Doenças Mieloproliferativas cronica e LMA

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1 JULIANE RANGEL- HEMATOLOGIA- Clínica Médica- Turma XXVI 
Doenças Mieloproliferativas 
1- Crônicas: 
a) Leucemia Mieloide Crônica (LMC) 
b) Policitemia Vera 
c) Trombocitopenia Essencial 
d) Mielofibrose Crônica Idiopática 
2-Aguda: 
a) Leucemia Mieloide Aguda (LMA) 
 
Mieloproliferativa= da linhagem mieloide (plaquetas, eosinófilo, hemácias, leucócitos, monócitos). 
Crônica= atinge células MADURAS. 
Aguda= atinge células IMATURAS, BLASTOS (células com nucléolos). 
 
Doenças Mieloproliferativas Crônicas 
É uma neoplasia hematológica maligna que se caracteriza pelo acúmulo de células maduras da linhagem mieloide no 
sangue periférico ou na MO. 
 
Policitemia vera, mielofibrose crônica idiopática, trombocitose essencial, LMC (geneticamente distinta – t(9,22) bcr-
abl); qualquer uma pode originar LMA; OMS incluiu ainda leucemia neutrofílica e eosinofílica crônica, s. 
hipereosinofílico, MDS/mieloproliferativa (inclui LMMC/juvenil e LMC atípica [não apresenta t(9,22)]). 
 
a) Leucemia Mieloide Crônica (LMC) 
 
Conceito: Acúmulo de células maduras da linhagem granulocítica (tanto no sg.periférico quanto na MO). Obs: 
lembrar que aqui não tem BLASTOS (células jovens presentes nas leucemias agudas), mas sim células MADURAS! 
(madura=crônica, imatura ou blastos= aguda). 
 
Epidemiologia: H > M ; ↑ lentamente até ~45-50 anos e depois rapidamente. Representa até 20% das leucemias no 
adulto. 
 
Fisiopatologia: cromossomo Filadélfia – t(9:22) Bcr/Abl (p230 Bcr/Abl curso indolente) a fusão desse genes ativa 
uma quirosina quinase que promove uma desregulação na proliferação da linhagem mieloide, com predominância 
de leucócitos; progressão se houver nova t(9:22), trissomia 8 ou 17p– (perda p53). 
 
Clínica: Fadiga, cansaço, dor óssea, sintomas B (sudorese noturna, febre e emagrecimento), desconforto abdominal 
e saciedade precoce (devido esplenomegalia volumosa, o qual é característico das doenças mieloproliferativas). 
Pode também haver hepatomegalia. Por vezes infecções, trombose, hemorragia, manifestações de leucostase; obs: 
infecções sugerem fase acelerada ou blástica; <10-15% no diagnóstico). 
 
Laboratório: leucocitose com imaturidade das várias séries (promielócitos, metamielócitos...etc);com desvio 
escalonado a esquerda na maturação; anemia normocítica/crômica e ↑ plaquetas comuns; ↓ FA leucocitária e 
↑ VitB12; celularidade medular ↑ (M>>E), com blastos medulares normais ou ↑ rápido. 
TRIADE: Anemia (leve: normo-normo)- plaquetose- hiperleucocitose (com desvio escalonado à esquerda na escala de 
maturação). 
 
Fases: Correlacionam-se com a progressão da dça (número de blastos no sg. periférico). Obs: qualquer doença 
mieloproliferativa crônica é fator de risco para o desenvolvimento de uma leucemia aguda. 
 
 
2 JULIANE RANGEL- HEMATOLOGIA- Clínica Médica- Turma XXVI 
1) Crônica: < 5% de blastos no sg. periférico. 
2) Acelerada: (1) ↑ anemia não explicada por hemorragia/QT; (2) evolução citogenética clonal; ou (3) 10-20% 
blastos sangue/medula, ou basófilos medula > ou = 20%, ou plaquetas <100.000. 
3) Blástica: leucemia aguda com > ou = 20% blastos sangue ou medula; ½ mieloide, ½ linfoide, 10% eritróide, 
resto indiferenciado. 
Diagnóstico: clínica + hemograma + cariótipo (pesquisa do gene Bcr/Abl, cromossomo Filadélfia) por aspirado da 
MO. Obs: a análise do sangue periférico é de grande valia para o diagnóstico. 
 
Prognóstico: sistema Hasford (melhor preditor sobrevida) e índice Sokal. 
Obs: Sistema Hasford: % blastos circulantes, tamanho baço, plaquetas, idade, % basófilos e eosinófilos. 
 Índice Sokal: % blastos circulantes, tamanho baço, plaquetas, idade, evolução citogenética clonal. 
 
Histórico do tratamento: 
Hidroxiureia (citoredutor): diminuía o número de leucócitos, no entanto não tratava a doença (“era como secar 
gelo”). Não se sabia a fisiopatologia da dç. 
Transplante halogênico de MO (final da década de 70): terapia curativa (até recentemente era a única forma de 
cura). 
IFN(final da década de 80) : efeitos 2ários agudos (tipo gripal; responde ao paracetamol) e crônicos (fadiga, 
depressão, ↑ peso, mialgias e artralgias em ~½ e podem obrigar a ↑ dose; 20% possui efeitos secundários 
neurológicos com diminuição acentuada da qualidade vida). Era usado Interferon + hidroxiureia. No entanto, foi 
constatado que a maioria dos pacientes morria se não fosse realizado o transplante, visto que a dç progredia para a 
crise blástica. 
 
Mesilato de imatinib (Início de 2000): medicamento revolucionário que praticamente erradicou a necessidade de 
transplante de MO como única forma de cura! Atualmente é usada como padrão no tratamento. Dose: 1 cp por dia. 
Não apenas desfaz a translocação do Bcr/Abl como a translocação dos cromossomos 9 e 22= CURA. Não forma mais 
clones defeituosos. Exemplo de terapia alvo (futuro da terapia oncológica). 
 
Outros inibidores “pós-imatinib”: São ainda mais potentes e eficazes. Ex: Esatinib... 
 
Conclusão> Tratamento padrão atual: Mesilato de imatinib. 
 
Transplante de MO: SOMENTE EM CRISE BLÁSTICA!!! 
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b)Policitemia Vera (Poliglobulia Verdadeira) 
 
Conceito: neoplasia hematológica maligna. Aumento das células eritrocitárias de 3 linhas fenotipicamente normais; 
qualquer idade. >Eritroblastos aumentados. Expansão clonal que não depende de EPO,ferritina, ferro...é uma 
proliferação autônoma. 
 
Policitemia: aumento e acúmulo da massa eritrocitária. 
Vera: = verdadeira. Visto que há situações de “policitemia falsa” (pacientes em condições de hipóxia crônica em que 
há poliglobulia secundária). Ex: pacientes cardiopatas, pneumopatias graves... 
 
Etiologia: desconhecida; anomalias citogenéticas inespecíficas; aumento celular por redução da morte celular, não 
por aumento produção. 
 
 
 
 
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Principais Complicações: 
1) Alto risco de trombose (arterial e venosa). 
2) Alto risco de desenvolvimento de leucemia aguda. 
 
Clínica: eritrocitose (prurido aquagênico é característico); esplenomegalia (pode ser massiva); hiperuricemia e gota 
secundária comuns. 
 
Diagnóstico: aumento da massa eritrocitária; SatO2 normal (com EPO reduzida, pode estar normal, mas se 
aumentada exclui diagnóstico); 
 
Poliglobulinemia: (pacientes sem DPOC, pneumonia, apneia do sono...etc!) 
Hb > 18,5 homem 
Hb > 16,5 mulher 
 
Presença do gene mutante JAK2v6.7F (95% dos casos) = levando a ativação da tirosinaquinase e consequente 
proliferação celular descontrolada. 
O gene JAK2 pode estar presente também na trombocitopenia e na mielofibrose. 
 
 
 
Classificação (segundo o risco trombótico): 
1- Alto risco: > 60 anos ou com histórico de trombose. 
2- Risco intermediário: DCV instalada ou com fatores de risco para o desenvolvimento. 
3- Baixo risco: < 60 anos + sem fatores de risco para DCV. 
 
Tratamento: 
1- AAS: para TODOS (independente do risco) 
2- Sangria terapêutica: para reduzir o valor do hematócrito (<45%). Pode ser opção para o pct de baixo risco, sem 
precisar receitar hidroxiureia. 
3- Hidroxiureia: para pacientes de alto risco (primeira e melhor opção de tratamento). 
Obs: Poliglobulias Secundárias (dependentes de eritropoietina) 
 
 Relacionadas à altitude (redução da concentração de oxigênio) 
 TU renal produtor de eritropoietina 
 DPOC, apneia do sono, hipóxia. 
 
 
c)TROMBOCITOPENIA ESSENCIAL 
Conceito: Doença mieloproliferativa neoplásica crônica que leva à expansão de um clone de megacariócitos 
(progenitor das plaquetas) na MO e consequente aumento de plaquetas no sg periférico.Essencial: = idiopática não secundária. 
 
Fisiopatologia: clonal, mas sem marcador que a distinga da trombocitose reativa; etiologia desconhecida; qualquer 
idade; M > H. 
 
Clínica: assintomáticos; queixas inespecíficas de doença crônica (sudorese noturna, emagrecimento, perda de 
apetite..) tendência hemorrágica / trombótica (pacientes jovens com tais eventos mas sem fatores de risco); 
acelerada esplenomegalia (o que pode levar a sensação de saciedade precoce); anemia e febre raramente, 
leucocitose neutrofílica comum; plaquetas podem estar com tamanho aumentado; ↑↑ K+ artefatual 2ário a ↑ 
POLICITEMIA VERA = mutação JAK2V6.7F + poliglobulia independente da eritropoietina 
 
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plaquetas; coagulação normal, mas ↑ tempo de coagulação (não prevê risco hemorragia/trombose); hiperplasia e 
hipertrofia megacariócitos medulares; avaliação citogenética inespecífica mas necessária para excluir LMC/MDS. 
Diagnóstico: biopsia e mielograma + plaquetas persistentemente aumentas + exclusão de outras causas que levam à 
plaquetose + mutação do JAK2V6.7F( 50 % dos casos ) 
- Para dar o diagnóstico tem que ser uma alteração persistente a fim de excluir outras causas que possam levar ao 
aumento transitório das plaquetas= contagem de plaquetas > 450.000 por pelo menos 6 meses. 
- Biopsia é indispensável!!! É necessário observar os megacariócitos na MO (morfologia alterada que sugere 
manifestação neoplásica) 
 
Complicações: 
- Até 1,5 milhões de plaquetas: risco de trombose 
-> 1,5 milhões de plaquetas: risco de sangramento (plaquetas param de funcionar= doença von Willebrand 
adquirida) 
 
Trombocitopenia Secundária (plaquetose no sg periférico) -> Tais condições NÃO ↑ RISCO DE TROMBOSE!!! 
- Estado inflamatório (↑transitório), anemia ferropriva, LMC, pós esplenectomia (visto que o baço é um grande 
reservatório de plaquetas), neoplasias... 
- Pós-operatório de esplenectomia aumenta o risco de embolia e hipertensão pulmonar! 
 
Obs: Plaquetose + Leucocitose > 20 mil pensar em LMC e fazer dd através de cariótipo (Filadélfia) 
Tratamento 
-Analisar o risco trombótico: 
1) Risco alto: > 60 anos ou com histórico de trombose 
2) Risco baixo: < 60 anos e sem fatores de risco para DCV. 
- AAS para todos os pacientes < 1,5 milhões de plaquetas (profilaxia) 
- Hidroxiureia (independente da gravidade) para reduzir o número de plaquetas (plaquetas < 1,5 milhões e > 
400.000) 
- Sangria terapêutica não surte efeito (qtde irrisória). 
-Objetivo: plaquetas < 450.000 e > 150.00 
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d) MIELOFIBROSE CRÔNICA IDIOPÁTICA: 
 
Mielofibrose = Fibrose de MO + hematopoese extra medular + hepatoesplenomegalia 
Fisiopatologia: multiplicação de fibroblastos que levam à fibrose da MO (associada a ↑ de TGF-B e trombopoietina), 
metaplasia mieloide com hematopoese extramedular, hepatoesplenomegalia. 
 
↑monócitos e megacariócitos os quais produzem citocinas que estimulam os fibroblastos. 
Caracteriza-se por duas fases: 
Fase Celular - MO é tomada por colágeno o qual “empurra” o tecido hematopoiético para fora da medula = 
leucocitose e às vezes plaquetose e eritroblastos no sg periférico. 
Fase Fibrótica - substituição da MO por tecido fibroso = pancitopenia= hematopoese extramedular = grande 
hepatoesplenomegalia 
 
Laboratório: 
Hiperuricemia 
FA e DHL: elevados 
Vit. B12 e Albumina: elevados 
 
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Pode vir associada à AHAI e hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) 
Biopsia de MO: Leucoeritroblastose + dacriócitos 
 
Diagnóstico: 
-Leucoeritroblastose: mielócitos e blastos no sangue periférico devido à expulsão medular (fase celular). 
- Poiquilocitose: dacriócitos = Hm em forma de lágrima (hematopoese extramedular). 
- JAK2V6.7F( 50 % dos casos ) 
 
Clínica: maioria assintomática com hemograma anormal (hematopoese extramedular – dacriócitos/nucleados; 
promielócitos/mielócitos; por vezes blastos, mas sem significado) e/ou esplenomegalia; por vezes hepatomegalia 
acelerada; medula hipercelular não característica, sintomas B; Rx – osteoesclerose; hiperuricemia e gota 2ária. 
 
Terapêutica: sem terapia específica; 
Para controle: Fe, VitB6 e VitB 12 se deficiência; EPO e corticoide; talidomida, esplenectomia se hiperesplenismo 
(mas aumenta risco de transformação blástica); Alopurinol na gota; hidroxiureia controla organomegalia; transplante 
de medula (pcts jovens). 
 
Prognóstico: sobrevida ~5 anos; insuficiência medular progressiva (anemia, organomegalia, infecção [pulmonar]); 
pode evoluir para fase acelerada (sintomas constitucionais e insuficiência medular). 
I.Respiratória, IC, hipertensão portal, risco de leucemia aguda (20% dos casos). 
Paciente morre ou por infecção ou por hemorragia. Prognóstico ruim. 
 
 
LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA 
 
Etiologia: H > M (geralmente pacientes idosos); genética (doenças com fragilidade cromossômica: trissomia 21 e 13, 
XXY; anemia Fanconi...), doenças hematológicas (Sd. Mielodisplásicas, policitemia vera, mielofibrose, LMC) , radiação 
(se massiva [nuclear]; RT só ↑ risco se houver exposição a agentes alquilantes), benzeno e outros, tabaco, fármacos 
(4-6 anos após alquilantes, 1-3 após inibidores topoisomerase II; também cloranfenicol e outros); vírus, idiopática. 
Não estão associados a ↑ risco LMA. Ocorre mais em adultos (prognóstico pior que a LLA e pior em crianças) e em 
indivíduos com 65 anos (exceção – APL – leucemia pró-mielócito agudo). Ocorre mais em indivíduos do tipo O⁺. 
Doença mieloproliferativa monoclonal de células jovens, em que ocorre proliferação de células brancas. Parecida 
com a LLA, mas o que muda é a célula doente, que aqui é um blasto da série mieloide (mieloblasto). Neoplasia 
hematopoiética caracterizada pela expansão clonal de blastos da linhagem mieloide originários da M.O. Caracteriza-
se por blastos >20% em sangue periférico ou M.O, <20% quando na presença de alterações citogenéticas recorrentes 
(15/17, 8/21, T16). 
Classificação: LMA se > ou = 20% mieloblastos* medular ou circulante. 
 
 
 
 
 
 
6 JULIANE RANGEL- HEMATOLOGIA- Clínica Médica- Turma XXVI 
LMA 
ASTENIA 
FEBRE HEMORRAGIA 
 Clínica (muito semelhante à LLA) 
 
 Sintomas: Manifestações secundárias à falência da M.O por 
ocupação da medula por blastos em multiplicação - anemia 
(fadiga, palidez, astenia), neutropenia (infecção recorrente e 
sepse), plaquetopenia (hemorragias) 
 Infiltração dos tecidos causada pelos blastos 
 Síndrome de leucoestase (rara) – Proliferação intensa dos blastos 
no sangue periférico 
 Sintomas constitucionais (febre, emagrecimento, adinamia, dores 
no corpo) 
 Evolução rápida 
 Infiltração dos tecidos e órgãos: aumento do fígado, baço e linfonodos, hiperplasia gengival (infiltração de 
blastos), dor óssea (expansão M.O), infiltração do SNC (mais comum na LMA – M4, M5), podendo levar a 
meningite carcinomatosa. 
 Infiltração de pele: cloroma (sarcomas granulocíticos), testículos e couro cabeludo (além de QT é necessário 
RT) 
 Leucoestase: acúmulo de blastos na microcirculação com disfunção da perfusão tecidual, tornando o sangue 
mais viscoso (GB>50.000) e dificultando a circulação dos glóbulos brancos. 
 Pulmões: IR, hipoxemia, infiltração pulmonar bilateral, dispneia. 
 SNC: Confusão mental, AVC (LLA é raro, ocorre mais na LMA). Os subtipos de LMA M4 e M5 são as que mais 
infiltram no SNC. 
 Sintomas constitucionais: febre, perda de peso, sudorese noturna. 
 
Laboratório: maioria tem anemia no diagnóstico (normocrômica/cítica, ↓reticulócitos); leucócitos média 15.000/uL. HC (anemia, leucocitose, plaquetopenia ou pancitopenia). 
 Esfregaço de sangue periférico com achado de células atípicas – bastonetes de Auer, grânulos azurófilos em 
citoplasma. 
 Mielograma 
 Citometria de fluxo/imunofenotipagem para confirmação de diagnóstico (impossível confirmar sem realizar 
citometria de fluxo!) 
 Citogenética: importante se tiver qualquer uma das três alterações citogenéticas, mesmo sem ter aumento 
de 20% de blastos, já dá o diagnóstico. Detecta anormalidade do clone leucêmico. Avalia diagnostico e 
prognostico. 
 Marcadores LMA = CD13, CD33 
 Marcadores LLA = CD10, CD19, CD22 
CITOGENÉTICA: 3 alterações importantes que avaliam e dão o prognóstico: 
 Translocação (8;21) – LMA mutação em M2 
 Translocação (15;17) – LMA – mutação em M3 (Leucemia Promielocítica Aguda) 
 Inversão do (16) – LMA –mutação em M4 (Leucemia Mielomielocítica) 
 *estas 3 alterações genéticas indicam bom prognóstico 
Leucemia Promielocítica Aguda – M3 (LMA-M3) - Translocação (15;17) 
Subtipo comum em jovens (o que difere dos demais subtipos de LMA). Há 
predomínio de promielócitos no sangue periférico, com estrutura chamada de 
bastonete de Auer (gravetos no citoplasma dos blastos). Apresenta maior índice de 
cura e de óbito também (inicialmente, porque os promielócitos têm grandes 
quantidades de grânulos no citoplasma e estes ativam a cascata de coagulação, induzindo uma CIVD catastrófica 
(consumo dos fatores de coagulação) e o paciente morre de AVCh, hemorragias intracranianas graves. 
Bastonetes de Auer 
 
7 JULIANE RANGEL- HEMATOLOGIA- Clínica Médica- Turma XXVI 
Clássica: hipergranular, 80% leucopenia. 
Variante: hipogranular, leucocitose. 
Os grânulos possuem substância pró-coagulantes (tromboplastin-like) causando CIVD grave. T(15,17) confirma 
diagnóstico. 
Prognóstico: 
 Citogenética é o critério mais importante (T.15,17 com maior cura) obs: Na LLA o prognóstico relaciona-se 
diretamente com a idade, enquanto na LMA o primeiro fator é o cariótipo e em segundo plano a idade. 
 Idade ≥ 65 anos, prognóstico ruim. 
 Alterações genéticas 
 Contagem de leucócitos, quanto maior pior prognóstico. 
 LMA secundária 
* Mieloblasto: cromatina nuclear fina, nucléolos grandes, por vezes bastonetes Auer (específicos; se não presentes, 
reação mieloperoxidase + em >3% blastos distingue LMA de LLA). 
 
Remissão: neutrófilos ≥1.500, plaquetas ≥100.000, sem blastos circulantes e <5% medulares (sem bastonetes Auer), 
celularidade medular >20% com maturação das 3 séries; PCR e FISH detectam doença residual. 
 
Terapêutica 
1. Manter ↓ promielócitos →Ácido Transretinoico durante 2 anos (ESPECÍFICO PARA PROMIELÓCITOS) 
2. QT 
3. Terapia de Suporte 
4. Transfusão (plaquetas < 10.000 ou < 20.000 + manifestação hemorrágica ou > 50.000 na LMA + CIVD + 
sangramento. Para LMA-M3 é necessária a administração sucessiva de plaquetas. 
5. Hidroxiureia (caso leucócitos > 100.000) 
6. Não é rotina transfundir granulócitos ou GB 
7. Não se utiliza ATB de rotina profilático. 
 
Situações especiais: 
- Infiltração no SNC (quimioterapia intratectal, como na LLA) 
-Gestantes: 1 e 2 trimestre → ABORTO 
 3 trimestre → ANTECIPAR O PARTO 
-Idosos: entre 60 e 65 anos discute-se a quimioterapia, faz tratamento para ↓ o numero de GB. 
 
Complicações: 
 
1- Síndrome da Lise Tumoral (proporcional ao número de leucócitos) → Pode ocorrer mesmo antes de o tratamento 
iniciar. O tumor começa a sofrer destruição e liberar toxinas na CS que leva a complicações como insuficiência renal 
e hiperpotassemia. Também cursa com hiperuricemia, hipocalcemia (Ca⁺² atua como quelante), hiperleucocitose 
(mais comum). Deve-se hidratar administrar Alopurinol e encaminhar para hemodiálise. 
2- Síndrome da Hiperleucocitose (>50.000 leucócitos= obstruem a microcirculação, preditor de gravidade): 
hidroxiureia. Deve-se ↓ antes de iniciar quimioterapia. 
 
3- Neutropenia Febril 
o Medição única (oral) » 38.3º C ou duas medições em 1 hora > 38ºC 
o Neutrófilos < 500 ou <1000 com provável diminuição para « 500 (em 48h); 
 
S. ácido retinoico: ≤3 semanas; febre, dispneia, toracalgia, infiltrados pulmonares, derrame pericárdico e pleural, hipóxia; pela 
adesão células neoplásicas diferenciadas ao endotélio pulmonar; corticoides, QT e/ou medidas suporte podem ser eficazes; 
mortalidade ~10%.