Cistinosis-nefropatica-infantil-en-el-Instituto-Nacional-de-Pediatria--serie-de-casos

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE 
MEXICO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISIÒN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN 
SECRETARIA DE SALUD 
 
 
INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRIA 
 
 
" CISTINOSIS NEFROPÁTICA INFANTIL 
EN EL INSTITUTO NACIONAL DE 
PEDIATRIA: SERIE DE CASOS” 
 
T E S I S 
PARA OBTENER EL TITULO DE ESPECIALISTA EN: 
PEDIATRIA 
 
Presenta: 
DRA. DIANA INGRITH CHOQUE CONDORI 
 
Tutor de tesis: 
DRA. LETICIA BELMONT MARTINEZ 
 
Co-Tutor de tesis: 
DRA. MARCELA BEATRIZ VELA AMIEVA 
 
 
México, 2017 
 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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bbhhh INDICE 
 
 i 
 
"CISTINOSIS NEFROPÁTICA INFANTIL EN EL INSTITUTO 
NACIONAL DE PEDIATRIA: SERIE DE CASOS" 
'---fll'f. ALEJANDRO SERRANO SIERRA 
PROFESOR TITULAR DEL CURSO DE 
ESPECIALIDAD EN PE IATRIA 
DR. MANUEL ENRIQUE FLORES LANDERO 
JEFE DEL DEPARTAMENTO O P E Y POSGRADO 
DRA. LETICIA BE M NT MARTINEZ 
TUTOR DE TESIS 
DRA. MARCELA BEATRIZ VELA AMIEVA 
CO-TUTOR DE TESIS 
bbhhh INDICE 
 
 ii 
 
 
Tabla de contenido 
 
 
 
RESUMEN _________________________________________________________________ 1 
 
I. INTRODUCCION ________________________________________________________ 2 
 
II. ANTECEDENTES _______________________________________________________ 3 
1. HISTORIA __________________________________________________________ 3 
2. DEFINICIÓN ________________________________________________________ 3 
3. EPIDEMIOLOGÍA ____________________________________________________ 3 
4. ETIOPATOGENIA ____________________________________________________ 4 
4.1. BIOQUIMICA DE LA CISTINA _______________________________________ 5 
4.2. GEN CTNS _____________________________________________________ 6 
4.3. PATOLOGIA. ____________________________________________________ 7 
5. TIPOS DE PRESENTACIÓN. __________________________________________ 10 
5.1. CISTINOSIS NEFROPÁTICA INFANTIL (OMIM 219800) ______________________ 10 
5.2. CISTINOSIS NEFROPÁTICA JUVENIL O DEL ADOLESCENTE. (OMIM 219900) ______ 11 
5.3. CISTINOSIS OCULAR, BENIGNA O NO NEFROPÁTICA (OMIM 219750) __________ 11 
6. MANIFESTACIONES CLÍNICAS _______________________________________ 12 
6.1. MANIFESTACIONES RENALES ________________________________________ 12 
6.2. MANIFESTACIONES OFTALMOLÓGICAS. ________________________________ 14 
6.3. MANIFESTACIONES ENDOCRINOLÓGICAS _______________________________ 15 
6.4. MANIFESTACIONES GASTRO-INTESTINALES. _____________________________ 19 
6.5. MANIFESTACIONES CUTÁNEAS, GLÁNDULAS Y CABELLO. ___________________ 20 
6.6. MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS. __________________________________ 20 
6.7. MANIFESTACIONES CARDIOVASCULARES. _______________________________ 22 
6.8. MANIFESTACIONES RESPIRATORIAS. __________________________________ 23 
6.9. MANIFESTACIONES OSTEO-ARTICULARES. ______________________________ 25 
bbhhh INDICE 
 
 iii 
6.10. MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS. ________________________________ 25 
6.11. MANIFESTACIONES UROLÓGICAS. ___________________________________ 26 
6.12. MANIFESTACIONES INMUNOLÓGICAS. ________________________________ 26 
6.13. MANIFESTACIONES ODONTO-ESTOMATOLÓGICAS _______________________ 26 
7. LABORATORIO Y ESTUDIOS AUXILIARES. _____________________________ 27 
7.1. LABORATORIOS GENERALES ________________________________________ 27 
7.2. DETERMINACIÓN DE INCREMENTO DE CISTINA. ___________________________ 27 
8. DIAGNÓSTICO _____________________________________________________ 30 
8.1. DIAGNÓSTICO PRENATAL ___________________________________________ 30 
8.2. DIAGNÓSTICO POSTNATAL __________________________________________ 31 
8.3. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ______________________________________ 32 
9. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ________________________________________ 32 
10. TRATAMIENTO ___________________________________________________ 34 
10.1. TRATAMIENTO DE ALTERACIONES RENALES. ___________________________ 35 
10.2. TRATAMIENTO EN TRASTORNOS ENDOCRINOLÓGICOS. ___________________ 37 
10.3. APOYO NUTRICIONAL. ___________________________________________ 38 
10.4. TRATAMIENTOS Y SEGUIMIENTO ADICIONAL EN PACIENTES CON CISTINOSIS ____ 39 
10.5. TERAPIA ORAL DE DEPLECIÓN DE CISTINA. ____________________________ 40 
11. PRONÓSTICO ___________________________________________________ 51 
12. PERSPECTIVAS FUTURAS Y CUESTIONAMIENTOS ____________________ 52 
 
III. MATERIAL Y METODOS _________________________________________________ 55 
 
IV. REPORTE DE CASOS ___________________________________________________ 56 
CASO 1 ______________________________________________________________ 56 
CASO 2 ______________________________________________________________ 57 
CASO 3 ______________________________________________________________ 57 
CASO 4 ______________________________________________________________ 58 
CASO 5 ______________________________________________________________ 59 
CASO 6 ______________________________________________________________ 60 
CASO 7 ______________________________________________________________ 60 
bbhhh INDICE 
 
 iv 
 
V. DISCUSION ___________________________________________________________ 62 
 
VI. CONCLUSIONES _______________________________________________________ 67 
 
BIBLIOGRAFIA_____________________________________________________________ 68 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
bbhhh INDICE 
 
 v 
 
GLOSARIO DE ABREVIATURAS 
a.C. Antes de Cristo 
ADN Ácido desoxirribonucleico 
AEM Agencia Europea de Medicamentos 
ALT Alanina aminotransferasa 
AMSL Amplificación multiplex de sonda dependiente de ligando 
ARC Artrogriposis - disfunción Renal - Colestasis 
ARXED Absorciometría de rayos X de energía dual 
AST Aspartato aminotransferasa 
ATPasa Adenosina trifosfato sintasa 
ATR Acidosis tubular renal 
BUN Nitrógeno Ureico en Sangre 
Ca Calcio 
Cl Cloro 
CLAR Cromatografía líquida de alta resolución 
CLEMT Cromatografía líquida con espectrometría de masas en tandem 
cm. Centímetros 
CNI Cistinosis Nefropática Infantil 
CPK Creatin-fosfoquinasa 
CTP Células tubulares proximales 
d.C. Después de Cristo 
Da Dalton 
EDL Enfermedades de depósito lisosomal 
EGO Examen General de Orina 
EH Enfermedad de Huntington 
EHNA Esteatohepatitis no alcohólica 
EP Enfermedad de Parkinson 
FDA Administración de Alimentos y Fármacos 
FISH Hibridación in situ por fluorescencia 
FNDC Factor Neurotrópico derivado del cerebro 
FSH Hormona folículo estimulante 
GALT Enzima galactosa-1-fosfato uridiltransferasa 
Hb Hemoglobina 
HGNA Hígado Graso No Alcohólico 
HII Hipertensión intracraneal idiopática 
HRN Hiperplasia regenerativa nodular 
IECA Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina 
IRC Insuficiencia renal crónica 
IRT Insuficiencia Renal Terminal 
bbhhh INDICE 
 
 vi 
ISF Indice de Síndrome de Fanconi 
K Potasio 
Kb Kilobases 
KDOQI Iniciativa de clasificación según función en enfermedad renal 
Kg. Kilogramo 
LCR Líquido cefalorraquideo 
LDH Lactato deshidrogenasa 
LH Hormona luteínizante 
MCR Microscopía confocal con reflectancia 
mEq/L Miliequivalente/Litro 
Mg Magnesio 
mg/dl miligramo/decilitro 
mmHg Milímetros de Mercurio 
mmol/L Milimol/Litro 
mTOR Mammalian Target of Rapamycin: Objetivo Mamífero de Rapamicina 
mUI/L MiliunidadesInternacionales / Litro 
Na Sodio 
ng/dl Nanogramo/decilitro 
P Fósforo 
Pb Pares de bases 
PBPM Proteínas de bajo peso molecular 
PCR Reacción en cadena de la polimerasa 
PFH Pruebas de función hepática 
PG Prostaglandina 
PMN Polimorfonucleares 
PPMI Proteínas de peso molecular intermedio 
PVF Proteína verde fluorescente 
rhGH Hormona de crecimiento recombinante humana 
RMDI Resonancia magnética con difusión de imágenes 
SFR Síndrome de Fanconi Renal 
SNC Sistema nervioso central 
T3 Triyodotironina 
T3L Triyodotironina libre 
T3T Triyodotironina total 
T4 Tetrayodotironina 
T4L Tetrayodotironina libre 
T4T Tetrayodotironina total 
TAC Tomografía Axial Computarizada 
TCMH Trasplante de células madre hematopoyéticas 
TSH Hormona Estimulante de la Tiroides 
U/L Unidades/Litro 
 
 1 
RESUMEN 
INTRODUCCION: La cistinosis, es una enfermedad multisistémica, de herencia autosómica recesiva, 
caracterizada por el acúmulo de cristales de cistina en los lisosomas de todas las células. La etiología es debida a 
mutaciones bi-alélicas del gen CTNS (17p13.2) que codifica la cistinosina; existen más de 100 mutaciones 
patógenas reportadas. La cistinosis nefropática infantil (CNI) es la enfermedad clásica, y comprende el 95% de los 
casos. 
Los tejidos que contienen cristales de cistina incluyen: córnea, conjuntiva, hígado, bazo, riñones, intestinos, 
mucosa rectal, páncreas, testículos, ganglios linfáticos, médula ósea, tiroides, músculo y plexo coroideo. Las 
manifestaciones clínicas que se presentan son: retraso de crecimiento, poliuria, polidipsia, síndrome de Fanconi 
renal (SFR), raquitismo, deshidratación, hipotiroidismo, hipogonadismo, queratopatía e insuficiencia renal terminal 
(IRT). 
JUSTIFICACION: La CNI es una enfermedad rara con una incidencia anual de 1/100.000-200.000 recién nacidos 
vivos, el diagnóstico temprano y tratamiento oportuno evitara complicaciones y demora la aparición de IRT. La 
identificación de los datos clínicos de aparición temprana evitara la odisea diagnostica y las complicaciones. 
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA: Los pacientes con CNI inician con datos comunes en otras entidades 
nosológicas y con frecuencia son subestimados para pensar en esta enfermedad, lo cual genera que el diagnostico 
sea muy tardío, y en algunos casos, cuando ya tienen IRT que amerita trasplante de riñón. El análisis de los casos 
encontrados en los últimos 5 años en el Instituto Nacional de Pediatría, ayuda a reconocer las características de 
nuestra población para evitar demora en el diagnóstico de los pacientes sospechosos. 
OBJETIVOS 
OBJETIVO GENERAL: Describir 7 casos de pacientes con diagnóstico de CNI. 
OBJETIVO ESPECÍFICO: Discutir los aspectos esenciales en el diagnóstico, manejo y la importancia de 
instaurar un tratamiento precoz para prevenir las complicaciones asociadas a CNI. 
MATERIAL Y METODOS: En el presente estudio retrospectivo y descriptivo, se realizó el reporte de 7 pacientes, 
de 6 familias diferentes y no relacionadas, con diagnóstico confirmado de CNI. 
RESULTADOS: Se reportan 5 pacientes de sexo masculino y 2 pacientes de sexo femenino con falla de 
medro 7/7 (100%), polidipsia 4/7 (57.1%), poliuria 3/7 (42.8%), fiebre periódica 1/7 (14.3%), estreñimiento 2/7 
(28.6%), deformidad ósea 6/7 (85.6%), pelo rubio no familiar 1/7 (14.3%), síndrome de Fanconi 7/7 (100%), 
hipotiroidismo 2/7 (28.6%), poliuria y polidipsia 7/7 (100%) y cristales corneales 7/7 (100%) 
CONCLUSIONES: Los datos clínicos y bioquímicos son semejantes a lo reportado en la literatura, el pediatra 
subestima en ocasiones el cuadro y el diagnostico se realiza en ocasiones cuando ya hay IRT. El tratamiento 
temprano demora complicaciones y aparición de manifestaciones extrarenales. 
CISTINOSIS NEFROPÁTICA INFANTIL EN EL INSTITUTO 
NACIONAL DE PEDIATRIA: SERIE DE CASOS 
 
 
 2 
I. INTRODUCCION 
La cistinosis nefropática infantil (CNI) se considera una enfermedad genética multisistémica, producida por un error 
innato del metabolismo de carácter autosómico recesivo, caracterizada por el acúmulo de cristales de cistina en 
los lisosomas de todas las células. [1 – 12] La etiología es causada por mutaciones bi-alélicas en el gen CTNS 
(17p13.2) que codifica la cistinosina, un co-transportador del cisto-protón lisosómico, con más de 100 mutaciones 
patógenas reportadas. [9] La CNI es la forma más común de ésta enfermedad, y comprende el 95% de los casos. 
[1, 2] 
Los tejidos que contienen cristales de cistina incluyen: córnea, conjuntiva, hígado, bazo, riñones, intestinos, 
mucosa rectal, páncreas, testículos, ganglios linfáticos, médula ósea, macrófagos, tiroides, músculo y plexo 
coroideo. Es la causa más frecuente de Síndrome de Fanconi Renal (SFR) que progresa a insuficiencia renal 
terminal (IRT), también presentan retraso de crecimiento, raquitismo hipofosfatémico, hipotiroidismo, queratopatía 
y despigmentación retiniana. [8] 
Se reporta una prevalencia baja (incidencia anual de 1/100.000-200.000 recién nacidos). No existen datos 
estadísticos precisos sobre su frecuencia en regiones con alta consanguinidad, junto con la escasez de informes 
en los países subdesarrollados, sugiere que existe un gran número de pacientes en todo el mundo, que aún no 
han sido diagnosticados. [1, 2, 6, 8] 
En México no existe una incidencia determinada, se han reportado casos aislados de CNI. [7] En nuestra 
experiencia, en el Instituto Nacional de Pediatría, se reportó un caso en 2001, [8] y en colaboración con el 
Laboratorio de Biología Molecular y el Laboratorio de Errores Innatos del Metabolismo y Tamiz en 2008 (Alcántara 
et al), [10] se publicó un reporte con la descripción del análisis del gen CTNS en 9 pacientes. Experiencias similares 
de otros hospitales, se encuentran publicados: por parte del servicio de Nefrología del Hospital Infantil de México 
Federico Gómez, en 1976 (Velázquez et al), la descripción de 3 casos de pacientes con SFR y CNI, de los cuales 
dos eran hermanos. [11] De igual manera, el servicio de Medicina Interna del Hospital para el Niño Poblano en 1994, 
publica y reporta el caso de un paciente de 2 años de edad, con diagnóstico confirmado por biopsia y hallazgo de 
cristales de cistina. [12] 
 
 
 
 3 
II. ANTECEDENTES 
1. HISTORIA 
El término de "CISTINOSIS" es una modificación del alemán "Cystindiathese" o "Enfermedad hereditaria de la 
Cistina", utilizado por primera vez en la literatura en 1903, por el bioquímico suizo Emil Abderhalden (1877-1950), 
refiriéndose a un niño el cual falleció a la edad de 21 meses, con acumulación masiva de cistina en múltiples 
órganos que fueron descubiertos en el examen post-mortem, en el cual se observó mayor afección a nivel 
renal. Algunos años después, el patólogo holandés George Lignac (1891-1954), fue el primero en proporcionar 
una descripción sistemática y clara de la enfermedad en 1924, y asoció la cistinosis con sus principales 
manifestaciones clínicas como raquitismo, enfermedad renal y retraso del crecimiento; motivo por el cual, la 
cistinosis, se denominó inicialmente como Síndrome de Abderhalden-Kaufmann-Lignac. [1, 2, 6, 8, 11 - 14] 
En la década de los 30, el pediatra suizo, Guido Fanconi (1892-1979) y sus colaboradores, De Toni y Debré, 
reconocieron el defecto tubular renal de la cistinosis, contribuyendo sustancialmente a su comprensión; razón por 
la cual también fue reconocida en la literatura como Síndrome de Lignac-Fanconi propuesto por Bickel et al y 
hasta la actualidad. [2, 3, 4, 6] 
A finales de 1940, la aminoaciduria generalizada se observó concomitante a la CNI; en 1957, Cogan et al. describió 
la forma de cistinosis del adulto o también llamada benigna en la actualidad, caracterizada por depósito de cristales 
de cistina en cornea sin depósitos en otros órganos. Fue hasta los años 60 que se demostró el almacenamiento 
de cistina dentro de los lisosomas celulares, [2] éste último hecho se realizó por el desarrollo de determinación de 
cistina intraleucocitaria, descrito en 1967 por Schneider.[3, 6] 
En 1982, se informó del defecto del transporte lisosomal de la cistina debido a una alteración de la membrana, y 
hasta 1987, se demostró que la terapia con aminothiol cisteamina es segura y efectiva. [2] 
En 1998, se identificó el gen de la cistinosis al que se denominó CTNS, el cual actúa codificando la información 
para el transportador lisosómico específico de la cistina. [4, 6] 
En las últimas dos décadas se han descrito numerosas complicaciones no renales de la cistinosis y se ha 
demostrado que la terapia con cisteamina oral puede evitarlas o demorar su aparición. [2] 
2. DEFINICIÓN 
La cistinosis, es una enfermedad sistémica, infrecuente, de herencia autosómica recesiva, caracterizada por el 
acúmulo anormal de cristales de cistina en los lisosomas de todas las células y tejidos corporales. [1, 2, 4, 6, 15 - 18] 
La cistinosis es una de las enfermedades de depósito lisosomal (EDL), que tiene un tratamiento específico, 
cisteamina aminothiol, utilizada desde hace más de 20 años. [1] 
3. EPIDEMIOLOGÍA 
La CNI es una enfermedad de baja prevalencia en general (incidencia anual de 1/100.000 – 200.000 recién 
nacidos). [2 - 4, 6, 16] Los datos nacionales de prevalencia de nacimientos relacionados con la cistinosis, sólo se 
 
 4 
informan en pocas poblaciones. Las tasas generales de incidencia reportadas en Francia, Australia, Alemania, 
Dinamarca y Suecia fueron de 1:167.000, 1:192.000, 1:179.000, 1:115.000 y 1:260.000 nacidos vivos, 
respectivamente. Se observa una mayor tasa de incidencia en poblaciones seleccionadas con mutaciones 
fundadoras detectadas, como en la provincia de Gran Bretaña (1: 26.000 nacidos vivos) o en Saguenay-Lac-St-
Jean, Quebec (1: 62.500 nacidos vivos). La tasa de frecuencia de nacimiento más alta informada es en un grupo 
étnico paquistaní, habitantes de West Midlands, Reino Unido (1: 3.600 nacidos vivos). [1, 18] 
Se estima que 20-40 niños con cistinosis nacen anualmente, y tal vez 500-600 pacientes con cistinosis residen en 
los Estados Unidos, de los cuales, aproximadamente la mitad de ellos han sido sometidos a un procedimiento de 
aloinjerto renal. [2] Aproximadamente 15 nuevos casos de cistinosis se diagnostican cada año en los Estados 
Unidos, pero este número probablemente representa sólo la mitad o dos tercios de los casos reales. [4] 
Dado que la cistinosis es una enfermedad autosómica recesiva, se espera que su incidencia se vea afectada por 
el grado de consanguinidad en la comunidad. Todavía faltan datos estadísticos precisos sobre la incidencia de 
cistinosis en regiones con alta consanguinidad como Medio Oriente y África del Norte. [1] La distribución pan-étnica 
de la enfermedad, junto con la escasez de informes de cistinosis en los países subdesarrollados, sugiere que un 
gran número de pacientes en todo el mundo aún no se diagnostican. [2] 
4. ETIOPATOGENIA 
Los lisosomas son organelos hidrolíticos intracelulares capaces de degradar una gran variedad de macromoléculas 
así como organelos dañados enteros. [19, 20] Después de su degradación, los catabolitos resultantes se exportan 
desde el lisosoma y se vuelven a usar en el metabolismo celular. Esta exportación se logra generalmente mediante 
transportadores activos secundarios (acoplados iónicamente) presentes en la membrana de los lisosomas. [20] 
Ésta actividad potente y versátil, es segregada de otros constituyentes celulares por una membrana de fosfolípidos, 
que requiere que las proteínas cumplan diversas funciones moleculares. Los lisosomas son acidificados por una 
enzima H+ -ATPasa (adenosina trifosfato sintasa) de tipo V para promover la actividad enzimática y el control de 
etapas de biogénesis, tales como la maduración de las enzimas hidrolíticas. Los catabolitos lisosómicos producidos 
en el lumen, son exportados al citosol por los transportadores de membrana para permitir su reutilización en el 
metabolismo celular. [19, 20] Estos transportadores son generalmente impulsados por el gradiente de protones 
creado por la ATPasa tipo V. Algunos de éstos importan macromoléculas en la luz para promover su degradación. 
Entre las ~ 50 enfermedades de almacenamiento lisosomal conocidas, algunas son causadas por una disfunción 
de proteínas de membrana lisosomal. [21] 
Por tanto, algunas EDL son causadas por una exportación defectuosa de productos de hidrólisis lisosomal en lugar 
de una hidrólisis lisosomal defectuosa. [20] Las EDL debidas a defectos en la exportación, comprenden: la cistinosis, 
la enfermedad por depósito de ácido siálico (OMIM 269920) y enfermedad de Salla (OMIM 604369). La cistinosis, 
fue el primer trastorno de almacenamiento conocido causado por la exportación defectuosa de metabolitos del 
lisosoma. [20, 21] 
 
 5 
La CNI es causada por mutaciones bi-alélicas en el gen CTNS (17p13.2) que codifica la proteína de la membrana 
lisosómica, CISTINOSINA, la cual es un co-transportador del cisto-protón lisosómico. Consecuentemente, la cistina 
se acumula en los lisosomas de las células afectadas y forma cristales en pH lisosómico ácido. [1, 3, 6, 16, 21, 22] 
4.1. BIOQUIMICA DE LA CISTINA 
La cisteína es uno de los veinte aminoácidos constituyentes de la estructura proteica del organismo humano; y 
quizás sea uno de los aminoácidos menos abundantes, y sin embargo, es uno de los dos únicos aminoácidos, 
junto a la metionina, que contiene un grupo thiol o sulfidrilo (-SH), cuya importancia radica en gran reactividad del 
reacciones de oxidación-reducción y unión a metálicos como hierro, zinc, cobre o níquel, originando proteínas 
enlazadas a metales que son esenciales para el desarrollo de la vida. [23, 24] (Fig. 1) 
La cistina tiene un peso molecular de 240 Da y consta de dos moléculas de cisteína (HS-CH2-CH(NH3+) COO-) 
unidas por un enlace disulfuro. La cistinosina es el co-transportador que utiliza el gradiente de protones para 
transportar cistina desde el lumen lisosomal hasta el citosol. El equilibrio entre cistina y cisteína depende de sus 
potenciales redox y del pH del medio; si existe una concentración muy alta de cistina (>2 mM), ésta puede 
precipitarse debido a su pobre solubilidad. La cisteína producida por la hidrólisis de proteínas, es muy soluble y se 
produce en los lisosomas por la acción de las hidrolasas ácidas, y posterior a su oxidación, se acumula si la célula 
es cistinótica. [2, 16, 23, 25] 
Figura 1. ESTRUCTURA QUÍMICA DE LA CISTEAMINA Y METABOLISMO LISOSÓMICO. 
 
 
Fig. 1. Extraido de: Info-farmacia.com. Cistinosis Renal. [Internet]. Zaragoza: Lopez Tricas. [Actualizado 17 Sep 
2013, consultado 10 Oct 2017]. Disponible en: http://www.info-farmacia.com/medico-farmaceuticos/informes-
tecnicos/cistinosis-renal [24] 
 
 
 6 
Durante décadas, los científicos investigaron la causa de acumulación de cistina intralisosomal en la cistinosis. 
Una posibilidad fue la identificación de una enzima defectuosa responsable de la reducción de cistina a cisteína, 
sin posibilidad para catalizar reacciones de intercambio de disulfuro entre cistina y otros thioles libres. Esta 
hipótesis fue examinada, pero no se encontró deficiencia en una enzima catabolizante de cistina. [2, 25] 
Otra posibilidad es debida a que la cistina no podía salir de los lisosomas porque un sistema de transporte presente 
en las membranas lisosómicas, era defectuoso en los pacientes con cistinosis. De hecho, los leucocitos 
polimorfonucleares (PMN) normales, pueden liberar la cistina hacia afuera de los lisosomas a diferencia de las 
células cistinóticas que tienen un defecto para transportar la cistina. Los estudios de fracciones granulares aisladas, 
es decir, lisosomas, dieron resultados similares. Los lisosomas normales cargados de cistina podrían transportar 
cistina en cualquier dirección a través de sus membranas, mientras que los lisosomas cistinóticos no podían tomar 
ni liberar cistina. Posteriormente se demostró que el transporte de cistina en los lisosomas de neutrófilos era 
específico del ligando, específico y dependiente de ATP y presentaroncinética de saturación clásica y contra-
transporte. Hallazgos similares fueron observados en linfoblastos cultivados. Estos descubrimientos demostraron 
que el proceso de transporte de cisteína lisosómica es mediado por el portador, y deficiente en el paciente con 
cistinosis. De hecho, los heterocigotos para la cistinosis mostraron la mitad de la velocidad máxima de transporte 
de cistina, lo que es consistente con tener la mitad del número normal de portadores de cistina. [2, 18, 25] 
4.2. GEN CTNS 
El gen CTNS se localiza en el brazo corto del cromosoma 17p13, cartografiado por primera vez por el consorcio 
internacional en 1995 “Cystinosis Collaborative Research Group” y se identificó hasta 1998. Contiene 12 exones 
dentro de 57 kilobases (kb) de ADN genómico, de los cuales los dos primeros no codifican y los principales 10 
exones restantes codifican una proteína de 367 aminoácidos, la cistinosina, una región N-terminal luminal de 128 
aminoácidos que lleva y soporta 7 sitios dominios transmembrana de N-glicosilación y una región citolítica C-
terminal (GYDQL) de 10 aminoácidos. [4, 21, 22, 26] 
Hasta el momento, más de 100 mutaciones diferentes de CTNS han sido reportadas en la literatura, incluyendo 
supresiones, inserciones, nonsense, missense, y mutaciones con sitios de empalme. [2, 6,16, 21] 
La mutación patogénica más comúnmente detectada, en casi el 50% de los pacientes de origen norteamericano 
[1] y hasta 60-70% en los norte-europeos, [3, 16] es la deleción 57 kb (57,257) que elimina la región 5' del gen antes 
del exón 10 de todos los alelos mutados de CTNS; ésta deleción surgió en Alemania ~ 500 d.C. y está presente 
en el estado homocigótico o heterocigoto en más de la mitad de los pacientes con cistinosis de ascendencia 
europea. [2, 4, 16, 25] En la población mexicana solo el 27% tiene la deleción 57 kb (Alcantara et al). [10] 
Una isoforma de CTNS más larga puede ser generada por el empalme alternativo del exón 12, que elimina el 
GYDQL y añade 39 aminoácidos para producir una proteína de 400 aminoácidos, llamada cistinosina-LKG. Al igual 
que la forma canónica, la cistinosina-LKG se localiza en los lisosomas, pero su diferencia reside en el aparato 
secretor y la membrana plasmática, donde media el transporte de cistina acoplado a protones. La isoforma de la 
cistinosina-LKG representa el 5-20% de todos los transcritos de CTNS en la mayoría de los tejidos. [3, 16, 17, 26] 
La mayoría de las mutaciones asociadas con la forma infantil afectan a los aminoácidos localizados en la parte 
carboxiterminal, lo que sugiere que estas regiones son las más importantes desde el punto de vista funcional; 
 
 7 
mientras que las formas juvenil y ocular de cistinosis, se asocian usualmente con al menos una mutación leve. [2, 
24]. En contraste, las mutaciones de las formas de inicio tardío son más puntuales y afectan a los aminoácidos de 
dominios transmembrana o amino-terminal de la proteína, regiones funcionalmente menos importantes. [4, 6, 26] 
La deleción de 57 kb, no es la única mutación fundadora posible asociada con cistinosis; en regiones de mayor 
incidencia como Gran Bretaña, Reino Unido, Alemania y Quebec, una mutación particular 898-900+24del27, se ha 
detectado en familias afectadas no relacionadas. Esta mutación es una deleción de 27 pares de bases (pb), la cual 
comienza 3 pb antes del final del exón 8 y continúa en IVS8 eliminando el sitio de empalme del donante, dando 
lugar a transcripciones aberrantes de CTNS, que truncan la cistinosina después del primer o segundo dominio 
transmembrana, o alteran su topología, explicando así el fenotipo severo en estas familias. La identificación de la 
mutación en familias aparentemente no relacionadas de una comunidad cerrada, es indicativa de un efecto 
fundador común y explicaría la elevada incidencia de enfermedad observada en estas regiones. [26] 
En la población de Quebec, también se ha identificado una mutación común de origen irlandés, W138X, que trunca 
la cistinosina en el primer dominio transmembrana. Sin embargo, W138X también se ha detectado con una 
frecuencia relativamente alta (~ 10%) en una población de origen americano con varios orígenes étnicos, lo que 
sugiere que este efecto fundador surgió en una mutación recurrente. Otra mutación, G339R, se encuentra 
reportada entre menonitas Amish del suroeste de Ontario. Se han reportado también mutaciones con formas 
atípicas de cistinosis y son dignas de mención en TABLA 1. [26] 
4.3. PATOLOGIA. 
Los diversos estudios realizados en biopsias y autopsias de diferentes tejidos de pacientes con cistinosis, han 
puesto en evidencia el hallazgo de cristales de cistina, en prácticamente todo el cuerpo, particularmente en las 
células sanguíneas, córnea, piel, riñones, sistema nervioso central (SNC) y músculos. [27] El fraccionamiento 
subcelular utilizando gradientes de densidad de sacarosa verificó la ubicación lisosómica de cristales de cistina 
incluyendo: córnea, conjuntiva, hígado, bazo, riñones, intestinos, mucosa rectal, páncreas, testículos, ganglios 
linfáticos, médula ósea, macrófagos, tiroides, músculo y plexo coroideo. [2, 20] Los pacientes que no han recibido 
tratamiento específico, a largo plazo presentan características patológicas, como consecuencia del 
almacenamiento excesivo de cistina celular (10-1.000 veces los niveles normales). [2] 
La microscopía confocal con reflectancia (MCR), es una técnica emergente que permite el análisis histomorfológico 
in vivo no invasivo de alta resolución en piel, mucosa y superficie ocular; y ha demostrado su utilidad en la práctica 
clínica y en la investigación. Gracias a su aplicación tanto la córnea y la piel, son los órganos de mayor interés 
reciente, debido a la posibilidad de identificación y cuantificación no invasivas de cristales de cistina, en dos 
localizaciones fácilmente accesibles. [25] Para preservar los cristales durante el procesamiento histológico, los 
tejidos deben fijarse en alcohol absoluto en lugar de soluciones acuosas. [2] Los cristales son generalmente 
hexagonales o rectangulares (> 10 μm de diámetro) y parecen birrefringentes bajo luz polarizante, y son 
detectables bajo prismas polarizantes. [16] 
El daño tisular acompaña la acumulación abundante de cistina intracelular en células tubulares proximales (CTP) 
del riñón, y es menor en túbulos distales y muy débil en glomérulos. Este patrón de localización diferencial sugiere 
que la cistinosina es altamente necesaria en las CTP, pero no en los glomérulos, lo que podría explicar el porque 
 
 8 
 
 
TABLA 1. MUTACIONES DEL GEN CTNS 
TIPO DE 
MUTACION 
POSICIÓN CAMBIO DE 
NUCLEÓTIDO 
CAMBIO DE 
AMINOÁCIDO 
EFECTO SOBRE LA SECUENCIA DE 
PROTEÍNAS b 
ACTIVIDAD DE 
TRANSPORTE c 
REFERENCIA 
Sustitución 
NT 
Promotor −295G>Cd – Disminución producción proteica Nd Phornphutkul et al 2001 
Mason et al 2003 
Missense exón 3 340A>C M1L Eliminación codón inicio M Nd Kalatzis et al 2002 
 exón 3 342G>A M1I Eliminación codón inicio M 4 ± 4.8 Kalatzis et al 2002 
 exón 7 761C>T S141F Cambio de AA TM1 2.0 ± 5.3 Kalatzis et al 2004 
 exón 8 812T>C L158P Cambio de AA TM2 1.4 ± 4.2 McGowan-Jordan et al 1999 
 exón 8 845G>A G169D Cambio de AA TM2 −0.82±1.4 Shotelersuk et al 1998 
 exón 8 869A>Ce N177T Cambio de AA TM2 0.7 ±4.1 Kalatzis et al 2002 
 exón 8 883T>C W182R Cambio de AA TM2 34 ± 5.9 Shotelersuk et al 1998 
 exón 9 952G>A D205N Cambio de AA 1ro.bucle inter- TM −2.1 ± 2.9 Shotelersuk et al 1998 
 exón 9 1004A>G Q222R Cambio de AA TM3 2.4 ± 1.3 Shotelersuk et al 1998 
 exón 11 1200G>A(c.861G>A) M287I Cambio de AA 5to.bucle inter- TM Nd Mason et al 2003 
 exón 11 1203C>A N288K Cambio de AA 5to.bucle inter- TM 1.6 ± 1.2 Kalatzis et al 2002 
 exón 11 1232G>A S298N Cambio de AA 5to.bucle inter- TM 77±21 Shotelersuk et al 1998 
 exón 11 1252G>T D305Y Cambio de AA TM6 −4.8 ± 1.7 Attard et al 1999 
 exón 11 1253A>G D305G Cambio de AA TM6 Nd Shotelersuk et al 1998 
 exón 11 1261G>A(c.922G>A) G308R Cambio deAA TM6 −5.3 ± 8.5 Shotelersuk et al 1998, Attard et 
al 1999, Mason et al 2003 
 exón 12 1348G>A(c.1009G>A) G337R Cambio de AA TM7 Nd Mason et al 2003 
 exón 12 1352T>C L338P Cambio de AA TM7 −8.0 ± 3.9 Attard et al 1999 
 exón 12 1354G>A (c.1015GA) G339R Cambio de AA TM7 −8.0 ± 3.3 Shotelersuk et al 1998, Attard et al 1999, 
Rupar et al 2001, Kalatzis et al 2002, 
Kiehntopf et al 2002, Mason et al 2003 
Nonsense exón 3 354G>A W5X Región t N-terminal Nd Kalatzis et al 2002 
 exón 6 622G>T G95X Región t N-terminal Nd Town et al 1998 
 exón 7 721C>T Q128X Región t N-terminal Nd Town et al 1998, Shotelersuk et 
al 1998, Attard et al 1999 
 exón 7 753G>A W138X t TM1 Nd Town et al 1998, Shotelersuk et al 
1998, McGowan-Jordan et al 1999, 
Thoene et al 1999 
 exón 10 1044G>A W235X t 3er bucle inter- TM Nd Pennesi et al 2005 
 exón 11 1209C>G Y290X t 5to bucle inter- TM Nd Shotelersuk et al 1998, Kleta 
et al 2001 
 exón 11 1229G>A(c.890G>A) W297X t 5to bucle inter- TM Nd Mason et al 2003 
 exón 12 1317G>A(c.978G>A) W326X t 6to bucle inter- TM Nd DNP 
Inserción exón 6 631-632ins A(c.292-293insA) T98fsX124 Región fs N-terminal Nd Kiehntopf et al 2002 
 exón 7 684-685ins5(c.345-346ins5) L116fsX119 Región fs N-terminal Nd Kiehntopf et al 2002 
 exón 8 856-857insC(c.516-517insC) Y173fsX227f fs TM2 Nd Mason et al 2003 ud 
 exón 9 985-986insA T216fsX227 fs TM3 Nd Shotelersuk et al 1998, 
Attard et al 1999 
 exón 10 1035-1036insC(c.696-
697insC) 
V233fsX295 fs 3er bucle inter- TM Nd Shotelersuk et al 1998, McGowan-
Jordan et al 1999, Attard et al 1999, 
Mason et al 2003 
 exón 10 1036-1037insCG 
(c.697-698insCG) 
V233fsX253 fs 3er bucle inter- TM Nd Shotelersuk et al 1998, 
Attard et al 1999, Kiehntopf 
et al 2002 
 exón 11 1261-1262insG 
(c.926-927insG) 
S310fsX364 fs TM6 Nd Shotelersuk et al 1998, Heil et al 
2001, Kalatzis et al 2002, Kiehntopf 
et al 2002 
 exón 12 1386-1387ins12 DVEF349–
350ins 
Inserción 4 AA TM7 −1.6 ± 2.4 Kalatzis et al 2002 
Deleción exón 3 357-360del4 
(c.18-21delGACT) 
T7fsX13 Región fs N-terminal Nd Town et al 1998, Shotelersuk et al 
1998, Heil et al 2001, Kiehntopf et al 
2002, Mason et al 2003 
 exón 3 375delT L14X Región fs N-terminal Nd Town et al 1998 
 exón 4 399-400delTG C20X Región fs N-terminal Nd Town et al 1998 
 exón 5 545-549del5 I69fsX73 Región fs N-terminal Nd Shotelersuk et al 1998, Anikster 
et al 2000 
 exón 6 619delG(c.280delG) V94fsX118 Región fs N-terminal Nd Kiehntopf et al 2002 
 exón 6 651-654del4 H105fsX116 Región fs N-terminal Nd Shotelersuk et al 1998 
 exón 7 762delC F142fsX146 fs TM1 Nd Attard et al 1999 
 exón 8 857-858delAC Y173X fs TM2 Nd Town et al 1998 
 exón 9 908-916del9 
(c.569-577del9) 
F190X fs 2do bucle inter- TM Nd Town et al 1998, Mason et al 
2003 
 exón 9 931delG V298X fs 5to bucle inter- TM Nd DNP 
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 9 
 exón 9 953-955del3 D205del Deleción 1 AA 2do bucle inter- TM 1.9 ± 2.4 Shotelersuk et al 1998, 
Attard et al 1999 
 exón 9 998-1004del7 
(c.659-665del8) 
I220fsX252 fs TM3 Nd Mason et al 2003 
 exón 10 1038-1039delGT 
(c.699-700delGT) 
V233fsX295 fs 3er bucle inter- TM Nd Mason et al 2003 
 exón 10 1080delC F247fsX252 fs TM4 Nd Shotelersuk et al 1998, Attard et 
al 1999 
 exón 10 1109-1131del23 G258fsX288 fs 4to bucle inter- TM Nd Attard et al 1999 
 exón 10 1146-1148delCTC S270del Deleción 1 AA TM5 −1.9 ± 1.0 Attard et al 1999 
 exón 12 1331delG G331fsX366 fs 6to bucle inter- TM Nd Attard et al 1999 
 exón 12 1366-1377del12 IVFD343–346del Deleción 4 AA TM7 −0.57 ± 1.1 Attard et al 1999 
 exón 12 1375-1386del12 DVVF346–349del Deleción 4 AA TM7 −7.6 ± 5.8 Kalatzis et al 2002 
Deleción + 
Inserción 
exón 12 1367-1374del8insA I343fsX364 fs TM7 Nd Shotelersuk et al 1998 
Sitio de 
Empalme 
IVS3 400–400+2delGGT 
(c.61-62+2delGGT) 
 Nd Nd Kiehntopf et al 2002 
 IVS4 479+1G>T T g Nd Town et al 1998 
 IVS4 479+1G>C(c.140+1G>C) Nd Nd DNP 
 IVS4 479+2T>C(c.140+2T>C) Nd Nd DNP 
 IVS5 564+1G>A T Nd Kalatzis et al 2002 
 IVS5 564+1del4 T Nd Kalatzis et al 2002 
 IVS5 564+3A>T 
(c.225+3A>T) 
 Nd Nd Mason et al 2003 
 IVS5 564+5GT>CC T Nd Kleta et al 2001 
 exón 8 898–900+24del27 t o topología alterada h Nd Attard et al 1999 
 IVS8 900+1G>C Nd Nd Town et al 1998 
 IVS8 900+1delG Nd Nd Town et al 1998, Shotelersuk et 
al 1998 
 exón 9 1020G>A t g Nd Shotelersuk et al 1998 
 IVS9 1020+1G>A 
(c.681+1G>A) 
 Nd Nd Attard et al 1999, Mason et al 
2003 
 IVS10 1192-2A>G t o inserción 5to bucle inter-TM Nd Kalatzis et al 2002 
 IVS11 1310-12G>A t g Nd Attard et al 1999 
Poli 
Morfismo 
IVS6 669+22G>C 
(c.329+22G>C) 
– – Nd Mason et al 2003 
 IVS6 668+5T>C – – Nd Shotelersuk et al 1998 
 exón 7 736A>Te I133P Cambio de AA TM1 92±16 McGowan-Jordan et al 1999 
 exón 8 843A>G(c.504A>G) – – Nd Shotelersuk et al 1998, Mason 
et al 2003 
 IVS9 1020+9A>G – – Nd Shotelersuk et al 1998 
 exón 10 1118T>Ce(c.779T>C) I260T Cambio de AA 4to bucle inter- TM 74±13 Kalatzis et al 2004, Mason et al 
2003 
 exón 11 1214A>G K292R Cambio de AA 5to bucle inter-TM Nd Shotelersuk et al 1998 
 exón 11 1224G>A(c.885G>A) – – Nd Mason et al 2003 
 exón 11 1299C>T – – Nd Shotelersuk et al 1998 
Nt - Nucleótido; AA- aminoácido; DNP - datos no publicados; Nd - no determinado; t - truncación; fs – frameshift (Cambio de Marco) 
a Primer Nt de la secuencia de cDNA se considera como +1; el codón de inicio ATG está situado en +340. Los cambios de nucleótidos indicados aquí son 
los propuestos en las publicaciones originales (excepto Kiehntopf et al 2002, Mason et al 2003), aunque no sigan las recomendaciones de que la A del 
codón de inicio ATG debe ser considerada como +1 (Den Dunnen y Antonarakis, 2000; Den Dunnen & Antonarakis, 2001). Esta nomenclatura diferente 
ha sido utilizada por Kiehntopf et al (2002), por Mason et al (2003) y por datos no publicados. 
b De acuerdo con la topología predicha original de Town et al (1998). 
c Efecto sobre la actividad de transporte (expresado como porcentaje de la actividad de cistinosina en peso ± SEM) informado por Kalatzis et al (2004). 
d Puede corresponder a una mutación no patogénica recientemente detectada en individuos que portan mutaciones patógenas conocidas en ambos alelos 
(Mason et al 2003). 
e Definitivamente clasificados siguiendo los estudios de transporte reportados en Kalatzis et al (2004). N177T se detectó en un individuo con cistinosis 
juvenil, pero el segundo alelo mutado, que nunca fue identificado, es probable la mutación leve. I133P se clasificó originalmente por error como una 
mutación patogénica. I260T se identificó en el estado homocigótico en conjunción con S141F en un individuo con cistinosis infantil. 
f Originalmente se informó de manera inexacta como Y173fsX225 (Mason et al 2003). 
g Efecto en el empalme CTNS informado por Kalatzis et al (2002). 
h Efecto en el empalme CTNS informado por Kalatzis et al (2001). 
Extraido de: Vasiliki K., Corinne A. Hereditary Cystinosis. In: Genetic Diseases of the Kidney. Lifton R., Somlo S., Giebisch G., 
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 10 
la tubulopatía proximal, es el primer signo clínico de la cistinosis, mientras que el deterioro glomerular no aparece 
hasta más tarde en la evolución de la enfermedad. [27] 
Previo a la acumulación de cristales de cistina dentro de las CTP, curiosamente pierden su borde en cepillo, y se 
aplanan sobre una membrana basal más gruesa, cambios tubulares que típicamente comienzan en la unión 
glomérulo-tubular y se extienden distalmente, evolucionando a una atrofia tubular con desarrollo de un 
estrechamiento característico llamado deformidad en cuello de cisne, además de infiltrados de células 
inflamatorias en el intersticio renal, nefritis intersticial y proliferación glomerular endotelial, necrosis y hialinización, 
lo que contribuye a la progresión de la IRT. [16] 
En el ojo, la retina muestra hipopigmentación en parches, y los cristales aparecen ocasionalmente en el iris y rara 
vez en la retina, la imagen característica es de “cielo estrellado” por su acúmulo en córnea. [2] Sin embargo, la 
identificación de los cristales en la córnea puede no ser suficiente para un diagnóstico, ya que los cristales dentro 
de la córnea también pueden ser identificados por MCR en otras condiciones tales como: tirosinemia, distrofia de 
Schnyder, distrofia cristalina de Bietti, mieloma múltiple y queratopatía cristalina infecciosa. En la piel, la 
identificación de cristales por MCR parece ser más específica para la forma no nefropática o del adulto. [28] 
En el hígado de adultos no tratados, puede ocurrir una hiperplasia regenerativa nodular. [2] En pacientes mayores, 
tiroides y testículos se precian con fibrosis. [8] La histopatología muscular implica una miopatía vacuolar tardía con 
variación en el tamaño de las fibras, atrofia de las fibras tipo I y fibras anulares, con presencia de cristales de 
cisteína dentro de las fibras conectivas perimisiales. [29] 
Se cree quela patogénesis del daño tisular en la cistinosis involucra estrés oxidativo mitocondrial metabólico 
celular, disfunción celular y muerte, seguida de reemplazo con tejido fibroso. La propensión de CTP a sufrir 
apoptosis es apoyada por la sobreexpresión uniforme de la proteasa proapoptótica, caspasa-4, en muestras de 
biopsia renal de pacientes con cistinosis, lo que sugiere la sobreexpresión global de la cascada de apoptosis, que 
es putativamente activado por la acumulación de cistina. [16] 
5. TIPOS DE PRESENTACIÓN. 
Aunque la cistinosis es una enfermedad monogénica [17], presenta tres diferentes expresiones clínicas dependiendo 
de la gravedad de las mutaciones que afectan al gen CTNS, de la edad de presentación y del grado de severidad 
de la enfermedad renal. [1, 4, 21] 
5.1. CISTINOSIS NEFROPÁTICA INFANTIL (OMIM 219800) 
La CNI es la enfermedad clásica, y comprende el 95% de los casos. Los individuos afectados tienen dos 
mutaciones graves de CTNS y corresponde también a la forma severa de la enfermedad. [1, 2, 4, 6, 16, 18, 25] 
De las 19 mutaciones asociadas con casos típicos de cistinosis infantil, 14 son mutaciones faltantes y cinco son 
deleciones o inserciones. Diecisiete de estas mutaciones están situadas dentro (I133F, S141F, L158P, G169D, 
W182R, Q222R, S270del, D305Y, G308R, L338P, G339R, IVFD343–346del, DVVF346–349del y DVEF349–
350ins) o inmediatamente adyacente a dominios transmembrana (D205N, D205del y S298N). [10] 
 
 11 
Se presenta a partir de los 3-6 meses de vida, inicialmente con SFR, poliuria, polidipsia, falla de medro, nausea, 
vómito y deshidratación. La concentración de cistina intraleucocitaria es superior a la de las otras formas y oscila 
entre 5 y 15 nmol de hemicistina/mg de proteína. El inicio de la enfermedad puede diferirse hasta los 12-18 meses, 
y es generalmente a partir de los 6 años cuando empieza a declinar la función renal; la evolución natural, sin 
tratamiento específico, es hacia la IRT aproximadamente a los 10 años de vida, en promedio ameritando trasplante 
renal. [6,16, 21, 25] 
5.2. CISTINOSIS NEFROPÁTICA JUVENIL O DEL ADOLESCENTE. (OMIM 219900) 
La cistinosis intermedia es una enfermedad más leve, y los afectados tienen 2 mutaciones, una grave y una leve 
del gen CTNS; el diagnóstico generalmente se realiza en la adolescencia, entre los 12 y 17 años o en la adultez 
temprana, con un espectro variable de características, que van desde la proteinuria asintomática aislada, SFR leve 
hasta síndrome nefrótico manifiesto. [2, 18, 25] 
La afectación renal tubular, es menos importante que en la forma infantil; presentan proteinuria entre los 12 y los 
15 años de edad, pero no sufren de tubulopatía grave y eventualmente desarrollan insuficiencia renal y suele 
diagnosticarse por la afectación glomerular, que también puede evolucionar hacia la IRT, entre la segunda y la 
tercera década de la vida; en general, hay una tasa de progresión más lenta a la IRT aguda o complicaciones 
extra-renales, y no tienen un notable retraso en el crecimiento. La fotofobia también aparece durante la 
adolescencia en estos individuos. [25] En la literatura, se encuentran reportados un número de menos de 20 casos. 
[24] La concentración de cistina intraleucocitaria oscila entre 3 y 6 nmol de hemicistina/mg de proteína. [4, 6, 16] 
De las cuatro mutaciones asociadas con la cistinosis juvenil, tres son mutaciones faltantes situadas 
inmediatamente adyacentes al 5to. dominio transmembrana (K280R) o dentro de los bucles inter-TM orientados 
hacia el lumen lisosomal (P200L y N323K), y uno es una inserción de tres aminoácidos. [10] 
5.3. CISTINOSIS OCULAR, BENIGNA O NO NEFROPÁTICA (OMIM 219750) 
La cistinosis ocular o del adulto, es la forma no nefropática, y se constituye como la forma más rara, diferenciándose 
fundamentalmente por la falta de afectación renal, por lo tanto, nunca presentan insuficiencia renal, de ahí su 
denominación de benigna; pero si tienen cristales de cistina en médula ósea y córneas, con capacidad de 
transporte de cistina residual medible en lisosomas de leucocitos PMN. [2, 4, 6, 16, 18, 25] 
La única manifestación clínica de la cistinosis ocular es la fotofobia o lagrimeo, debido a la acumulación de cistina 
corneal, los pacientes generalmente son diagnosticados incidentalmente en el examen ocular que incluye el uso 
de lámpara de hendidura. La concentración de cistina intraleucocitaria, se encuentra comprendida entre 1 y 3,5 
nmol de hemicistina/mg de proteína. [6, 25] 
Existen aproximadamente 20 casos reportados de cistinosis no nefropática u ocular, los cuales tienen al menos un 
alelo con una mutación 928 G>A en CTNS o una grave o dos leves mutaciones de CTNS. [2, 10, 25] 
Por último, se han descrito recientemente formas atípicas, en las que se presentan individuos con diversas 
características clínicas de gravedad entre cistinosis infantil y juvenil (Attard et al 1999, Kalatzis et al 2002) y 
sugieren la existencia de un espectro más amplio de formas de enfermedad nefropática que las descritas 
inicialmente. [26] 
 
 12 
6. MANIFESTACIONES CLÍNICAS 
A diferencia de pacientes con otros trastornos de almacenamiento lisosomales, los individuos con cistinosis 
parecen completamente normales al nacer. Sin embargo, la enfermedad eventualmente afecta a casi todos los 
tejidos del cuerpo, con tiempos variables de inicio. Los signos y síntomas pueden describirse como hallazgos 
tempranos y tardíos. [2, 25] 
6.1. MANIFESTACIONES RENALES 
En la CNI, la acumulación de cistina lisosómica daña diferentes tejidos a diferentes velocidades, quizás mediante 
el aumento de la apoptosis. El riñón es uno de los primeros órganos que se destruyen, quizás debido a su robusta 
proteólisis y producción de grandes cantidades de cisteína lisosómica, o debido a su relativa incapacidad para 
crear células parenquimatosas recién diferenciadas. En cualquier caso, el fenotipo renal de la cistinosis consiste 
en la superposición del SFR temprano y la pérdida progresiva de la función glomerular. [21, 30] 
La cistinosis, es la causa más común identificable del SFR congénito en la infancia (20%) [4, 24, 28], constituyéndose 
la afección renal como la manifestación más precoz de la forma infantil, con una pérdida progresiva de la función 
glomerular que conduce a IRT aproximadamente a los 7-12 años de edad. [1, 2, 6, 25, 30] 
El SFR se caracteriza por un defecto generalizado de las funciones tubulares proximales con pérdida excesiva de 
múltiples solutos; [2, 3, 6, 16] donde la aminoaciduria asintomática es su primera manifestación, con pérdidas urinarias 
de aminoácidos desde 6 a 16 veces mayor, en comparación con la cantidad normal. La pérdida de expresión de 
los receptores tubulares proximales megalina/cubilina y SGLT-2, y los transportadores NaPi-IIa preceden a la 
atrofia celular en un modelo de ratón de cistinosis, lo cual explica la proteinuria, glucosuria y fosfaturia tempranas. 
[1, 23] 
A los 6 a 12 meses de edad, la disfunción proximal tubular selectiva inicialmente, progresa a SFR completo, 
caracterizado por una falta de reabsorción de agua y pérdida urinaria excesiva de bicarbonato (acidosis), 
electrolitos (hipokalemia y ocasionalmente hiponatremia), minerales (hipofosfatemia, hipocalcemia e 
hipomagnesemia), aminoácidos, carnitina, glucosa y proteínas de peso molecular bajo e intermedio. [1, 2, 4, 9, 10, 30] 
Las manifestaciones clínicas del SFR incluyen falla de medro, poliuria (2-3 L/día en niños pequeños y a veces 
hasta 5-6 L/día), episodios severos de deshidratación (a veces con fiebres consecuentes) y polidipsia. [1, 2, 3, 25] 
Grandes volúmenes de líquidos y su ávida ingestión reducen el apetito e incrementan el vómito. La osmolaridad 
urinaria puede ser de 200-300 mOsm/L. Sin duda, algunos niños mueren por deshidratación y desequilibrio hidro-
electrolítico asociado con el SFR sin el beneficio de un diagnóstico. [14] 
El volumen de orina puede ser tan grande que a algunos pacientes se les diagnostica diabetes nefrogénica insípiday pseudohipoaldosteronismo. [30] 
Los hallazgos de laboratorio pueden incluir acidosis metabólica, normalmente bajo nivel de CO2 en suero <20 
mEq/L; los niños crónicamente no tratados pueden tener niveles por debajo de 5 mEq/L. [2, 25] Sin embargo, la 
alcalosis metabólica en caso de una presentación de tipo Bartter, también se ha informado. [1] 
 
 13 
Las concentraciones séricas de potasio por debajo de 2,0 mEq/L no son raras, y los valores por debajo de 3 mEq/L 
son comunes. La hipokalemia, a veces con niveles de potasio por debajo de 2,0 mEq/L, puede amenazar la 
conducción cardíaca. [30] Otros trastornos electrolíticos encontrados también son: hipofosfatemia, hipocalcemia, 
bajos niveles de carnitina y con menos frecuencia hiponatremia. [2, 4, 10, 25, 30] 
La hipocalcemia puede causar episodios dolorosos de tetania o incluso convulsiones, especialmente 20-30 minutos 
después de una dosis de un medicamento alcalinizante que reduce las concentraciones circulantes de calcio 
ionizado. En algunos casos, la hipocalcemia desencadena hiperparatiroidismo secundario, exacerbando la 
reabsorción ósea. [2, 25, 30] 
La depleción de fosfato, calcio y vitamina D, causa raquitismo hipofosfatémico, con bajo nivel de fosfato sérico y 
niveles elevados de fosfatasa alcalina termolábil (2.000-3.000 U/L). La fosfaturia e hipercalciuria, con el aumento 
de las pérdidas urinarias de la proteína de unión a la vitamina D y la disminución de su conversión renal, debido a 
la disminución de la actividad de la alfa-1 hidroxilasa en los túbulos proximales renales puede conducir al raquitismo 
hipofosfatémico resistente a la vitamina D en niños y osteomalacia en adultos. [2, 25, 30] Los niños pueden dejar de 
caminar a causa del dolor óseo, y muestran muñecas y tobillos sensibles e hinchados debido al ensanchamiento 
metafisiario. En los casos severos, se desarrollan: mandíbula frontal, rosario raquítico costal, cráneo tabes y genu 
valgum/varum. La osteoporosis y el desgaste epifisiario son visibles en las radiografías. [2, 30, 31] 
La suplementación con fosfato, calcio, vitamina D y alcalinizantes, pueden causar nefrocalcinosis medular y 
nefrolitiasis en un subgrupo de pacientes, por lo cual se debe vigilar. [2, 25, 30] 
El magnesio se pierde proporcionalmente con el calcio, y los niveles de magnesio sérico son a menudo bajos. [2] 
De igual manera se ha encontrado deficiencia de cobre (bajos niveles séricos de cobre y ceruloplasmina), y se 
recomienda medir los niveles séricos de ambos y comenzar la suplementación de cobre en aquellos con 
deficiencias. [31] 
La proteinuria tubular es variable, afecta inicialmente a proteínas de bajo peso molecular (PBPM) con menos de 
50.000 Da, tales como 2-microglobulina, -1-microglobulina, proteína de unión al retinol, osteopontina, 
uromodulina, fragmentos de cadenas alfa-1 de colágeno; y proteínas de peso molecular intermedio (PPMI): 
albúmina, transferrina, proteína de unión a la vitamina D. [1, 30] La proteinuria puede evolucionar a rango nefrótico, 
algunos niños excretan 3-4 g de proteína por día, el cual se sólo un reflejo del daño glomerular severo. La 
electroforesis de la proteína de la orina puede distinguir la proteinuria tubular de la glomerular. [2, 30] 
A nivel glomerular, la deformidad del "cuello de cisne" sigue a la des-diferenciación celular, endocitosis apical 
defectuosa, metaplasia del epitelio de Bowman, engrosamiento de la membrana basal y aumento de la apoptosis, 
resultando en glomérulos atubulares e insuficiencia renal. [4, 16, 30] 
La aminoaciduria de la cistinosis se puede cuantificar utilizando el índice de síndrome de Fanconi (ISF), medida 
de la excreción urinaria diaria de 21 aminoácidos específicos, expresada por kg de peso corporal. Para los niños 
con cistinosis, el ISF está siempre por encima de la normalidad (94 ±45 moles/kg/día), y es a menudo de 1 
mmol/kg/día. Los ácidos orgánicos urinarios se han reportado elevados en niños con cistinosis, pero sin 
consecuencias clínicas aparentes. [2, 9] 
 
 14 
Si no se trata a tiempo, si el tratamiento comienza tarde o incluso, si el paciente no se apega al tratamiento, el 
deterioro del filtrado glomerular progresa y la evolución hacia la IRT se acelera. La cistinosis representa 
aproximadamente el 5% de la insuficiencia renal crónica (IRC) en los niños con elevación progresiva de la 
creatinina plasmática; se sabe que los lactantes desde los 18 meses sufren de insuficiencia renal, pero su 
creatinina sérica rara vez supera 1 mg/dl antes de alcanzar los 5 años de edad. El Registro de la Asociación 
Europea de Diálisis y Trasplantes encontró que la edad media de los niños que comenzaron la terapia de reemplazo 
renal para la cistinosis fue de 9,5 años, con un rango de 1-20 años. [6, 25, 30] 
La uremia de la cistinosis se asemeja a la de otros trastornos renales, excepto que el retraso del crecimiento y la 
anemia pueden ser algo exagerados. La hipertensión puede acompañar a la IRC o surgir en el período posterior 
al trasplante, pero la cistinosis en sí misma no predispone a esta complicación. [2, 29] 
A medida que los pacientes con cistinosis se acercan a la insuficiencia renal, su función de filtración reducida crea 
la expectativa de que se producirán oliguria, hiperkalemia e hiperfosfatemia, sin embargo, el defecto tubular 
sobrepasa constantemente el daño glomerular. Los pacientes con tasas de depuración de creatinina menores de 
30 ml/min/1,73m2 pueden tener volúmenes urinarios de 3 litros, y si no se suplementa, presentar deshidratación, 
hipokalemia y pérdida de fosfatos. [2, 16, 25] 
6.2. MANIFESTACIONES OFTALMOLÓGICAS. 
Al ser un trastorno de almacenamiento lisosomal sistémico, la cistinosis se manifiesta en casi todos los tejidos y 
órganos y, todos los pacientes con CNI que no recibieron terapia temprana para el agotamiento de las cistinas o 
aquellos que no cumplen, desarrollarán mayores síntomas extra-renales a la edad de 30 años. [1, 4, 25] 
La acumulación de cistina corneal con formación de cristales, es el primer hallazgo extra renal que afecta a todos 
los pacientes con cistinosis, y la progresión a blefaroespasmo o despigmentación retiniana irregular, por lo general 
es hasta la infancia o adolescencia temprana. Al nacer, los cristales de cistina corneal no son detectables, pero se 
pueden detectar en cámara anterior, iris, cuerpo ciliar y nervio óptico. Sólo pueden ser observados a partir de los 
12 meses por examen a través de la lámpara de hendidura en el tercio anterior de la córnea, por un oftalmólogo 
experimentado y están siempre presentes en la periferia a la edad de 16 meses y avanzan hasta saturar la córnea 
a comienzos de la adolescencia si no se tratan. [1, 6, 10, 14, 32] Se han desarrollado varias técnicas de imagen para 
evaluar los cristales de cistina corneal. Gahl fue el primero en establecer la puntuación de la lámpara de hendidura 
permitiendo un análisis semicuantitativo de los cristales corneales. [33] El número de cristales aumenta con la edad, 
alcanzando una densidad máxima discernible por alrededor de los 8 años de edad. [6, 13] 
El primer síntoma ocular más frecuente en la cistinosis es la fotofobia. La fotofobia tiene un mecanismo complejo 
que involucra a las células ganglionares de la retina, corteza visual, sistema simpático y neuronas nociceptivas del 
trigémino espinal. [33] Los niños con cistinosis se quejan de sensibilidad a la luz desde una edad promedio de 3 – 
4 años; ocasionalmente presentan estrabismo, el cual, sin tratamiento, desarrolla a blefaroespasmo refractario a 
todos los modos de terapia. [2, 25] 
Los cambios estromales corneales densos parecen desestabilizar el epitelio corneal, resultando en una 
queratopatía superficial puntiforme, queratitis filamentaria y erosiones epiteliales recurrentes, observándose con 
frecuencia en pacientes adolescentes y adultos, las cuales pueden causar dolor y, en algunos casos, cicatrices 
 
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corneales que afectan la visión; la queratopatía en banda, la neovascularización