Fisiologia do Pâncreas

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Insulina e glucagon
ANATOMIA DO PÂNCREAS
Ácinos → secretam suco digestivo no duodeno
Ilhotas de Langerhans → secretam insulina e glucagom diretamente no sangue
Células alfa → glucagon
Células beta → insulina e amilina
Células delta → somatostatina
Células PP → polipeptídio pancreático 
Insulina inibe a secreção de glucacon
Amilina inibe a secreção de insulina
Somatostatina inibe a secreção de insulina e glucagon
INSULINA 
A insulina é produzida nas ilhoras de Langerhns pelas células beta. 
São liberadas diretamente na corrente sanguínea e possuem meia vida de 6 minutos. Após 10 a 15 minutos na corrente sanguínea a maior parte da insulina já foi removida da circulação. 
Ela é degradada pela enzima insulinase, principalmente no fígado, em menor quantidade nos rins e músculos e menos ainda nos outros tecidos.
Para iniciar seus efeitos nas células-alvo, a insulina, liga-se e ativa um receptor proteico de membrana. É o receptor ativado que causa os efeitos subsequentes.
A ligação da insulina ao receptor alfa causa a autofosforilação da subunidade beta do receptor, que induz a atividade da tirosinoquinase. 
A atividade do receptor tirosinoquinase inicia uma cascata de fosforilação celular que aumenta ou diminui a atividade das enzimas substratos do receptor de insulina (IRS), incluindo substratos do receptor de insulina, que medeiam os efeitos sobre o metabolismo da glicose, da gordura e da proteína.
Dessa forma a insulina direciona a maquinaria metabólica intracelular para produzir os efeitos desejados no metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas. 
Principais efeitos finais da estimulação da insulina:
1. Após a insulina se ligar a seus receptores de membrana, 80% das células do corpo aumentam sua captação de glicose (menos os neurônios do cerebro). 
2. A glicose transportada nas células é imediatamente fosforilada e torna-se um substrato para todas as funções metabólicas usuais dos carboidratos. 
3. A membrana celular fica mais permeável a muitos dos aminoácidos, íons potássio e fosfato, levando a um aumento do transporte dessas substancias para a célula.
4. Após 10 a 15 minutos ocorrem alterações do estado de fosforilação das enzimas.
5. Efeitos mais lentos podem durar até dias. Eles resultam da variação da velocidade de tradução dos RNAs mensageiros nos ribossomos, para formar novas proteínas e de efeitos ainda mais lentos devido à variação da transcrição do DNS no núcleo celular. Dessa forma, a insulina remodela muito da maquinaria enzimática celular até atingir seus efeitos metabólicos.
Efeito da insulina sobre o metabolismo dos carboidratos
Durante grande parte do dia, o tecido muscular depende não somente da glicose como fonte de energia, mas também dos ácidos graxos.
Essa dependência de ácidos graxos consiste no fato de que a membrana muscular em repouso é apenas ligeiramente permeável a glicose, exceto quando a fibra muscular é estimulada pela insulina. 
Entre as refeições a quantidade de insulina não é suficiente para promover a entrada de quantidades significativas de glicose nas células musculares.
Sub suas condições os músculos utilizam grandes quantidades de glicose. Uma delas é durante a realização de exercícios físicos moderados ou intensos. 
Essa utilização de glicose não requer uma grande quantidade de insulina, porque a contração muscular aumenta a translocação da proteína transportadora de glicose 4 (GLUT 4) dos depósitos intracelulares para a membrana celular, que facilita a difusão de glicose na célula.
A segunda condição para a utilização muscular de uma grande quantidade de glicose ocorre nas poucas horas após uma refeição. 
Nesse período, a concentração de glicose no sangue fica elevada e o pâncreas secreta grandes quantidades de insulina. 
Essa insulina adicional provoca o transporte rápido de glicose para as células musculares, o que faz com que a célula muscular utilize glicose preferencialmente aos ácidos graxos.
Se os músculos não forem exercitados após a refeição, e ainda assim, a glicose for transportada abundantemente para as células musculares, então a maior parte da glicose é armazenada sub forma de glicogênio muscular, em vez de ser utilizada como energia, até o limite de concentração de 2 a 3%. 
O glicogênio é útil para os músculos durante períodos curtos de uso de energia extrema e, até mesmo, por meio da conversão glicolítica do glicogênio em ácido láctico, o que pode ocorrer até mesmo na ausência de oxigênio.
A insulina promove a captação, o armazenamento e a utilização da glicose pelo fígado
Um dos efeitos mais importantes da insulina é fazer com que a maior parte da glicose absorvida após uma refeição seja armazenada rapidamente no fígado sob forma de glicogênio.
Entre as refeições, quando o alimento não está disponível e a glicemia começa a cair, a secreção de insulina diminuirá rapidamente, e o glicogênio do fígado será convertido em glicose, que é liberada de volta ao sangue para impedir que a concentração de glicose caia a níveis muito baixos.
Etapas do armazenamento:
1. A insulina inativa a fosforilase hepática, principal enzima que causa a quebra do glicogênio do fígado em glicose. Essa inativação impede a clivagem do glicogênio armazenado nas células hepáticas.
2. A insulina aumenta a captação de glicose do sangue pelas células hepáticas, intensificando a atividade da enzima glicoquinase, uma das enzimas que provocam a fosforilação inicial da glicose, depois que ela se difunde pelas células hepáticas. Uma vez fosforilada, a glicose fica temporariamente retida dentro das células do fígado, porque a glicose fosforilada não pode se difundir de volta através da membrana celular.
3. A insulina aumenta as atividades das enzimas que promovem a síntese de glicogênio, especialmente, a glicogênio sintase. Ela é responsável pela polimerizaçãp das unidades de monossacarídeo, para formar moléculas de glicogênio.
Essas ações tem como efeito aumentar a quantidade de glicogênio no fígado.
Entre as refeições a glicose do fígado é liberada. 
Quando o nível de glicose no sangue começa a baixar entre as refeições, ocorre a transformação do glicogênio do fígado em glicose.
1. A diminuição da glicose sanguínea faz com que o pâncreas reduza sua secreção de insulina.
2. A ausência de insulina reverta tosoas os efeitos relacionados anteriormente para o armazenamento de glicogênio, interrompendo a continuação da síntese de glicogênio no fígado e impedindo a captação adicional de glicose sanguínea pelo fígado.
3. A ausência de insulina e aumento do glucagon ativa a enzima fosforilase, que causa a clivagem do glicogênio em glicose fosfato.
4. A enzima glicose fosfatase, inibida pela insulina, é ativada pela ausência de insulina e faz com que o radical fosfato seja retirado da glicose, possibilitando a difusão de glicose livre para o sangue. 
Cerca de 60% da glicose das refeições são armazenadas no fígado na forma de glicogênio e posteriormente é liberada na corrente sanguínea.
Efeito da insulina no metabolismo dos ácidos graxos
Quando a quantidade de glicose que entra no fígado é maior que sua capacidade de armazenamento em forma de glicogênio ou do que pode ser utilizado pelos hepatócitos, a insulina promove a conversão de todo esse excesso de glicose em ácidos graxos. 
Esses ácidos graxos são transformados em triglicerídeos em lipoproteínas de densidade muito baixa, que são transportados pelo sangue para o tecido adiposo, onde são depositados como gordura.
A insulina impede a gliconeogênese, principalmente por diminuir as quantidades e as atividades de que as enzimas hepáticas precisam para a gliconeogênese. Parte desse efeito causado por acao da insulina, reduz a liberação de aminoácidos dos músculos e de outros tecidos extra-hepaticos e, por sua vez, a disponibilidade desses precursores necessários para a gliconeogênese. 
Ausência de efeito da insulina na captação e na utilização da glicose pelo cérebro 
A maioria das células cerebrais é permeável à glicose e pode utiliza-la sem a intermediação de insulina. 
As células cerebrais, diferentemente das outras célulasdo corpo, utilizam apenas a glicose como fonte de energia.
Portanto, é necessário que o nível de glicose sanguínea sempre se amntenha acima do nível crítico. Quando ocorre a queda na faixa entre 20 e 50 mg/ml, desenvolvem-se os sintomas de choque hipoglicêmico, caracterizado por irritabilidade nervosa progressiva, que lave ao desmaio, convulsões e até ao coma.
Efeito da insulina no metabolismo dos carboidratos em outras células
A insulina aumenta o transporte e a utilização de glicose pela maioria das outras células do organismo da mesma maneira que afeta o transporte e a utilização de glicose nas células musculares. 
O transporte de glicose para as células adiposas fornece, principalmente, substrato para a porção glicerol da molécula de gordura. Portanto, desse modo indireto, a insulina promove a deposição de gordura nessas células.
Efeito da insulina no metabolismo da gordura
A insulina aumenta a utilização de glicose pela maioria dos tecidos do corpo, o que diminui automaticamente a utilização da gordura, funcionando como um poupador de gordura.
A insulina também promove a síntese de ácidos graxos, quando há excesso de carboidratos, fornecendo o substrato para a síntese de gordura.
Quase toda a síntese ocorre nas células hepáticas, e os ácidos graxos são transportados para o sangue através das lipoproteínas plasmáticas para serem armazenados nas células adiposas.
Fatores que levam ao aumento da síntese de ácidos graxos no fígado:
1. A insulina aumenta o transporte de glicose para as células do fígado. Depois que a concentração de glicogênio atinge 5 a 6%, a síntese adicional de glicogênio é inibida.
Então, toda a glicose dicional que penetra nas células hepáticas torna-se disponível para formar gordura. A glicose é transformada em piruvato, na via glicolítica, e o piruvato é convertido em acetil coenzima A (acetil-CoA), substrato a partir do qual os ácidos graxos são sintetizados.
2. Um excesso de ions citrato e isocitrato é formado pelo ciclo do ácido cítrico quando quantidades excessivas de glicose são utilizadas para energia. 
Esses ions tem efeito direto na ativação da acetil-CoA carboxilase, a enzima necessária para realizar a carboxilação da acetil-CoA, para formar malonil-CoA, o primeiro estágio da síntese de ácidos graxos.
3. A maioria dos ácidos graxos é sintetizada no interior do fígado e usada para formar triglicerídeos, como serão armazenados.
Eles são liberados das células hepáticas para o sangue nas lipoproteínas. A insulina ativa a lipase lipoproteica nas paredes dos capilares do tecido adiposo, que quebra os triglicerídeos, formando outra vez ácidos graxos, requisito para que possam ser absorvidos pelas células adiposas, onde são novamente convertidos em triglicerídeos e armazenados.
Outros efeitos para o armazenamento de gordura nas células adiposas:
A insulina inibe a ação da lipase hormônio-sensível. A lipase provoca a hidrólise dos triglicerídeos que estão armazenados nas células adiposas. Portanto, a liberação doa ácidos graxos do tecido adiposo para o sangue é inibida. 
A insulina promove o transporte da glicose através da membrana celular para o interior das células adiposas, da mesma forma que promove o transporte da glicose para as células musculares.
Mecanismo de secreção de insulina
O aumento da concentração de glicose plasmática ativa a síntese e secreção da insulina.
As células beta possuem muitos transportadores de glicose que permitem o influxo de glicose que é proporcional à concentração plasmática. 
Dentro da célula, a glicose é fosforilada pela glicoquinase em glicose-6-fosfato, que será oxidade formando trifosfato de adenosina (ATP), que fecha os canais de potássio inibidos por ATP da célula. 
O fechamento dos canais de potássio despolariza a membrana celular, abrindo os canais de cálcio controlados por voltagem. 
Esse efeito produz o influxo de cálcio que estimula a fusão das vesículas contendo insulina com membrana celular e secreção da insulina no liquido extracelular por exocitose.
Hormônios como a somastostatina e a noradrenalina inibem a exocitose da insulina por meio da ativação de receptores alfa-adrenérgicos.
Os fármacos da classe sulfonilureias estimulam a secreção de insulina por meio da ligação com os canais de potássio sensíveis ao ATP, bloquenado sua atividade, causando o influxo de cálcio e a secreção de insulina.
Outros fatores que controlam a glicemia
Hormônios gastrointestinais
Uma mistura de vários hormônios gastrointestinais importantes – gastrina, secretina, colecistoquinina, peptídio-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o peptídio insulinotrópico dependente de glicose (GIP) – pode provocar aumentos moderados na secreção de insulina. Dois desses hormônios, GLP-1 e GIP, parecem ser os mais potentes e são frequentemente chamados de incretinas, porque aumentam a taxa de liberação de insulina das células beta pancreáticas em resposta a um aumento na glicose plasmática. Eles também inibem a secreção de glucagon das células alfa das ilhotas pancreáticas.
Esses hormônios são liberados no trato gastrointestinal depois que a pessoa consome uma refeição. Eles então causam um aumento “antecipatório” da insulina plasmática, em preparação para a glicose e para os aminoácidos que serão absorvidos na refeição. Esses hormônios gastrointestinais, geralmente, atuam da mesma maneira que os aminoácidos para aumentar a sensibilidade da resposta à insulina ao aumento da glicose sanguínea, quase dobrando a secreção de insulina, à medida que o nível de glicose no sangue aumenta. Como discutido posteriormente neste capítulo, vários fármacos foram desenvolvidos para simular ou potencializar as ações das incretinas para o tratamento do diabetes melito.
Outros hormônios e o sistema nervoso autônomo
Outros hormônios que aumentam diretamente a secreção de insulina ou que potencializam o estímulo da glicose para a secreção de insulina incluem o glucagon, o hormônio de crescimento (GH), o cortisol e, em menor intensidade, a progesterona e o estrogênio. A importância dos efeitos estimulantes desses hormônios deve-se ao fato de que a secreção prolongada de qualquer um deles, em grandes quantidades, pode levar à exaustão das células beta das ilhotas pancreáticas e, assim, aumentar o risco de desenvolvimento de diabetes melito. De fato, o diabetes geralmente ocorre em pessoas que recebem altas doses farmacológicas de alguns desses hormônios. O diabetes é, particularmente, comum em pessoas com gigantismo ou acromegalia que apresentam tumores secretores de hormônio de crescimento, bem como em pessoas cujas glândulas adrenais produzam uma quantidade excessiva de glicocorticoides.
As ilhotas do pâncreas são ricamente inervadas por nervos simpáticos e parassimpáticos. A estimulação dos nervos parassimpáticos, que se dirigem ao pâncreas, é capaz de aumentar a secreção de insulina durante condições hiperglicêmicas, enquanto a estimulação dos nervos simpáticos pode aumentar a secreção de glucagon e diminuir a secreção de insulina durante a hipoglicemia. Acredita-se que as concentrações de glicose sejam detectadas por neurônios especializados do hipotálamo e do tronco encefálico, bem como por células detectoras de glicose em localizações periféricas, como no fígado.
Glucagon
É secretado pelas células alfa das ilhotas de Langherans quando a concentração de glicose sanguínea cai.
Função: aumentar a concentração de glicose sanguínea.
Efeitos do glucagon no metabolismo da glicose:
1. Quebra de glicogênio hepático – glicogenólise
2. Aumento da gliconeogênese no fígado 
Glicogenólise
1. O glucagon ativa a adenililciclase na membrana celular hepática.
2. Essa ativação leva à formação de monofosfato cíclico de adenosina.
3. Que ativa a proteína reguladora da proteinoquinase.
4. Que ativa a proteinoquinase.
5. Que ativa a fosforilase quinase b.
6. Que converte a fosforilase b em fosforilase a.
7. O que promove a degradação do glicogênio em glicose-1-fosfato.
8. Que é, então, desfosforilada, e a glicose é liberada das células hepáticas.
Gliconeogênese
Mesmo depois de o consumo de todo o glicogêniodo fígado ter sido exaurido sob a influência do glucagon, a contínua infusão desse hormônio ainda causa hiperglicemia contínua. Essa hiperglicemia resulta do efeito do glucagon de aumentar a captação de aminoácidos pelas células do fígado, e então, converter muitos dos aminoácidos em glicose por gliconeogênese. 
Esse efeito é produzido por meio da ativação de várias enzimas necessárias para o transporte de aminoácidos e para a gliconeogênese, especialmente para a ativação do sistema enzimático para a conversão de piruvato em fosfoenolpiruvato, etapa que limita a gliconeogênese.
Efeitos de altas concentrações de glucagon
1. Ativa a lipase das células adiposas
2. Aumenta a força do coração
3. Aumenta o fluxo sanguíneo em alguns tecidos – rins
4. Aumenta a secreção biliar
5. Inibe a secreção de ácido gástrico
Regulação da secreção de glucagon
O aumento da glicose sanguínea inibe a secreção de glucagon
Somatostatina
A somatostatina inibe a secreção de glucagon e insulina
As células delta das ilhotas pancreáticas secretam o hormônio somatostatina, um polipeptídio de 14 aminoácidos que tem meia-vida extremamente curta, de apenas 3 minutos na circulação sanguínea. Quase todos os fatores relacionados à ingestão de alimentos estimulam a secreção de somatostatina. Esses fatores incluem 
· aumento da glicose no sangue
· aumento dos aminoácidos
· ácidos graxos aumentados 
· concentrações aumentadas de vários hormônios gastrointestinais liberados do trato gastrointestinal superior, em resposta à ingestão de alimentos.
Por sua vez, a somatostatina apresenta efeitos inibitórios múltiplos, como veremos a seguir:
1. A somatostatina atua localmente nas ilhotas pancreáticas para deprimir a secreção de insulina e glucagon.
2. A somatostatina diminui a motilidade do estômago, do duodeno e da vesícula biliar.
3. A somatostatina diminui a secreção e a absorção no trato gastrointestinal.
Ao reunir essas informações, foi sugerido que o principal papel da somatostatina é prolongar o período durante o qual os nutrientes alimentares são assimilados no sangue. Ao mesmo tempo, o efeito da somatostatina na redução da secreção de insulina e glucagon reduz a utilização dos nutrientes absorvidos pelos tecidos, evitando o consumo imediato dos alimentos e, portanto, tornando-os disponíveis por um período mais longo.
A somatostatina é a mesma substância química que o hormônio inibidor do hormônio de crescimento, secretado no hipotálamo, que suprime a secreção do hormônio de crescimento pela adeno-hipófise.
Metabolismo – Insulina e Glucagon		Eloísa Natália Hoffmann