Inflamação: Conceitos e Eventos Vasculares

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INFLAMAÇÃO
➔ Conceitos
➢ Um transudato é um fluido com pouca quantidade de proteína e elementos celulares,
uma solução eletrolítica similar ao plasma.
➢ Exsudato é um fluido extravascular inflamatório com detritos celulares e alta
concentração de proteína (alta gravidade específica); sua presença reflete a maior
permeabilidade vascular.
➢ O pus é um exsudato purulento rico em neutrófilos e em detritos celulares.
➢ O edema é um fluido em excesso no tecido intersticial ou nas cavidades do corpo e
pode ser um exsudato ou transudato.
➢ Os neutrófilos são os primeiros leucócitos a entrar no exsudato e seu acúmulo neste
fluido, após sua liquefação é chamado pus.
➔ Eventos Vasculares
➢ A resposta à lesão começa como hiperemia ativa: Dilatação vascular levando ao
maior fluxo sanguíneo, que pode ser precedida por vasoconstrição com duração de
segundos
● É esta resposta que é responsável pelo rubor e pelo calor.
● facilitada por mediadores químicos, como prostaglandinas, endotelina, óxido
nítrico, Bradicinina e Leucotrienos: LTB4
➢ Aumento da permeabilidade dos vasos: Aumenta por conta da ampliação dos espaços
intercelulares, permitindo a maior passagem de líquidos, moléculas grandes e células.
● Eliciada por mediadores químicos (p. ex., histamina, bradicinina e
leucotrienos [LTs]).
➢ Lentidão do fluxo sanguíneo: A perda de fluido causado pelo aumento da
permeabilidade vascular causa a concentração de hemácias e da viscosidade do
sangue: estase sanguínea.
➔ Cascata de adesão leucocitária
➢ 1) Os leucócitos se dirigem à superfície luminal de capilares e vênulas e se fixem a
elas
➢ (2) migram através das junções intercelulares formadas pelas fendas entre as células
endoteliais
➢ (3) migram para o interior do exsudato até o gradiente de concentração da fonte de
lesão.
➢ Quimiocinas, citocinas e outros mediadores inflamatórios influenciam este processo
➢ Marginação
● Com a vasodilatação e a redução da pressão hidrostática e do fluxo sanguíneo,
os leucócitos saem da região central do lúmen vascular e se movem até a
periferia, se aproximando da superfície da célula endotelial
➢ Rolamento
● O primeiro contato entre os leucócitos e as células endoteliais ocorre por meio
de interações transientes e fracas entre moléculas de adesão da família da
selectina e seus receptores
● O rolamento é mediado pelas selectinas; estas se ligam via domínios de
lectina (ligantes do açúcar) aos oligossacarídeos.
● Os neutrófilos expressam receptores que se ligam a E e P-selectina expressas
pelas células endoteliais. A L-selectina é também expressa por neutrófilos de
outras espécies em graus variáveis.
● O rolamento diminui a velocidade de movimentação dos neutrófilos nos
capilares e aproxima estas células da superfície das células endoteliais
vasculares.
● L-selectina expressa por neutrófilos e a P-selectina, uma molécula ligante
de carboidrato armazenada nos corpos Weibel-Palade das células
endoteliais e nos grânulos α das plaquetas, assim como a E-selectina
expressa pelas células endoteliais.
● As adesões mediadas por selectina são formadas na borda principal do
leucócito em rolamento e se desfazem na porção oposta
➢ Ativação
● O reconhecimento dos microrganismos ou de células mortas induz várias
respostas nos leucócitos que são coletivamente chamadas ativação leucocitária
➢ Adesão estável
● Após a ativação dos neutrófilos, as moléculas de L-selectina são clivadas por
proteólise da superfície celular, estas células passam a expressar um novo
conjunto de proteínas de membrana (integrinas) devido à rápida exocitose
das vesículas citoplasmáticas.
● A adesão firme dos leucócitos ao endotélio é mediada por uma família de
proteínas da superfície dos leucócitos chamadas integrinas, As integrinas
são glicoproteínas transmembranares compostas por duas cadeias que
intermedeiam a adesão dos leucócitos ao endotélio
● As quimiocinas são citocinas quimiotáticas que são secretadas por muitas
células nos locais de inflamação, se ligam a proteoglicanos de células
endoteliais e são encontradas em altas concentrações na superfície endotelial
● A combinação da expressão induzida pelas citocinas de ligantes de integrina
no endotélio e da maior afinidade das integrinas nos leucócitos resulta na
firme ligação mediada por integrina dos leucócitos ao endotélio no local da
inflamação
➢ Transmigração
● Os leucócitos firmemente aderidos migram (transmigram) através da camada
endotelial, passando entre as células.
● Os neutrófilos e outros leucócitos transmigram entre as células endoteliais
nas junções intercelulare
● O movimento adicional dos leucócitos é orientado por quimiocinas
produzidas nos tecidos extravasculares, que estimulam a movimentação dos
leucócitos em direção a um gradiente químico
● Após a passagem pelo endotélio, os leucócitos degradam a membrana basal,
provavelmente por meio da secreção de colagenases, e entram no tecido
extravascular
➢ Migração e Quimiotaxia
● a locomoção a favor de um gradiente químico.
● substâncias exógenas ou substâncias endógenas podem atuar como
fatores quimiotáticos para os leucócitos, incluindo:
● Produtos bacterianos, particularmente os peptídeos com
N-formil-metionil terminal.
● Citocinas, especialmente as pertencentes à família das quimiocinas.
● Componentes do sistema complemento, particularmente o C5a.
● Produtos da via da lipoxigenase do metabolismo do ácido
araquidônico (AA), particularmente o leucotrieno B4 (LTB4).
● Esses quimioatratores são produzidos por microrganismos e por
células hospedeiras em resposta a infecções e danos teciduais, bem
como durante reações imunes. Todos atuam por meio de ligação aos
receptores acoplados à proteína G transmembrana-7 na superfície dos
leucócitos
● Os leucócitos migram em direção ao estímulo inflamatório devido aos
fatores quimiotáticos produzidos localmente.
➔ Ativação Leucocitária
➢ O reconhecimento dos microrganismos ou de células mortas induz várias respostas
nos leucócitos
➢ Fagocitose
● Reconhecimento e fixação da partícula a ser ingerida pelo leucócito
● Engolfamento, com subsequente formação de um vacúolo fagocítico
● Morte ou degradação do material ingerido
❖ Essas etapas são desencadeadas pela ativação dos fagócitos por
microrganismos, detritos necróticos e vários mediadores
● Reconhecimento por Receptores Fagocíticos
❖ Receptores: Manose, receptores scavenger (removedor) e receptores
para várias opsoninas
❖ O receptor de manose dos macrófagos é uma lectina que liga os
resíduos terminais de manose e fucose de glicoproteínas e
glicolipídeos
❖ o receptor de manose reconhece os microrganismos e não as células
hospedeiras
❖ Os receptores scavenger se ligam e ingerem as partículas de
lipoproteínas de baixa densidade (LDL), bem como vários
microrganismos
❖ As principais opsoninas são os anticorpos de imunoglobulina IgG, o
produto de degradação C3b da ativação do complemento e certas
lectinas plasmáticas, especialmente a lectina ligante de manose, todas
reconhecidas por receptores específicos em leucócitos.
● Engolfamento
❖ as extensões do citoplasma (pseudópodes) se estendem ao redor do
agente agressor e a membrana plasmática se retrai formando uma
vesícula citosólica (fagossomo)
❖ O fagossomo, em seguida, se funde aos lisossomos, o que leva à
liberação do conteúdo lisossômico no fagolisossomo
● A destruição dos microrganismos e dos materiais ingeridos é realizada por
espécies reativas de oxigênio (ROS, também chamadas intermediários
reativos do oxigênio), espécies reativas de nitrogênio, principalmente
derivadas do óxido nítrico (NO) e enzimas lisossômicas
➔ Mediadores Químicos Da resposta inflamatória
➢ Os mediadores da inflamação são as substâncias que iniciam e regulam as reações
inflamatórias
➢ Incluem-se moléculas como a histamina, a serotonina, bradicinina e as taquicininas.
➢ Aminas vasoativas, os produtos lipídicos (prostaglandinas e leucotrienos), as
citocinas (incluindo quimiocinas) e os produtos da ativação do complemento
➢ Os mediadores podem ser produzidos pelas células no local da inflamação,ou podem
circular no plasma como precursores inativos que são ativados no local da inflamação
➢ Os mediadores derivados de células costumam ser liberados a partir de grânulos
intracelulares ou são sintetizados de novo em resposta a um estímulo
➢ Os principais tipos de células que produzem mediadores de inflamação aguda são os
macrófagos teciduais, as células dendríticas e os mastócitos
➢ Os mediadores derivados do plasma estão presentes na circulação sob a forma de
precursores inativos que devem ser ativados, geralmente por uma série de clivagens
proteolíticas para adquirir suas atividades biológicas
➢ Mediadores ativos são produzidos somente em resposta a várias moléculas que
estimulam a inflamação, incluindo produtos microbianos e substâncias liberadas a
partir de células necróticas.
➢ Um mediador pode estimular a liberação de outros mediadores.
MEDIADOR FONTE AÇÃO
Histamina Mastócitos, basófilos,
plaquetas
Vasodilatação, aumento da
permeabilidade vascular,
ativação endotelial
Prostaglandinas Mastócitos, leucócitos Vasodilatação, dor, febre
Leucotrienos Mastócitos, leucócitos Aumento da
permeabilidade vascular,
quimiotaxia, adesão e
ativação de leucócitos
dor
Citocinas (TNF, IL-1,
IL-6)
Macrófagos, células
endoteliais, mastócitos Local: ativação endotelial
(expressão de moléculas
de adesão)
Sistêmica: febre,
anormalidades
metabólicas, hipotensão
(choque)
Quimiocinas Leucocitos, macrófagos
ativados
Quimiotaxia, ativação de
leucócitos
Fator de ativação de
plaquetas
Leucócitos, mastócitos Vasodilatação, aumento da
permeabilidade vascular,
adesão de leucócitos,
quimiotaxia,
degranulação, burst
oxidativo
Complemento Plasma (produzido no fígado) Ativação e quimiotaxia de
leucócito, opsonização
(complexo de ataque à
membrana), vasodilatação
(estimulação de
mastócito)
Cininas (produzido no fígado) Aumento da
permeabilidade vascular,
contração do músculo
liso, vasodilatação, dor
➢ Aminas Vasoativas
● histamina e a serotonina
● são armazenadas como moléculas pré-formadas nas células e estão entre os
primeiros mediadores a serem liberados durante a inflamação.
● As fontes mais ricas de histamina são os mastócitos
● A histamina também é encontrada em basófilos do sangue e plaquetas. Ela é
armazenada em grânulos nos mastócitos e liberada por degranulação em
resposta a vários tipos de estímulos.
● A histamina provoca a dilatação das arteríolas e aumenta a permeabilidade
das vênulas.
● A serotonina (5-hidroxitriptamina) é um mediador vasoativo pré-formado
presente nas plaquetas e em certas células neuroendócrinas, como no trato
gastrointestinal e nos mastócitos em roedores, mas não nos seres humanos.
➢ Metabólitos do AA
● Os mediadores lipídicos prostaglandinas e leucotrienos são produzidos a
partir do ácido araquidônico presente em fosfolipídeos da membrana e
estimulam reações vasculares e celulares na inflamação aguda.
● Eicosanóides
● cicloxigenases (que geram prostaglandinas) e lipoxigenases (que produzem
leucotrienos e lipoxinas)
● As prostaglandinas (PGs) são produzidas por mastócitos, macrófagos, células
endoteliais e muitos outros tipos celulares, e estão envolvidas nas reações
vasculares e sistêmicas da inflamação
❖ São geradas pelas ações de duas cicloxigenases chamadas COX-1 e
COX-2
❖ A COX-1 é produzida em resposta a estímulos inflamatórios
❖ COX-2 é induzida por estímulos inflamatórios e, portanto, gera as
PGs que estão envolvidas nas reações inflamatórias, mas apresenta
baixa concentração ou está ausente na maioria dos tecidos normais.
❖ As prostaglandinas mais importantes na inflamação são PGE2,
PGD2, PGF2a, PGI2 (prostaciclina)
❖ A PGD2 é a principal prostaglandina produzida por mastócitos;
juntamente com a PGE2 (mais amplamente distribuída), causa
vasodilatação e aumenta a permeabilidade das vênulas pós-capilares,
potencializando assim a exsudação e o edema resultante. A PGD2
também é um agente quimiotático para neutrófilos.
❖ A prostaciclina é um potente vasodilatador e potente inibidor da
agregação plaquetária e, portanto, serve para prevenir a formação de
trombos em células endoteliais normai
➢ Os leucotrienos são produzidos por leucócitos e mastócitos por meio da ação da
lipoxigenase e estão envolvidos nas reações vasculares e dos músculos lisos e no
recrutamento de leucócitos.
● A síntese de leucotrienos envolve múltiplas etapas, a primeira delas gera o
leucotrieno A4 (LTA4), que, por sua vez, origina o LTB4 ou o LTC4.
● O LTB4 é produzido por neutrófilos e alguns macrófagos, e constitui um
potente agente quimiotático e ativador de neutrófilos, causando agregação e
adesão das células ao endotélio venular, geração de ROS e liberação de
enzimas lisossômicas.
● O leucotrieno LTC4 contendo cisteinil e seus metabólitos, LTD4 e LTE4, são
produzidos principalmente em mastócitos e causam vasoconstricção intensa,
broncospasmo (importante na asma) e aumento da permeabilidade das
vênulas.
➢ As lipoxinas também são geradas a partir do ácido araquidônico pela via da
lipoxigenase, mas, ao contrário das prostaglandinas e dos leucotrienos, as lipoxinas
suprimem a inflamação inibindo o recrutamento de leucócitos
● Elas inibem a quimiotaxia dos neutrófilos e a sua adesão ao endotélio.
➢ As citocinas são proteínas secretadas por muitos tipos celulares (principalmente
linfócitos ativados, macrófagos e células dendríticas, mas também por células
endoteliais, células epiteliais e do tecido conjuntivo) que medeiam e regulam reações
imunes e inflamatórias.
➢ O TNF e a IL-1 desempenham papéis críticos no recrutamento de leucócitos, na
promoção da adesão ao endotélio e migração através dos vasos
● o TNF também é produzido por linfócitos T e mastócitos, e algumas células
epiteliais também produzem IL-1.
● Produtos microbianos, corpos estranhos, células necróticas e vários outros
estímulos inflamatórios podem desencadear a secreção de TNF e IL-1.
● Ativação endotelial:Tanto o TNF como a IL-1 atuam no endotélio para
induzir um espectro de alterações denominadas ativação endotelial( aumento
da expressão de moléculas de adesão endotelial, principalmente E- e
P-selectinas e ligantes para integrinas leucocitárias; aumento da produção de
vários mediadores, e aumento da atividade procoagulante do endotélio.)
● Ativação de leucócitos e outras células. O TNF aumenta a resposta dos
neutrófilos a outros estímulos, como uma endotoxina bacteriana, e estimula a
atividade microbicida dos macrófagos. A IL-1 ativa fibroblastos para
sintetizar colágeno e estimula a proliferação de células sinoviais e outras
células mesenquimais.
● Resposta sistêmica de fase aguda. IL-1 e TNF (bem como IL-6) induzem as
respostas sistêmicas de fase aguda associadas à infecção ou lesão, incluindo a
febre
● O TNF regula o equilíbrio energético por meio da promoção do catabolismo
lipídico e proteico e pela supressão do apetite. Portanto, a produção sustentada
de TNF contribui para a caquexia.
CITOCINAS
➢ As quimiocinas constituem uma família de proteínas pequenas (8-10 kD) que atuam
principalmente como quimiotáticos para tipos específicos de leucócitos
● Inflamação aguda. A maioria das quimiocinas estimula a adesão do leucócito
ao endotélio atuando nos leucócitos para aumentar a afinidade das integrinas e
também servem como agentes quimiotáticos, guiando os leucócitos para
locais de infecção ou lesão tecidual. Como medeiam algumas etapas da reação
inflamatória, às vezes são chamadas quimiocinas inflamatórias. Sua produção
é induzida por microrganismos e outros estímulos.
➔ Sistema Complemento
➢ coleção de proteínas solúveis e seus receptores de membrana funcionam
principalmente na defesa do hospedeiro contra microrganismos e reações
inflamatórias patológicas.
➢ proteínas plasmáticas inativas sintetizadas pelo fígado são ativadas por lesões
tissulares
● Principalmente, C1-C9
● são componentes inativos do plasma que são ativados por diversas
substâncias, incluindo moléculas microbianas
➢ causam aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia e opsonização
➢ A etapa crítica na ativaçãodo complemento é a proteólise do terceiro componente,
C3.
➢ A via clássica, que é desencadeada pela fixação de C1 ao anticorpo (IgM ou IgG) que
se combinou ao antígeno.
➢ A via alternativa, que pode ser desencadeada por moléculas de superfície microbiana,
polissacarídeos complexos e outras substâncias, na ausência do anticorpo.
● Uma vez que a via alternativa pode ser ativada por fatores das cascatas de
coagulação e da cinina, após a ativação destes sistemas, o complemento é
ativado, e vice-versa
➢ A via da lectina, na qual a lectina ligante de manose plasmática liga-se a carboidratos
em microrganismos e ativa C1diretamente.
➢ Todas as vias de ativação levam à formação de uma enzima, a C3 convertase, que se
divide em dois fragmentos funcionalmente distintos, C3a e C3b.
★ OBS: O MAC é resultante da clivagem de C5 por C5 convertase, formando C5a e
C5b. O C5b atua como âncora para a montagem de uma única molécula composta por
C6, C7 e C8. Este MAC (C5b com C6, C7, C8) facilita a polimerização de C9 (até 18
moléculas de C9) em um tubo que é inserido na bicamada lipídica da membrana
plasmática de, por exemplo, uma bactéria. Há formação de um canal na membrana
celular, permitindo a passagem de íons, pequenas moléculas e água para o interior da
bactéria, por osmose. Isto causa a lise da bactéria
➢ Além disso, outras proteínas plasmáticas ativadas, incluindo a calicreína, a plasmina e
o fator XII ativado, podem clivar C3, levando à sua ativação a C3b.
➢ C3a é liberado e C3b torna-se covalentemente ligado à célula ou molécula onde o
complemento está sendo ativado. Mais C3b então se liga aos fragmentos gerados
anteriormente para formar a C5 convertase, que cliva C5 para liberar C5a e deixa C5b
aderido à superfície celular. O C5b liga os componentes tardios (C6-C9), culminando
na formação do complexo de ataque à membrana (MAC, composto por múltiplas
moléculas C9)
➢ Inflamação. C5a e, em menor grau, C4a e C3a, são produtos da clivagem dos
componentes correspondentes do complemento que estimulam a liberação de
histamina a partir de mastócitos e assim aumentam a permeabilidade vascular e
causam vasodilatação. São chamados anafilatoxinas porque exercem efeitos
semelhantes aos dos mediadores de mastócitos que estão envolvidos na reação
chamada anafilaxia. C5a também é um agente quimiotático para neutrófilos,
monócitos, eosinófilos e basófilos. Além disso, C5a ativa a via da lipoxigenase do
metabolismo do ácido araquidônico em neutrófilos e monócitos, causando a liberação
de mais mediadores inflamatórios.
➢ Opsonização e fagocitose. C3b e seu produto de clivagem iC3b (C3b inativo), quando
fixados à parede celular microbiana, atuam como opsoninas e promovem a fagocitose
por neutrófilos e macrófagos, que possuem receptores de superfície celular para esses
fragmentos do complemento.
➢ Lise celular. A deposição de MAC nas células cria poros na membrana celular,
tornando as células permeáveis a água e íons, o que resulta na sua morte osmótica
(lise). Esta função do complemento é importante principalmente para a morte de
microrganismos com parede celular delgada,
➢ A ativação do complemento é estreitamente controlada por proteínas reguladoras
circulantes e associadas às células.
● Estes reguladores são expressos nas células hospedeiras normais e evitam que
os tecidos saudáveis sejam lesados nos locais de ativação do complemento.
● As proteínas reguladoras podem ser superadas quando grandes quantidades de
complemento são depositadas nas células hospedeiras e nos tecidos
● O inibidor C1 bloqueia a ativação de C1, a primeira proteína da via clássica
do complemento
● O fator de aceleração do decaimento e CD59. O DAF previne a formação das
C3 convertases e CD59 inibe a formação do MAC.
Reação na Inflamação Principais Mediadores
Vasodilatação Histamina; Prostaglandina
Aumento da permeabilidade vascular Histamina
C3a e C5a (por liberação de aminas vasoativas
de mastócitos, outras células)
Bradicinina
Leucotrienos C4, D4, E4
Quimiotaxia, recrutamento e ativação de
leucócitos
TNF, IL-1
Quimiocinas
C3a, C5a
Leucotrieno B4
Febre IL-1, TNF
Prostaglandinas
Dor Prostaglandinas
Bradicinina
Lesão Tecidual Enzimas lisossômicas dos leucócitos
Espécies reativas do oxigênio
➔ Padrões Morfológicos da inflamação
➢ Inflamação Serosa
● exsudação de fluidos pobres em células
❖ cavidades do corpo revestidas por peritônio, pleura ou
pericárdio
● Nas cavidades do corpo, o fluido pode ser derivado do plasma (como
resultado do aumento da permeabilidade vascular) ou das secreções
de células mesoteliais (como resultado da irritação local)
● o acúmulo de líquido nas cavidades é denominado efusão
● Pouca Albumina, globulina e poucas células inflamatórias
● Lesão térmica cutânea
● Reação alérgica
❖ Epífora - Lacrimejamento
❖ Rinorreia
➢ Inflamação Fibrinosa
● Um exsudato fibrinoso se desenvolve quando os extravasamentos vasculares
são grandes ou há um estímulo procoagulante local.
● O exsudato fibrinoso é característico da inflamação no revestimento das
cavidades do corpo, como meninges, pericárdio e pleura
● Os exsudatos fibrinosos podem ser dissolvidos por fibrinólise e removidos
pelos macrófagos
● Lesões intensas
● Aumento da permeabilidade vascular
● Fibrina – macroscopia
❖ Camada lisa e brilhante / opaca e irregular
❖ Pseudomembrana
❖ Coagula no interior de órgãos ocos
❖ Moldes de fibrina
➢ Inflamação Purulenta
● Caracterizada pela produção de pus, um exsudato constituído por neutrófilos,
debris liquefeito das células necróticas e líquido de edema.
● Os abscessos são coleções localizadas de pus causadas pela supuração
encerrada em um tecido, um órgão ou um espaço confinado