capsular)
· Folheto externo forma uma espécie de cálice, sendo formado por um epitélio simples pavimentoso apoiado na membrana basal
· O folheto interno da cápsula de Bowman está aderido às alças capilares e não é formado por uma camada celular uniforme, mas sim por poucos corpos celulares (podócitos), que emitem prolongamentos que se orientam em sentido radial (primários) que geram prolongamentos secundários que delimitam as fendas de filtração
· Membrana glomérulo-capilar = endotélio + membrana basal das alças glomerulares + fendas de filtração dos podócitos através da qual o plasma é filtrado, originando o fluido tubular
· No espaço entre as alças capilares glomerulares existe um tecido conjuntivo (mesângio) sustentação, eliminação de resíduos aprisionados no processo de filtração
· Há pontos da lâmina basal que envolve mais de um capilar, sendo nesse espaço entre os cailares que se localizam as células mesangiais 
Sistema tubular (túbulo contorcido proximal, alça de Henle, túbulo contorcido distal e túbulo coletor) 
· Filtrado formado nas alças glomerulares agora vai percorrer o trajeto dos túbulos renais, sendo processado
Aparelho justaglomerular (mácula densa, células justaglomerulares)
· Antes da formação dos glomérulos, as arteríolas aferentes apresentam modificações da camada média = células justaglomerulares
· Túbulo contorcido distal em certo ponto do trajeto se aproxima da arteríola aferente exatamente no nível das células justaglomerulares = mácula densa
· Responsável pelo feedback tubuloglomerular regulação da filtração glomerular
Vascularização renal
· Artéria renal artérias interlobares artérias arciformes (ao atingirem a divisão córtex X medula seguindo por essa divisão) interlobulares (trajeto perpendicular à capsula renal)
· Das interlobulares originam-se as arteríolas aferentes alças capilares dos glomérulos arteríolas eferentes (originam os vasos peritubulares encarregados pela reabsorção tubular)
· Arteríolas secundárias para irrigar medula renal (vasa reta) = vascularização precária, tornando esta região sensível a pequenas alterações de perfusão
Aspectos fisiológicos
· Formação do filtrado glomerular nos corpúsculos de Malpighi = filtração glomerular
· Função renal é proporcional à formação deste filtrado = taxa de filtração glomerular (TFG)
· Média de 140L/dia de plasma filtrado, sendo a TFG normal = 80-120ml/min = maioria vai ser reabsorvida nos túbulos conforme necessidade
· Filtrado glomerular é coletado pela cápsula de Bowman e ganha o sistema tubular
· Secreção tubular = depuração de alguns elementos que passam diretamente dos capilares peritubulares para o lúmem do túbulo utilizando carreadores específicos
· Nos corpúsculos de Malpighi
· Filtrado glomerular é formado pela ação da pressão hidrostática no interior das alças capilares em oposição à forças como a pressão oncótica do plasma, pressão do líquido contido nos túbulos e pressão no interstício renal
· Autorregulação da TFG e do fluxo sanguíneo renal, objetivando manter uma pressão constante nas alças glomerulares = fluxo sanguíneo renal é mantido apesar de variações de PA determinando pressão de perfusão renal
· Entre PAM de 80-200mmHg o fluxo se mantém pela adaptação do tônus da arteríola aferente
· Aumento de PA gera vasoconstrição arteriolar que é detectada pelo miócito da arteríola aferente gerando em resposta contração muscular com vasoconstricção 
· Diminuição de PA gera vasodilatação arteriolar, detectada pelo miócito da arteríola aferente gerando relaxamento do musculo liso e portanto vasodilatação por meio de liberação de vasodilatadores endógenos como prostraglandinas, cininas e NO 
· Controle da TFG
· Vasoconstricção da arteríola eferente: contração em situações de baixo fluxo renal onde ocorre estimulo as células justaglomerulares que produzem renina que transforma o angiotensinogênio em angiotensina I que converte em angiotensina II por meio da ECA. Com isso a arteríola eferente se contrai em resposta à presença local ou sistêmica de angiotensina II.
· Vasodilatação da arteríola aferente: mesmo estimulo anteriores acaba liberando substancias vasodilatadoras da arteríola aferente como prostaglandinas, cininas e NO, aumentando o fluxo glomerular e aumentando portanto a TFG
· Feedback tubuloglomerular: ajuste de filtração glomerular conforme fluxo do fluido tubular, mecanismo depende da reabsorção de cloreto nas células da mácula densa (redução inicial de TFG = redução de NaCl na mácula densa = menos cloreto reabsorvido detectada nas células justaglomerulares da arteríola aferente = vasodilatação arteriolar = aumento de TFG) oposto na presença de aumento de TFG
· Retenção hidrossalina a natriurese: baixo fluxo renal e redução de cloreto na macula densa gera estimulo para secreção de renina pelas células justaglomerulares = formação de angiotensina II = estimulo para produção de aldosterona nas suprarrenais retenção de sódio e água nos túbulos renais= aumento de fluxo renal e TFG. Por outro lado na presença de alto fluxo renal, desativa-se o sistema renina-angiotensina-aldosterona e libera peptídeo natriurético atrial, reduzindo a volemia
· Nos túbulos contorcidos proximais
· Reabsorção da maior parte do fluido tubular (65%), juntamente com eletrólitos e substâncias de importância fisiológica como glicose e aminoácidos 
· Balanço glomerulotubular = aumenta TFG, aumenta reabsorção tubular e vice-versa
· Sódio é o principal eletrólito, sua reabsorção depende direta ou indiretamente da reabsorção da maioria dos outros eletrólitos e substâncias no sistema tubular
· Reabsorção de forma ativa, dependente da enzima NaK-ATPase, presente na membrana basolateral das células tubulares mantém o sódio intracelular em baixas concentrações, promovendo gradiente necessário para que o sódio luminal se difunda para a célula
· A reabsorção do sódio precisa ser acompanhada da reabsorção de ânios, para manutenção do equilíbrio eletroquímico no lúmen tubular primeira porção reabsorve bicarbonato (HCO3-) e na segunda porção é o cloreto (Cl-)
· Reabsorção de bicarbonato é por via indireta por não ter carreador específico para penetrar na célula o bicarbonato luminal precisa ser convertido em CO2 + H2O utilizando o H+ secretado pelo túbulo em troca do Na+ reabsorvido e a enzima anidrase carbônica luminal
· Uma vez reabsorvido o CO2 é novamente convertido no interior da célula tubular no inverso da reação que ocorre dentro do túbulo utilizando a anidrase carbônica intracelular
· Reabsorção do cloreto ocorre por trocador formato/cloreto, sendo o ânion formato oriundo da dissociação do ácido fórmico no interior da célula tubular sendo secretado para o lúmen em troca da reabsorção de cloreto. Cloreto então é retirado da célula pelo cotransportador K+/Cl- na membrana baso lateral e o formato reage com íons H+ no lúmen gerando ácido fórmico que volta para a célula tubular
· Água é reabsorvida por osmose (vem junto com o soluto reabsorvido), mantendo a osmolaridade luminal intacta, semelhante à do plasma (290mOsm/L)
· Além disso quando a água é reabsorvida leva eletrólitos (convecção/solvente drag) parte do sódio e cloreto e praticamente todo o potássio
· São também absorvidos no TCP glicose, aminoácidos, fosfato e ácido úrico (atrelados à reabsorção de sódio através de carreadores duplos localizados na membrana luminal)
· Algumas proteínas também são reabsorvidas aqui por meio de endocitose
· Ocorre também secreção de uma série de substâncias por meio de carreadores catiônicos e aniânicos
· Carreadores aniônicos substâncias ácidas como ácido úrico, penicilinas e cefalosporinas
· Carreadores catiônicos substancias básicas como creatinina e cimetidina
· Alça de Henle
· 25% do sódio filtrado
· Fundamental para o controle da osmolaridade urinária 
· Mecanismo de contracorrente é responsável pela formação e manutenção de um interstício hiperosmolar e um fluido tubular hipo-osmolar
· Porção descendente gera aumento da tonicidade do fluido tubular por ser permeável à água e impermeável à solutos, já na porção ascendente ocorre o contrário: sem absorção de água porém saída de solutos (carreador Na-K-2Cl) 
· Túbulo contorcido distal
· Reabsorção de apenas 5% do líquido e sódio filtrados
· Carreador Na-Cl (inibido pelos diuréticos tiazídicos)
· Contém a mácula densa
· Principal sítio de regulação da reabsorção tubular de cálcio, sob ação do PTH
· Túbulo coletor
· Reabsorção de 5% do líquido e sódios filtrados
· Nefron distal = TCD + TC ajustes finos da reabsorção e secreção tubular, respondendo à diversos hormônios reguladores do equilíbrio hidroeletrolótico
· TC cortical é o segmento responsivo à aldosterona que controla a reabsorção distal de sódio e a secreção de potássio e H+
· A reabsorção de sódio dependente da aldosterona tem mecanismo diferente reabsorção eletrogênica, sem que nenhum ânion o acompanhe gerando assim potencial negativo intraluminal, com isso os íons H+ e K+ são atraídos para o túbulo estimulando sua secreção
· Aldosterona se liga nos receptores da célula principal do túbulo estimulando a NaK-ATPase da membrana basolateral, reduzindo Na+ e aumentando o K+ no interior da célula. Aldosterona também estimula o canal de Na+ e o de K+ na membrana luminal = reabsorção de Na+ e secreção de K+
· Célula intercalada é a encarregada da secreção de H+, contém a H+-ATPase que é capaz de secretar hidrogênio contra amplo gradiente de concentração, acidificando a urina até pH mínimo de 4,50
· Na entrada do TC temos um fluido hipo-osmolar (100mOsm/L)
· As células do túbulo coletor respondem à ação do hormônio antidiurético (ADH/vasopressina) aumenta a permeabilidade á água neste segmento fazendo a célula tubular aumentar os canais luminar de água, ou seja na presença de ADH ocorre maior reabsorção de água aumentando a osmolaridade urinária e quando o ADH é suprimido praticamente não ocorre reabsorção de água no túbulo coletor gerando osmolaridade urinária baixa
· Osmolaridade urinária normal = 50-1.200 mOsm/L
Aspectos patológicos
· Doenças renais costuma ser classificadas conforme alvos primários glomérulos, túbulos e interstício, vasos sanguíneos e sistema uroexcretor
· Manifestações depende do componente afetado
· Doenças renais crônicas costuma diminuir o tamanho dos rins EXCETO EM doença renal policística, amiloidose, DM, anemia falciforme, nefropatia obstrutiva, esclerodermia e nefropatia pelo HIV
· Presença de papila necrótica indica DM, nefropatia obstrutiva, anemia falciforme e nefropatia analgésica
· Presença de deformidades caliciais (cicatrizes fibróticas) quase sempre indica pielonefrite crônica
DOENÇA DOS GLOMÉRULOS
· Todas as vezes que determinada doença cursa com dano aos glomérulos renais ocorrem sinais e sintomas característicos que podem ser classificados em 5 grandes síndromes glomerulonefrite aguda (síndrome nefrítica), glomerulonefrite rapidamente progressiva, síndrome nefrótica, alterações urinárias assintomáticas, doenças glomerulares trombóticas
Síndrome nefrítica
· Conjunto de sinais e sintomas que surgem quando um indivíduo tem seus glomérulos renais envolvidos por um processo inflamatório agudo
· Esse processo pode ser idiopático, por doença primária dos rins, secundária a alguma doença sistêmica como infecções e colagenosos
· Síndrome nefrítica clássica ou também chamada de glomerulonefrite difusa aguda (GNDA) tem como protótipo a glomerulonefrite pós estreptocócica (GNPE)
· Quadro clínico hematúria, proteinúria subnefrótica (<3,5g/24hs), oligúria, edema e hipertensão arterial
· Redução de débito urinário retenção volêmica edema generalizado e hipertensão arterial
· Pode ocorrer azotemia (retenção de ureia e creatinina), na presença de TFG <40% do normal
· Hematúria de origem glomerular sinal mais característico da síndrome nefrítica
· Pode ser macro ou microscópica
· Detectada no sedimento urinário do Pu
· Origem glomerular = hemácias deformadas, fragmentadas, hipocrômicas dismorfismo eritrocitário
· Esse dismorfismo ocorre pela passagem de hemácias do interior dos glomérulos para o sistema tubular, deformando durante a passagem por estes poros estreitos
· Cilindros hemáticos
· Além disso, o PU pode ter piúria/leucocitúria, cilindros leucocitários (natureza inflamatória)
	Tipos de cilindros
Acelulares
- Hialinos: formado apenas pela proteína de Tamm-Horsfall (material transparente). Pode ser encontrado em pessoas hígida, relação com desidratação, uso de diuréticos (+furosemida), esforço físico ou febre
- Céreos: evolução natural do cilindro granuloso patológico. Apresenta cor amarelada e alto índice de refração. Indica disfunção renal avançada, pois se forma quando o fluxo tubular é baixo
- Largos: diâmetro maior que os outros, aspecto granular ou céreo. Ocorre por dilatação dos túbulos coletores, característica de DRC avançada
- Graxos: cilindros birrefrigentes que denotam presença de gordura e são característicos de estados de lipidúria como a síndrome nefrótica
Celulares (sempre patológicos)
- Epiteliais: células epiteliaisdescamadas dos túbulos renais que aderem á matriz proteica. Podem evoluir para cilindros granulosos pela degeneração celular. Indica lesão tubular renal como necrose tubular aguda e as nefropatias tubulosintersticiais 
- Granulosos: formado por debris celulares, podendo apresentar finamente ou grosseiramente granulada. Podem se chamar pigmentares quando acumulam pigmento hemoglobínico. Indicam lesão tubular e eventualmente glomerular, podendo representar cilindros epiteliais degenerados. A necrose tubular aguda é uma causa clássica, sendo geralmente pigmentares,
- Hemáticos: compostos por hemácias que aderem à matriz proteica. São indicadores confiáveis de lesão glomerular e são clássicos das glomerulonefrites
- Leucocitários/piocitários: compostos por PMN aderidos à matriz proteica, quando degenerados são chamados de pióctios. Podem estar presente nas glomerulonefrites, mas são clássicos das nefrites intersticiais, como a pielonefrite aguda bacteriana. Podem conter bactérias.
· Proteinúria (>150mg/dia)
· Alteração de permeabilidade e ruptura mecânica na parede dos glomérulos comprometidos
· Não costuma atingir níveis como da síndrome nefrótica (>3,5g/dia)
· Oligúria 
· Resultado do prejuízo da superfície de filtração dos glomérulos, devido, principalmente à invasão pelas células inflamatórias e à contração do espaço mesangial retenção hidrossalina azotemia
· Edema generalizado e hipertensão
· Decorrente da retenção renal primária renina sérica baixa
· Por ser nefrogênico, edema também acomete região periorbitária
Causas 
· Mais de 70% dos casos de GNDA são decorrentes de deposição glomerular de imunocomplexos (IgG, IgM e IgA) e fatores do complemento (C3) aparecem na biópsia renal (imunofluorescência indireta)
· As que não possuem imunocomplexos na biópsia são chamadas de glomerulonefrites pauci-imune, sendo geralmente associadas com positividade do autoanticorpo ANCA
	Síndrome pós infecciosas
	· Pós estreptocócica
· Não pós estreptocócica
· Bacterianas: endocardite, abscessos, shunt VP infectados, doença pneumocócica, sepse
· Virais: Hep B, Heo C, mononucleose, caxumba, sarampo, varicela
· Parasitárias: malária (falciparum), toxoplasmose
	Causada por doenças multissistêmicas
	· LES
· Púrpura de Henoch-Schölein
· Crioglobulinemia
· Poliarterite microscópica
· Granulomatose de Wegener
· Síndrome de Goodpasture
· Tumores 
	Primárias do glomérulo
	· Doença de Berger
· GN membranoproliferativa (mesangiocapilar)
· GN proliferativa mesangial
· GN por imunocomplexos idiopática
· GN antimembrana basal glomerular
· GN pauci-imune (ANCA+)
Glomerulonefrite aguda pós-estreptocócica
· Sequela renal tardia de uma infecção por cepas específicas do estreptococo beta hemolítico do grupo A (Streptococcus pyogenes)
· As cepas comuns são causadores de piodermite estreptocócica como impetigo crostoso (M tipo 49) ou erisipela ou numa faringoamigdalite (M tipo 12)
· Risco varia de 5-25% (orofaringe e cutâneo, respectivamente)
· Período de incubação é de 7-21 dias após infecção de vias aéreas e de 15-28 dias para via cutânea
· Pode ocorrer em indivíduos de qualquer idade, mas é mais típico em crianças e adolescentes entre 2-15 anos (acompanhando a epidemiologia da infecção por estreptococo)
· Incidência maior em meninos (2:1)
Patogênese 
· Deposição de imunocomplexos nos glomérulos do paciente, ativando cascata de complemento resultando em inflamação local
· Os mecanismos de lesão são os seguintes:
· Deposição de imunocomplexos circulantes, formados no sangue por anticorpos do paciente + antígenos estreptocócicos
· Formação de imunocomplexos in situ, ou seja antígenos estreptocócicos circulantes aprisionados pela membrana basal glomerular, com posterior ligação de anticorpos do paciente
· Reação cruzada de anticorpos anti-estreptococo com componentes normais do glomérulo (mimetismo celular)
· Alterações moleculares em antígenos
· do glomérulo, tornando-os imunogênicos
Manifestações clíncias
· Maioria assintomática com alterações laboratoriais subclínicas como microhematúria dismórfica
· Pacientes sintomáticos = sinais e sintomas clássicos de síndrome nefrítica
· Início abrupto de hematúria macroscópica, oligúria, edema, hipertensão arterial acompanhado de mal estar, sintomas gastrointestinais vagos como dor abdominal e náuseas e dor lombar bilateral (intumescimento da cápsula renal)
· Hematúria macroscópica de tonalidade acastanhada diferindo da hematúria vermelho vivo geralmente proveniente do trato urinário, que não pode ser confundida com colúria e não apresenta coágulos
· Na maioria das vezes ocorre hematúria microscópica 
· Oligúria ocorre em cerca de metade dos pacientes sendo inferior a 200ml/dia 
· Edema é muito comum e tende a ocorrer precocemente na evolução do quadro inicialmente pré orbitário e matutino, mas pode se tornar grave e evoluir para anasarca
· Hipertensão arterial é comum, sendo volume dependente, grave em metade dos casos podendo ocorrer encefalopatia hipertensiva
· Congestão volêmica pode levar à edema agudo de pulmão
· Hipercalemia pode ocorrer em alguns pacientes pelo hipoaldosteronismo hiporreninêmico (hipervolemia reduz a secreção de renina estado de hipoaldosteronismo diminuição da capacidade de excretar potássio)
· Função renal é comprometida em até metade dos casos, podendo haver moderada retenção de escórias nitrogenadas (ureia e creatinina), no entanto esse aumento é raramente progressivo
· Proteinúria subnefrótica é comum e em cerca de 5-10% ocorre evolução para faixa nefrótica, podendo ocorrer superposição entre as duas síndromes, principalmente no período de resolução
Diagnostico 
· Pesquisar na anamnese e exame físico a presença de manifestações extrarrenais que possam indicar etiologia específica (rash malar e artrite lúpus)
· Caso não houver algoritmo diagnostico do GNPE
· Questionar pacientes sobre faringite ou piodermite recente
· Verificar se o período de incubação é compatível
· Documentar a infecção estreptóccica através do laboratório por meio de cultura de pele ou orofaringe e pela dosagem quantitativa de anticorpos anti-exoenzimas estreptocócicas (ASLO, anti-DNAse B, anti-NAD, anti hialuronidase, antiestreptoquinase)
· Demonstrar uma queda transitória típica de complemento com um retorno ao normal em no máximo oito semanas a contar dos primeiros sinais de nefropatia (C3 e CH50)
· GNPE pós faringoamigdalite o ASLO é o mais encontrado, seguido pelo anti-DNAse
· ASLO geralmente aumenta em 2-5 semanas após a infecção, geralmente é negativo no pós impetigo (menor sensibilização)
· Queda do complemento constitui achado laboratorial obrigatório, porém é importante reconhecer que se trata de uma alteração inespecífica pode ocorrer em glomerulonefrite membranoproliferativo e LES
· Complemento é muito importante para acompanhamento evolutivo, geralmente em cerca de 8 semanas 
· Não é necessário para realização de biópsia renal para confirmação, sendo indicada na presença de sintomas atípicos:
· Oligúria por mais de uma semana
· Hipocomplementemia que não melhora em até oito semanas 
· Hipocomplementemia que não melhora em até 8 semanas 
· Proteinúria > 3,5g/24hs em adultos ou >50 mg/kg/24hs na criança
· Evidencias clínicas ou sorológicas da doença sistêmica 
· Evidencia clínica de glomerulonefrite rapidamente progressiva como anúria, aumento acelerado de escórias nitrogenadas
· Ausência de evidencias laboratoriais de infecção espretocócicas
· Complemento sérico normal
· Aspecto histopatológico de GNPE
· Microscopia óptica= padrão de glomerulonefrite proliferativa-difusa, maioria dos glomérulos com infiltrado inflamatório, com neutrófilos e mononucleares invadindo o mesângio e alças capilares
· Imunofluorescência = padrão de glomerulite por imunocomplexos com depósitos granulares de IgG/C3 nas paredes dos capilares e no mesângio
· Microscopia eletrônica = nódulos subepiteliais eletrodensos formado por depósitos de imunocomplexos (aspecto de corcovas ou gibas)
· Diagnostico diferencial
· Outras glomerulonefrites pós infecciosas como endocardite bacterianasubaguda, glomerulonefrite lúpica e glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP)
· A GNMP é a mais difícil de ser excluído = pensar na presença de proteinúria em faixa nefrótica, ou caso a hipocomplementemia persista por mais de 8 semanas (ambas indicações de biópsia)
· Pode ocorrer exarcebação de glomerulopatias crônicas preexistentes como doença de Berger ou nefropatia por IgA ocorre aumento transitório de proteinúria e hematúria no inicio da infecção, sem que haja um período de incubação compatível, além disso doença de Berger não consome complemento
Tratamento
· Medidas de suporte, com repouso durante a fase inflamatória aguda
· Restrição de água e sódio para controle de congestão volêmica
· Diuréticos de alça (furosemida) tto do edema, congestão volêmica e hipertensão
· Controle de hipertensão nifedipina, hidralazina, captopril (cuidado com hipercalemia), nitroprussiato de sódio (encefalopatia hipertensiva)
· Diálise SN
· Terapia imunossupressora não tem papel confirmado, porém pode ser realizado se evolução com glomerulonefrite rapidamente progressiva
· ATB precoce não previne o aparecimento de GNPE e não existe benefício do uso se GNPE já estabelecida, porém o ATB é feito para eliminar a bactéria e evitar recidiva (não há necessidade de ATB profilático periódico)
Prognóstico 
· 90% dos paciente recuperam completamente o volume urinário em até 7 dias e mesmo que tenha sido necessário a realização de diálise durante a fase aguda ocorre melhora substancial dos sintomas congestivos como edema, hipertensão em 1-2 semanas, sem nenhum tto específico
· Alteração de sedimento urinário, especialmente a hematúria e proteinúria podem persiste de 1-5 anos (média de 6-8 semanas)
· Reversão de cada achado
· Oligúria – 7d
· Hipocomplementenemia até 8 semanas
· Hematúria microscópica 1-2 anos
· Proteinúria subnefrótica até 2-5 anos
· Adultos tem pior prognóstico maior probabilidade de lesões glomerulares graves (glomerulonefrite rapidamente progressiva) evoluindo com glomeruesclerose global irreversivel
· Se oligúria permanecer >72h = biopsia renal
Glomerulonefrite aguda infecciosas não estreptocócica
· Estados bacterêmicos, especialmente os prolongados, várias patologias virais e parasitárias
· Presença de manifestações extrarrenais típicas ou mesmo achados microbiológicos e sorológicos
· Mais frequentemente envolvidas são a endocardite bacteriana subaguda, infecções supurativas crônicas (abscessos viscerais, empiemas cavitários, osteomielite), shunt ventriculoperitoneal infectado, pneumonia por micoplasma, hepatite viral e mononucleose infecciosa
· Controle da infecção costuma resultar em melhora dos sinais de inflamação glomerular, embora eventualmente ocorra glomerulonefrite crônica ou mesmo rapidamente progressiva
Glomerulonefrite aguda não infecciosas
· Doenças multissistêmicas
· LES
· Púrpura de Henoch-schölein
· Poliarterite microscópica
· Granulomatose de Wegener
· Crioglobulinemia mista essencial
· Doença de Goodpasture
· Doenças primárias
· Doença de Berger
· GN membranoproliferativa ou mesangiocapilar
· GN por imunocomplexos idiopática
· GN pauci-imune
· GN antimembranosa basal glomerular
· GN fibrilar imunotactoide
Glomerulonefrite rapidamente progressiva
· Glomerulonefrite crescêntica ou glomerulonefrite proliferativa extracapilar
· 
· 
· 
· 
Síndrome nefrótica
· Conjunto de sinais, sintomas e achados laboratoriais que se desenvolvem quando, por alguma razão, ocorre aumento patológico da permeabilidade dos glomérulos às proteínas, levando à proteinúria maciça (3-3,5g/24hs no adulto e >40-50mg/kg/24hs na criança)
· A proteiunúria maciça é o estigma da síndrome e resulta nos demais achados clinicolaboratoriais que a definem como a hipoalbuminemia, edema, hiperlipidemia, lipidúria
· O mais importante aqui não é a invasão glomerular, mas sim uma grave alteração de permeabilidade, deixando passar moléculas (proteínas principalmente)
· Hematúria microscópica, dismórfica e cilindros hemáticos podem ser detectadas em algumas glomerulopatias nefróticas 
· Função renal costumas estar preservada e geralmente não há oligúria
· Hipertensão arterial é um achado variável, dependendo da causa base, mas a principio não faz parte do quadro base da síndrome 
· Edema é comum, mas ocorre por mecanismo diferente da GNDA
· Nefrótica geralmente ocorre de forma insidiosa
· Proteinúria
· Anormalidade básica da síndrome nefrótica
· >3-3,5g/24hs em adultos e >40-50mg/kg/dia
· Proteinúria superior a 2g/dia fortalece diagnostico de glomerulopatia
· Padrão ouro é a coleta de urina de 24hs, mas tem sido usado também a estimativa da proteinúria diária através da relação proteína total/creatinina ou albumina/creatinina da primeira urina da manhã
· Em média, um adulto normal elimina cerca de 1g de creatinina por dia na urina, ou seja se temos uma relação proteína/creatinina de 3 = excreção na urina de 24h de 3g de proteina
· Mecanismos de permeabilidade glomerular
· Fendas de filtração barreira de tamanho que impede a filtração das macromoléculas. Permite a livre passagem de proteínas de pequeno peso molecular, que depois são reabsorvidas no túbulo proximal. Impede a passagem de globulinas.
· Carga negativa da membrana basal barreira de carga que dificulta a filtração de qualquer particular com carga negativa, independentemente do tamanho. Maior obstáculo à passagem da albumina por ser um poliânion
· Quando o processo lesivo renal acarreta perda predominante da “barreira da carga” ocorre perda de proteinúria seletiva, ou seja, à custa de albumina não costuma cursar com alterações importantes da estrutura física glomerular
· Quando a lesão glomerular determina perda de “barreira de tamanho” ocorre proteinúria não seletiva com perda proporcional de todas as macromoléculas do plasma (albumina e globulinas) alteração estruturais dos glomérulos geralmente podócitos
· Essa diferenciação é feito por eletroforese de proteínas urinárias classificando em seletiva ou não seletiva
· Hipoalbuminemia 
· Perda de proteínas em grande quantidade na urina gera queda nos níveis séricos
· 
· 
ENVOLVIMENTO RENAL NO DM
· Primeira causa de DRC nos EUA e Europa, segunda no Brasil (atrás de nefroesclerose hipertensiva
· Risco semelhante em DM tipo 1 e 2, sendo a maioria do tipo 2 pela maior prevalência do mesmo 
· Fatores importantes para evitar progressão da nefropatia rastreamento periódico de sinais incipientes (microalbuminúria) e ao tratamento precoce da nefropatia diabética (IECA/BRA)
Patologia 
· Glomérulos são os principais alvos renais do DM e com a progressão outros locais podem ser acometidos como o sistema tubular, interstício e papila renal
Lesão glomerular (glomeruloesclerose nodular e glomeruloesclerose difusa)
· As primeiras alterações da nefropatia ocorrem cerca de 2 anos após o dx, sendo elas:
· Espessamento da membrana basal glomerular
· Hipertrofia glomerular associada ao aumento do tamanho dos rins (nefromegalia) hiperfiltração
· Expansão mesangial acelular, correspondente a um material amorfo eosinofílico PAS +
· Os dois primeiros ocorrem em todos os diabéticos, não sendo portanto, necessariamente indicativos de evolução para nefropatia
· Via de regra a hipertrofia glomerular é acompanhada de hipertrofia tubular, levando ao aumento renal
· Já a expansão mesangial é um marcador de nefropatia diabética, pois num subgrupo de pacientes ocorre evolução para colapso e distorção dos capilares glomerulares
· Com isso ocorre violação da barreira de filtração, redução e distorção dos podócitos, permitindo o extravasamento de proteínas PROTEINÚRIA
· A área de filtração declina proporcionalmente quanto maior a expansão do mesângio
· O tipo de organização dos depósitos mesangiais PAS + determina dois tipos de apresentação histológica
· Glomeruloesclerose difusa se a distribuição for homogênea (+ frequente)
· Glomeruloesclerose nodular se ocorrer sob forma de nódulos intercapilares, conhecidos como nódulos de Kimmelstiel-Wilson (+específica)
· Se glomeruloesclerose nodular excluir primeiro amiloidose, glomerulonefrite membranoproliferativae glomerulonefrite associada à doença do depósito de cadeia leve de imunoglobulina
· Com o tempo, a perda progressiva de glomérulos por esclerose global, leva à isquemia e à fibrose tubulointersticial doença terminal
Lesão tubulointersticial e vascular
· Cursa com isquemia tubulointersticial, levando à fibrose intersticial e à atrofia tubular
· Isquemia do interstício renal favorece a ocorrência de necrose da papila renal, evento frequente em diabéticos (espontâneo ou associada à pielonefrite)
· Lesão tubular quase patognomônica de nefropatia diabética lesão de Armanni-Ebstein: acumulo de glicogênio e vacuolização das células de Henle e do túbulo coletor
· Glomeruloesclerose hialina é comum no DM 2 espessamento da parede arteriolar por material hialino, decorrente do acúmulo de proteínas extravasadas do plasma que contribui para isquemia glomerular
· Ao contrário de na HAS, nefropatia diabética pode acometer também as arteríolas eferentes
História natural
· Fase I – hiperfiltração
· Estado de hiperfluxo gera hiperfiltração glomerular e aumento transitório de TFG
· Rins aumentados e glomérulos e túbulos hipertrofiados
· TFG excede em 20-40% o valor normal de não diabéticos variando entre 120-170, sendo maior no DM 1 que no 2
· Mesmo após a falência renal estabelecida os rins permanecem maior proporcionalmente que rins terminais de outras patologias
· Além disso, ocorre também espessamento de membrana basal glomerular (dobro da espessura)
· Alterações hemodinâmicas e estruturais são pelo menos em parte dependentes de hiperglicemia crônica
· Fase I não é preditora da nefropatia diabética, apenas 20-40% evolui para a fase II ao longo dos próximos 10 anos (em média)
· Fase II – microalbuminária fixa (nefropatia diabética incipiente)
· Microalbuminúria marca o inicio da nefropatia diabética propriamente dita, em fase precoce ou incipiente
· Microalbuminúria = excreção de albumina entre 30-300mg/dia ou entre 30-300mg/g de creatinina em amostra urinária isolada
· Para ser considerada fixa deve ser repetida em pelo menos 2 de 3 amostras de urina, colhidas num período de 3-6 meses
· Microalbuminúria transitória podem ocorrer em pessoas normais ou diabéticos na Fase I, desencadeadas por posição ortostática prolongada, exercício físico, infecção urinária ou doença febril aguda
· Pessoa normal pode conter até 150mg de proteína em 24hs, quando apenas albumina o valor considerado normal é de 30mg/24hs
· Microalbuminúria não é detectada por métodos convencionais como o PU imunoensaio
· Pode ser quantificada por dois diferentes métodos 
· Urina coletada por 24hs com dosagem direta superior a 30mg
· Urina coletada pela manhã com razão de albumina/creatinina superior a 30mg/g sendo o método de escolha para o rastreamento
· A microalbuminúria aumenta 5x o risco cardiovascular, por ser correlacionar com perfil lipídico desfavorável
· DM tipo 1 a microalbuminúria sempre representa nefropatia enquanto no DM tipo 2 pode representar disfunção endotelial sistêmica cursando com aumento da permeabilidade de parede vascular às partículas lipoproteícas aterogênicas
· Outros fatores de risco para microalbuminúria fixa HAS, tabagismo , dislipidemia, obesidade
· Fase III – proteinúria “manifesta” (nefropatia diabética declarada)
· Demonstração de uma excreção urinária de albumina superior a 300mg/24hs, em pelo menos duas dosagens nefropatia diabética declarada
· Pode se perceber a presença de proteína pelo dipstick no PU
· Proteinúria costuma progredir rapidamente, podendo alcançar níveis de síndrome nefrótica 
· Desde a instalação da microalbuminúria até o aparecimento da proteinúria, em média 5-7 anos
· Simultaneamente, TFG começa a cair por resultado da glomeruloesclerose (média de 12ml/min/ano)
· Nesta etapa ocorre aumento acentuado na incidência de hipertensão arterial, mesmo antes da ocorrência de azotemia 
· É frequente o surgimento de edema periférico 
· Presença de edema generalizado e da proteinúria maior ou igual à 3,5g/24hs define a sindrome nefrótica, mas apesar disso a hipoalbuminemia é incomum (compensação hepática)
· Proteinúria mantém elevada mesmo após a evolução para falência renal
· Nesta fase, 90% dos diabéticos tipo I e 60% dos tipo II a maioria dos pacientes possuem retinopatia se não houver retinopatia associada, pesquisar outras glomerulopatias 
· Biopsia renal só é indicada se indícios de nefropatia não diabética como:
· Proteinúria antes 5 anos de dx
· Presença de hematúria dismórfica e/ou cilindros celulares (hemáticos ou leucocitários) no PU
· Ausência de retinopatia diabética
· Rins de tamanho reduzido
· Rápida evolução da doença renal
· Fase IV – fase azotêmica (DRC e uremia)
· TFG <40ml/min e aumento de creatinina sérica
· Ocorre em média 4-6 anos após início da proteinúria declarada
· Após início da azotemia, em média após 2-3 anos a doença chega em fase terminal com necessidade de métodos substituição renal
Fisiopatologia 
· Fatores metabólicos
· Hiperglicemia cônica resulta na glicosilação não enzimática de diversas proteínas plasmáticas e teciduais, inicialmente reversível e origina proteínas glicolisadas que sofrem rearranjo molecular e se tornam produtos glicosilados avançados (AGE) que causam danos tecidual por reatividade com outras proteínas, modificando sua estrutura e função
· AGE também ativam diversas linhagens celulares como células endoteliais, fibroblastos, células mesangiais e macrófagos pode justificar a expansão mesangial
· Hipercolesterolemia é fator de risco bem documentado pois agrava a nefropatia 
· A glicose que entra nas células é parcialmente convertida em sorbitol pela aldose redutase hiperatividade desta enzima tem papel na patogênese da catarata, retinopatia e neuropatia, sendo ainda discutida na nefropatia
· TGF beta tem produção aumentada na nefropatia diabética, contribuindo para proliferação mesangial e síntese de colágeno nos glomérulos
· Também ocorre aumento de angiotensina II
· Pró renina é um precursor da renina, sendo inadequadamente secretado pelas células do aparelho justaglomerular no DM 1 papel na patogênese da nefropatia diabética em crianças e adolescentes com DM tipo 1
· Fatores hemodinâmicos
· Hiperfiltração tem importante papel no surgimento e progressão da nefropatia diabética
· Quanto maior a TFG, maior a chance de desenvolvimento de nefropatia
· Aumento do fluxo pela arteríola aferente determina hipertensão intraglomerular, que se reflete sobre as alças capilares estimulando a esclerose glomerular
· Hiperfiltração é dependente da hiperglicemia, sendo revertida com o bom controle glicêmico glicose é reabsorvida no túbulo proximal juntamente com o sódio, se ocorre mais reabsorção de glicose reabsorve mais sódio, aumentando assim a volemia
· Com o aumento de volemia ocorre maior liberação de peptídeo natriurético atrial que gera dilatação da arteríola aferente, aumentando o fluxo glomerular e a natriurese hipertensão intraglomerular glomeruloesclerose
· Com a perda de função de alguns nefrons pela glomeruloesclerose ocorre hiperfiltração compensatória dos remanescentes acelerando o efeito de glomeruloesclerose
· Fatores genéticos
· Risco de nefropatia aumenta de 30 para 70% no DM tipo I que apresenta um irmão com nefropatia
· Predisposição poligênica
Fatores de risco
· HF + de nefropatia diabética
· HAS
· Níveis altos de HbA1c
· Duração do DM
· Retinopatia
· Hipercolesterolemia
· Raça negra, hispânicos e índios Pima
· Tabagismo
Manifestações clínicas
· Produz sintomas clínicos tardiamente, quando as possibilidades de intervenção são limitadas vigilância da microalbuminúria
· Durante a fase proteinúrica, identifica-se a hipertensão arterial, antes mesmo do declínio da TFG
· Edema generalizado (anasarca) pode ocorrer mesmo na ausência de proteinúria nefrótica ou hipoalbuminemia
· Diminuição da TFG pode ser manifestar apenas com episódios de hipoglicemia em diabéticos que venham em uso de insulina ou hipoglicemiantes orais diminui a depuração, aumenta a meia vida e portanto aumenta o tempo de ação. Por isso na presença de nefropatia podeocorrer redução das doses ou mesmo suspensão da medicação
· TFG de 15ml/min podem ocorrer sintomas habituais de síndrome urêmica e são muito mal tolerados pelos pacientes diabéticos, pois os sintomas geralmente são piorados pelas complicações do DM (dor da neuropatia periférica, náuseas e vômitos da gastroparesia diabética associadas, ocorrência mais precoce de hipercalemia em diabéticos que possuem hipoaldosteronismo hiporreninêmico) diabéticos são referidos mais precocemente para terapia de substituição renal
· Manifestações clínicas da síndrome urêmica anorexia, náusea, vômitos, pericardite, polineuropatia periférica de predomínio sensitivo, encefalopatia (convulsões, letargia ou coma), dispeia, edema, derrames cavitários (ascite, derrame pleural e pericárdico), hipertensão arterial de difícil controle, hipercalemia com redução generalizada da força muscular e risco aumentado de arritmias, astenia e cansaço determinados pela anemia
Tratamento 
· Controle glicêmico
· Controle glicêmico rigoroso reduz incidência de complicações e atenua lesões já estabelecidas
· Tratamento intensivo da hiperglicemia afeta favoravelmente o prognóstico da doença, sendo o maior benefício nas fases I e II 
· Manter HbAc1 ≤7%
· IECA/BRA
· Podem retardar a evolução da microalbuminúria para proteinúria declarada
· Foi eficaz em reduzir risco de transplante, diálise ou morte
· Alguns pacientes em fase II reverterão completamente a microalbuminúria mantendo a nefropatia diabética em remissão por período indeterminado
· IECA + BRA reduz ainda mais a proteinúria, porém ocorre maior incidência de efeitos colaterais como IRA e hipercalemia
· IECA e BRA tem efeito de dilatar a arteríola eferente aliviando a pressão intraglomerular diminuindo a glomeruloesclerose e a proteinúria
· Indicações
· Todo paciente sabidamente com nefropatia diabética prevenção secundária
· DM + HAS sem sinais de nefropatia (1ª escolha para controle pressórico) prevenção primária
· Cuidado em pacientes com creatinina maior que 2,5-3mg/dl risco de precipitar IRA e/ou hipercalemia grave
· Controle de hipertensão arterial
· Controle pressórico é imprescindível para prevenir o surgimento e para atrasar a progressão
· Primeira escolha é IECA ou BRA
· Segunda linha = diuréticos tiazídicos, antagonistas de canais de cálcio não diidropiridínicos (diltiazem ou verapamil) ou betabloqueadores
· Não associar diltiazem ou verapamil com betabloqueador maior risco de bradicardia e hipotensão arterial
· Meta = PA <140/90mmHg, exceto se jovens, proteinúria, HAS + DM + outros fatores de risco cardiovascular PA<1130/90mmHg
· Restrição proteica
· Dieta hiperproteica estimula a filtração glomerular eliminação das escórias nitrogenadas geradas durante o catabolismo de aminoácidos
· Portadores de nefropatia diabética em tratamento não dialítico recomenda-se ingesta proteínca de 0,8g/kg/dia
· Restrições mais intensas não trazem benefícios 
· Pacientes dialíticos podem se considerar uma ingesta proteica aumentada
· Difícil pacientes aderirem, já fazem restrição de carboidratos simples e de gorduras saturadas maior risco de desnutrição
· Controle da dislipidemia
· Hipercolesterolemia pode se correlacionar com pior evolução independentemente dos níveis tensionais
· Tto pode diminuir a intensidade da proteinúria
· Objetivo é manter LDL<100mg/dl, se possível <70mg/dl (desde que o tratamento não acarrete paraefeitos intoleráveis)
· HDL >40 em homens e >50 em mulheres
· TG<150mg/dl
· Terapia combinada
· Além de tudo anterior + redução de peso, programa de atividade física, interrupção o tabagismo
· Tratamento conservador
· Tratamento de distúrbios endócrinos e metabólicos causados pela progressão do distúrbio renal anemia, hipervolemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, hipercalemia, hiperlipidemia e acidose metabólica (ver capítulo de DRC)
· Tratamento dialítico
· Pacientes diabéticos tem indicação mais precoce de diálise e tem sobrevida menor quando iniciam terapia de substituição renal
· Elevada prevalência de doenças cardiovasculares e neuropatia autonômica aumentam o risco associado com hemodiálise, em função das modificações bruscas do volume intravascular (hipotensão postural gerando taquicardia reflexa e isquemia miocárdica)
· Retinopatia diabética proliferativa deve evitar a heparina usada na hemodiálise, sob pena de desenvolver hemorragia vítrea
· Transplante renal
· Maior sobrevida e melhor qualidade de vida se comparada com diálise
· Na avaliação da elegibilidade para o procedimento deve ser rastreado doença coronariana com testes não invasivos (TE ou cintilografia) confirmar com coronariografia tto se puder se não houver possibilidade de intervenção o transplante renal é contraindicado
· Recorrência da nefropatia é quase universal, podendo ser prevenida ou retardada pelo controle glicêmico e pressórico, mas raramente determina perda do enxerdo
· DM tipo 1 com nefropatia avançada, o transplante combinado renal e pancreático (simultâneo ou sequencial) oferece possibilidade de tto curativo em estudo ainda
Outras manifestações renais
Acidose tubular renal tipo IV
· Pacientes diabéticos podem apresentar hipercalemia e acidose metabólica em fases inicias da insuficiência renal produção deficiente de renina, levando a diminuição dos níveis de aldosterona com consequente disfunção tubular distal 
· Hipoaldosteronismo hiporreninêmico caracterizada pela reabsorção deficiente de sódio e excreção inadequda de potássio e H+ acidose metabólica hiperclorêmica e hipercalêmica = acidose tubular renal tipo IV
· Tto com fludrocortisona que pode exarcebar HAS, ICC e edema do paciente
Infecção urinária
· Bacteriúria assintomática é 3x mais frequente em mulheres diabéticas não é recomendado o tto
· DM = maior propensão para complicações como bacteremia, sepse, pielonefrite bilateral, abscesso renal/perinefrético ou prostático, cistite enfisematosa, pielonefrite enfisematosa, necrose de papila (ultimas 3 quase exclusivas do DM)
· Etiologia semelhante da população geral predomínio de gram negativos entéricos
· Candidúria é achado frequente em diabéticos tto se sintomas com demonstração de doença invasiva (formação de cilindros, bola fúngica, visualização cistoscópica)
Bexiga neurogênica
· Comum em pacientes diabéticos
· Geralmente se associa a outras manifestações de polineuropatia autonômica como hipotensão postural, gastroparesia, constipação e/ou diarreia
· Estase urinária com resíduo pós miccional elevado favorece a instalação de infecção urinária recorrente podendo contribuir para acelerar progressão da nefropatia
· Estudo urodinâmico deve ser solicitado para confirmação 
· Cateterismo vesical intermitente está indicado na maioria dos casos
· Sempre verificar componente obstrutivo como HPB
· Drogas com efeito anticolinérgico devem ser evitadas pelo risco de retenção urinária aguda
Nefrotoxicidade por contraste radiológico
· Contrastes de TC, coronariografia, arteriografias e urografia excretora podem gerar IRA em pacientes diabéticos com disfunção renal prévia
· Recomenda-se hidratação generosa prévia ao exame, de preferência usando soluções com bicarbonato de sódio, podendo lançar mão da acetilcisteína antes e após o exame
	Fase e tempo de evolução
	Patologia
	Sinais laboratoriais
	Manifestações
	Recomendações
	Fase de hiperfluxo (10 anos)
	Hipertrofia glomerular e tubular, espessamento da membrana basal
	Aumento de TFG
	Nenhuma
	Controle glicêmico
	Fase de microalbuminúria (5-10 anos)
	Expansão da matriz mesangial
	Microalbuminúria (alb/cr urinária>30mg/g)
	Nenhuma
	Controle glicêmico, IECA ou BRA
	Fase proteinúrica (5-8 anos)
	Glomeruloesclerose difusa e nodular
	Proteinúria urinária > 330mg/24hs)
Eventual aumento de K
	Hipertensão, edema, sindrome nefrótica, anemia, uremia incipiente
	IECA, antilipêmicos, restrição proteica
	Fase urêmica
	Esclerose glomerular, fibrose, atrofia tubulointersticial
	Aumento de ureia, creatinina, K, fosfato, TG
Queda de cálcio e hemoglobina
	Sindrome urêmica franca
	Terapia de substituição renal
ENVOLVIMENTO RENAL NA HAS
· Nefroesclerosehipertensiva ou nefroangioesclerose
· Ocorre por efeito da HAS nos rins, principalmente pelo acometimento de pequenas artérias (arqueadas e interlobulares), arteríolas aferentes e os glomérulos
· Dois tipos são descritos benigno e maligno
· Algumas alterações histopatológicas podem ocorrer no paciente idoso sem hipertensão (nefropatia senil)
· Quando o dx de nefroesclerose benigna é realizado na presença de DRC pode se questionar se a nefropatia é a causa ou consequência (mais comum em negros)
· Em brancos a biopsia renal acusou GEFS idiopática em alguns casos semelhantes
· Risco de nefroesclerose hipertensiva é cerca de 8x maior em pacientes negros (variações no gene ApoL1) que aumenta a chance de lesão renal frente à PA elevada 
· Na população dos EUA e europa a causa mais comum de doença renal terminal em negros é a nefropatia hipertensiva, sendo a DM a segunda principal
· No BR a nefroesclerose é a mais importante na população geral
· DM no BR acaba morrendo mais precocemente
· Apesar de ser a principal causadora de doença renal terminal, a nefroesclerose é uma rara complicação da HAS
Patologia e patogênese
· Acometimento de pequenas artérias interlobulares e das artérias aferentes (arteriosclerose) por serem as principais estruturas renais a sofrer com o aumento da pressão hidrostática intraluminal
· A redução do lúmem gera graus variados de isquemia glomerular e tubulointersticial 
· Lesão glomerular da nefroesclerose é secundário ao acometimento arteriolar
· Nefroesclerose benigna
· Lesão endotelial é um dos principais processos
· Ocorre dois tipos de resposta vascular = hipertrofia de camada média e arteriosclerose hialina
· Hipertrofia da camada média e espessamento da íntima das artérias acometidas como resposta adaptativa para poupar os glomérulos do aumento de pressão, que quando exagerada contribui para o processo de isquemia glomerular
· A arteriolosclerose hialina ocorre por deposição de material hialino (derivado de proteínas plasmáticas e lipídios) na parede das arteríolas aferentes, com redução progressiva do lúmen e isquemia glomerular satélite
· Isquemia glomerular leva à glomeruloesclerose focal global que por sua vez provoca perda do néfron
· A esclerose glomerular focal pode ser subdividida em dois tipos histológicos: solidificado (tufo homogeneamente envolvido, mais comum raça negra) e obsolescente (tufo capular retraído e preenchido por material colágeno símile)
· Ocorre com a progressão a formação de glomeruloesclerose segmentar pela hipertrofia dos néfrons remanescentes
· Lesão tubulointersticial contém componente inflamatório (nefrite intersticial crônico) e o atrófico (atrofia tubular)
· Nefroesclerose maligna
· Ocorre em pacientes com síndrome multissistêmica = hipertensão maligna
· Hipertensão maligna é o aumento abrupto de níveis tensionais para PAS 200-220 e PAD 120-130 com ocorrências de lesões graves de órgãos alvo
· Retinopatia hipertensiva grau III (hemorragias em chama de vela, exsudatos moles esparsos) ou IV (papiledema)
· EAP
· Encefalopatia hipertensiva
· Nefroesclerose maligna
· Macroscopicamente temos rins de tamanho aumentado e múltiplas petéquias corticais (rins em picada de pulga), decorrentes de rotura de pequenos vasos
· Ocorrem dois tipos de lesão das arteríolas aferentes e interlobulares
· Necrose fibrinóide com depósito de material eosinofílico composto por fibrina muitas vezes contentdo infiltrado inflamatório (arteriolite necrosante)
· Arterioloesclerose hiperplásica: espessamento de média devido à proliferação concêntrica de células musculares lisas entremeadas a um depósito laminar de colágeno (lesão em bulbo de cebola)
· Ocorre insuficiência renal rapidamente progressiva provocando sindrome urêmica grave e necessidade de diálise
· Glomérulos apresentam necrose isquêmica, trombose intracapilar e infiltração neutrofílica = glomerulonefrite necrosante explica hematúria, proteinúria e presença de cilindros hemáticos e leucocitários
· Trombose capilar contribui para degradação mecânica de hemácias que leva à anemia microangiopática com presença de esquizócitos na periferia
· Isquemia glomerular estimula ativação de renina contribuindo para maior aumento de PA
· Hipocalemia é descrita em conjunto com a alcalose metabólica, contudo em estágios avançados ocorre acidose metabólica
Manifestações clínicas e diagnostico
Nefroesclerose benigna
· Paciente com história de HAS de longa data com elevação de creatinina sérica e alguns dos seguintes critérios
· Retinopatia grau I ou II
· HVE
· Sedimento urinário relativamente normal
· Proteinúria <1,5g/24hs
· Leve redução do tamanho renal
· Insuficiência renal lentamente progressiva
· Exclusão de outras causas de nefropatia crônica doenças renais primárias, nefropatia isquêmica por estenose bilateral da artéria renal (se proteinúria >1,5g/dia tem que afastar doença primária pela biópsia)
· Frequentemente cursa com proteinúria de pequena monta porém pode elevar para uma proteinúria elevada
· Pode ocorrer hematúria microscópica
· Deve ser investigada em pacientes com alto risco ou intermediário para estenose de artéria renal, principalmente se branco com piora súbita de hipertensão e da função renal
Nefroesclerose maligna
· Paciente geralmente negro ou branco com HAS secundária
· Hipertensão grave e progressiva associada à disfunção renal, proteinúria associada, hematúria micro ou macroscópica e lesões retinianas compatíveis com hipertensão acelerada maligna
· Sedimento urinário pode ter cilindros hemáticos, piocitários e granulosos
· Pode estar presente encefalopatia hipertensiva e anemia hemolítica microangiopática
· Diferencial com crise renal de esclerodermia, ateroembolismo por colesterol, estenose bilateral de artéria renal, GNDA e síndrome hemolítico urêmica
Tratamento 
· Nefroesclerose benigna
· Tratamento com controle pressórico com uso de anti-hipertensivos, geralmente evolui de qualquer forma, porém em menor velocidade
· IECA e BRA tem preferência nefroprotetor em pacientes com DRC proteinúrica independente da etiologia por induzirem vasodilatação preferencial da arteríola eferente, diminui a pressão intraglomerular e a proteinúria. Em pacientes que não tem proteinúria, redução de mortalidade é por redução de risco cardiovascular
· 2/3 dos pacientes vão precisar de duas ou mais drogas para controle pressórico adicionar tiazídicos, BCC ou outros conforme necessidade
· NÃO USAR IECA+BRA por piora da função renal e hipercalemia
· Meta é manter abaixo de 140/90mmHg ou 130/90mmHg se proteinúria >500-1000mg/dia
· Nefroesclerose maligna
· Emergência hipertensiva = controle rápido de PA com drogas EV podendo até impedir a evolução para doença terminal
· PAD deve ser reduzida no máximo em 25% nas primeiras 2-6hs tendo como alvo inicial entre 100-105mmHg, depois ir reduzindo até alvo em 2-3 meses RISCO DE ISQUEMIA CEREBRAL, MIOCARDICA E/OU RENAL
· Mesmo respeitando o limite de queda da PA pode ocorrer piora da função renal transitória pela isquemia glomerular, melhorando após alguns dias
· Muitos pacientes que precisaram de diálise podem não ficar dependentes do mesmo
· Na fase inicial o mais indicado são drogas EV como o nitroprussiato de sódio ou ainda nicardipina, labetalol, hidralazina
· Segunda fase = VO com desmame de drogas EV
· Uso com cuidado de IECA pela possibilidade de estenose bilateral de artéria renal IMPORTANTE DIFERENCIAL
DOENÇA RENAL CRÔNICA
· Clearence de creatinina <60ml/min/1,73m² por um período maior ou igual à 3 meses OU evidência de lesão renal (imagem ou alteração em PU)
· Geralmente causado por processos patológicos lentamente progressivos, mas pode se instalar de forma aguda
· Não ocorre regeneração dos néfrons, então a perda por definição é IRREVERSÍVEL
· Cada doença renal possui um mecanismo específico pode lesão que pode ser identificado na biópsia renal
· Todas as nefropatias crônicas podem evoluir depois de um certo período de tempo variável para doença renal fase terminal (TFG<15% do normal) perda de características específicas da nefropatia inicial, observando apenasfibrose glomerular e intersticial por atrofia dos túbulos
· Aspecto macroscópico dos rins = diminuição progressiva do tamanho adquirindo um aspecto lobulado e irregular devido à fibrose que substitui o parênquima normal
· Paciente terminal apresenta sinais e sintomas de síndrome urêmica e a terapia de substituição renal (dialíse ou transplante) é imprescindível 
· HAS e DM são as principais causas de DRC no Brasil e no mundo
	Estadiamento DRC KDIGO 2013
	Estágios TFG
	TFG (ml/min/1,73m²)
	I
	≥90
	II
	60-89
	IIIA
	45-59
	IIIB
	30-44
	IV
	15-29
	V
	<15
· Além disso é definido como
· A0 paciente sem proteinúria
· A1 paciente com microalbuminúria
· A2 paciente com proteinúria
· Importante diagnostico e intervenção precoce para evitar evolução para fase terminal
· Porém maioria dos pacientes já buscam atendimento quando na fase avançada com sinais e sintomas de síndrome urêmica
· À medida que os néfrons são perdidos, os remanescentes são sobrecarregados tendo que compensas a perda = hiperfiltração adaptativa induz lesão glomerular gerando glomeruloesclerose segmentar focal que com o tempo evolui para glomeruloesclerose global difusa acompanhada de fibrose e atrofia de todo o néfron
· Bloqueio do sistema renina-angiotensina comprovadamente consegue prevenir ou atrasar esta evolução
· IECA e BRA tem comprovada redução do grau de proteinúria pela queda dos níveis tensionais (gera dilatação da arteríola eferente e redução da hipertensão glomerular). Estudos sugerem que também ocorre ação antifibrótica e anti-inflamatória
· IECA + BRA risco de hipercalemia e piora da função renal
· Alvo terapêutico controle da proteinúria para <0,5-1g/dia ou queda superior a 50-60% em relação ao valor inicial 
· Controle pressórico é importante para proteção dos néfrons remanescentes, porém a meta é controversa sendo o mais utilizado é manter obrigatoriamente abaixo de 140/90, e se possível abaixo de 130/80, principalmente em pacientes com proteinúria
· Outras condutas importantes
· Cessação do tabagismo
· Controle glicêmico rigoroso em diabéticos
· Tratamento da acidose metabólica com reposição de bases
· Restrição de proteínas na dieta é controverso, mas pode ser considerada em grau III principalmente se DM
· Controle de dislipidemia
· Tto específicos de algumas entidades como as glomerulonefrites e vasculites pode ser eficaz se precoce
Causas 
· Principais nefropatia diabética e nefroesclerose hipertensiva
· Doenças glomerulares primárias
· Doença renal policística
· Uropatias obstrutivas refluxo vesicoureteral
· Outras nefrite lúpica, nefrites intersticiais crônicas, necrose tubular aguda com lesão permanente, nefropatia isquêmica, nefropatia por HIV, anomalias renais congênitas, ateroembolismo, síndrome de Alport, mieloma múltiplo, câncer renal e granulomatose de Wegener
Aspectos fisiopatológicos da síndrome urêmica
· Principais mecanismos fisiopatológicos da síndrome urêmica
· Acúmulo de toxinas nitrogenadas dialisáveis
· Acumulo de peptídeos (moléculas de peso médio)
· Retenção de líquido (hipervolemia, HAS, hiponatremia dilucional)
· Retenção de eletrólitos (sódio, potássio, fosfato)
· Retenção de ácido úrico e homocisteína
· Acidose metabólica
· Inflamação sistêmica e aterosclerose acelerada
· Deficiência de eritropoeitina (anemia)
· Deficiência de calcitriol (vit D ativa)
· Hiperperatireoidismo secundário ou terciário
Toxinas dialisáveis – perda da função de filtro
· Disfunção renal grave leva ao acúmulo de substâncias tóxicas endógenas, algumas das quais podem ser filtradas pela membrana de diálise
· As moléculas filtráveis são aquelas que possuem peso molecular inferior a 500 dáltons e passam pelos poros do filtro de diálise 
· Ureia é a substancia de maior concentração na urina, sendo a forma mais comum de eliminação de nitrogênio urinário, portanto uma das substâncias que aumenta na falência renal
· A ureia apresenta efeito tóxico quando em altas concentrações (>380mg/dl) portanto existem outras toxinas que explicam a sintomatologia na síndrome urêmica compostos guanidínicos (+++), compostos aromáticos, aminas alifáticas, poliaminas
· Toxicidade da ureia anorexia, náuseas, vômitos, sangramentos
· Dialise não é capaz de retirar todas as toxinas sindrome residual (astenia, falta de energia, distúrbios do sono e cognição, alterações psiquiátricas, disfunção sexual e de crescimento, maturação sexual em crianças e adolescentes)
Distúrbios hormonais - perda de função endócrina renal
· Principal é a elevação de PTH devido ao hiperparatireoidismo
· PTH contribui para quase todos os sintomas como encefalopatia, cardiomiopatia, anemia e prurido, sendo a manifestação mais dependente do PTH a osteodistrofia renal
· Deficiência de eritropoietina é o principal fator patogênico da anemia urêmica
· Deficiência de calcitriol é implicada na osteodistrofia renal e na miopatia urêmica, sendo ainda uma das causas de hiperparatireoidismo secundário
· Deficiência da produção de amônia é um fator que contribui para acidose metabólica da uremia
· Déficit de produção de óxido nítrico pode contribuir para hipertensão arterial
Aspectos clínicos da síndrome urêmica
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Ingrid Santos