METABOLISMO DO ÁLCOOL

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Isabela V. Mion - UC3
METABOLISMO DO ÁLCOOL
➤ aspectos gerais do álcool/etanol
- molécula pequena e solúvel tanto em meio aquoso como em meio lipídico
- a absorção do álcool no estômago e duodeno é bastante rápida, sobretudo se o estômago estiver vazio, pois quando há a
presença de alimentos a velocidade diminui devido ao aumento do tempo de esvaziamento gástrico
- em jejum: absorção em 15-20 min
- o etanol é inteiramente absorvido pelo tubo digestivo: 30% no estômago, cerca de 65% no duodeno, imediatamente após a
sua passagem pelo piloro, e o restante no cólon
- a absorção dá-se atravessando a muscosa digestiva sem sofrer prévia digestão, ao contrário do que sucede com os
alimentos - distribui-se por todos as células
- é detectado no sangue minutos após a ingestão
- a eliminação do etanol faz-se apenas em 10% do total ingerido, é realizada pelos pulmões, pelo suor e pela urina. Os
restantes 90% são metabolizados a nível do fígado, quase na sua totalidade, no hepatócito
➤ metabolismo do álcool
- o álcool é desintoxicado e eliminado principalmente no fígado através de uma série de alterações metabólicas de reações
oxidativas
- a primeira via possível é a reação do etanol sendo catalisado pela enzima álcool desidrogenase (ADH)
- no individuo bebedor excessivo, em que a atividade de ADH pode encontrar-se já bloqueada, duas outras vias, “vias de
recurso”, são também chamadas a intervir: a via do Sistema microssomal de oxidação do etanol (MEOS) pelo citocromo
P450 (CYP2E1), e a da cataalase, localizada nos peroxissomos dos hepatócitos
- independentemente do sistema enzimático, ADH, MEOS ou catalase, a primeira etapa do metabolismo do etanol leva à
produção de hidrogênio e acetaldeído
⟶ metabolização pelo sistema enzimático ADH (álcool desidrogenase)
- se localiza no citosol
- a enzima ADH converte o etanol em acetaldeído, reduzindo NAD em NADH
- na oxidação do etanol pela ADH ocorre a formação de um mol de NADH para cada mol de etanol oxidado
- reação idêntica à última etapa da fermentação alcoólica por leveduras
- ADH: enzima bastante inespecífica, uma vez que pode catalizar a interconversão de um grande grupo de álcoois primários e
secundários e os seus respetivos aldeídos e cetonas, existindo também em tecidos extra-hepáticos, tais como o estômagos
e o intestino, tendo um efeito na absorção e biodisponibilidade do etanol
- há diferentes isoformas de ADH e ALDH, codificadas por diferentes genes, o que determina uma variabilidade étnica e
individual na capacidade de degradação do álcool, ocorrendo, em alguns indivíduos, o acúmulo de acetaldeído a partir da
ingestão de quantidades relativamente pequenas de álcool
⟶ metabolização pela via suplementar MEOS
- participação na destruição de 20% do álcool ingerido num modelo de consumo excessivo, cuja diferença está na sua
sensibilidade ao dióxido de carbono e na maior afinidade ao etanol
- ocorre no REL dos hepatócitos, tendo como pH ótimo 7
- este sistema tem como cofator a NADPH e utiliza o citocromo P-450 (CYP3E1), a NADPH-citocromo redutase e os
fosfolipídeos
- o citocromo P-450 oxida o etanol a acetaldeído, utilizando NADPH e O2, e formando água oxigenada
- esta via tem maior importância em indivíduos que consomem álcool crônicamente, porém à custa de gasto de energia na
forma de ATP
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- no consumo crônico, o citocromo P450 torna -se mais importante: sua concentração aumenta até 10 vezes e esta indução
contribui para o desenvolvimento da tolerância e dependência
- é uma reação que consome energia, em vez de gera-la
- a glutationa é um dos sistemas de proteção hepática contra substâncias hepatotóxicas - é um importante antioxidante; para
sua regeneração é necssário NADPH, que esta via consome
- havendo a diminuição de glutationa neste processo, o REL cresce proporcionalmente com o aumento na ingestão de etanol
- a proliferação do REL produz não só maior eficiência na eliminação do etanol, mas também de outras drogas que são, aí,
metabolizadas, causando, assim, uma tolerância cruzada do etanol com benzodiazepínicos, barbituratos, anestésicos e
outras drogas; ativação acelerada de metabólitos tóxicos e a hipoxemia severa
⟶ metabolização nos peroxissomos - catalase
- a biotransformação hepática peroxidativa do etanol é limitada pela produção endógena de água oxigenada
- Sob circunstâncias fisiológicas, o sistema catálase responde por menos 2% da oxidação do etanol
- via de recurso tóxica, sendo a formação de água oxigenada responsável pela destruição de ácidos nucleicos constituintes
dos cromossomos indispensáveis à multiplicação celular
⟶ destino do acetaldeído
- acetaldeído, um produto tóxico, quer na mitocôndria, quer no citoplasma - atinge concentrações levadas, causando efeitos
tóxicos no fígado e, por extravassar para a circulação, também nos outros tecidos
- estrutura muito reativa, que se liga covalentemente à proteínas e fosfolipídeos, podendo causar desnaturação (alteração de
forma e função), peroxidação lipídica e alterações da exocitose por ligação à tubulina, reduz também o nível de glutatião e
aumenta o efeito tóxico de radicais livres. Interfere com a cadeia de transporte de eletrons, causando alterações estruturais
na mitocôndria, e inibe os mecanismos de reparação do DNA (efeitos carcinogênicos do etanol)
- o aumento intencional da concentração de acetaldeído tem finalidades terapêuticas. Fármacos empregados no tratamento
do alcoolismo elevam a concentração plasmática de acetaldeído, como é o caso do dissulfiram, um inibidor irreversível da
acetaldeído desidrogenase. Provoca grande desconforto após a ingestão de álcool, semelhante à “ressaca”, a indisposição
que se manifesta após o consumo exagerado de álcool. O objetivo é causar aversão ao etanol, contribuindo para manter a
abstinência e evitar a recaida em pacientes alcoólicos. Novos agentes, com estes mesmos objetivos, têm sido testados, mas
sua eficácia é modesta, limitada pela baixa aderência dos pacientes ao tratamento.
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- o acetaldeído formado nas 3 vias é oxidado pela aldeído desidrogenase NAD-dependente (ALDH - enzima mitocondrial),
formando acetato
- é uma reação essencialmente hepática (90 a 95%)
- a transformação de acetaldeído para acetato é praticamente irreversível
- existem várias fórmulas moleculares de ALDH que intervém em diferentes metabolismos, nomeadamente nos dos aldeídos
derivadas de aminas
- o ALDH pode condensar-se quer em catecolaminas, quer com as indolaminas, para formar compostos de estrutura muito
semelhante à de certos produtos psicoativos e alucinogénios - daí o papel que ultimamente tem sido atribuído ao
acetaldeído na formação da dependência alcoólica
- O acetato, à semelhança dos ácidos graxos, origina acetil CoA por ação de uma acil CoA sintetase. Neste ponto, o
metabolismo do etanol confunde se com o metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas, que também originam acetil 
CoA e NADH
- o consumo eventual de quantidades discretas de etanol significa consumo adicional de calorias, que devem ser somadas
àquelas derivadas da ingestão de nutrientes no cômputo das calorias totais da dieta . Todavia, quando há ingestão contínua
de etanol, nem sequer o seu conteúdo calórico é aproveitado pelo organismo
- os efeitos metabólicos do álcool ilustram a importância da concentração relativa das formas oxidada e reduzida de
coenzimas, como um fator regulador do metabolismo
- na ingestão episódica de grandes quantidades de etanol, sua oxidação a acetaldeído produz níveis altos de NADH no citosol
das células hepáticas, onde normalmente a concentração de NAD+ é 1.000 vezes maior do que a de NADH
- a alta concentração de NADH favorece a formação de lactato na reação catalisada pela lactato desidrogenase
- A contínua conversão de piruvato a lactatoimpossibilita a gliconeogênese a partir de aminoácidos
- o impedimento da gliconeogênese pode ter consequências graves, já que a tomada de álcool, muitas vezes, não é
acompanhada da ingestão de nutrientes e, diminuída a reserva de glicogênio, pode ocorrer hipoglicemia e, finalmente,
coma
- os níveis mitocondriais de NADH também se elevam, devido à oxidação do acetaldeído, provocando a inibição do ciclo de
Krebs e do ciclo de Lynen
- no 1°caso, resulta o acúmulo de acetil CoA (derivada da ativação do acetato) e sua conversão a corpos cetônicos, o que
resulta em cetoacidose; no segundo caso, os ácidos graxos não são degradados
- no alcoolismo crônico, há acúmulo de triacilgliceróis no fígado, ocasionando o chamado fígado gorduroso alcoólico; a
esteatose é o primeiro estágio da hepatopatia alcoólica. Com o consumo continuado, o quadro evolui para cirrose,
caracterizada por redução de tecido hepático funcional, que, obviamente, acarreta complicações múltiplas.
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Referências
VIEIRA, Joana Margarida Fernandes. Metabolismo do Etanol. 2012. Dissertação (Mestrado) - Ciências Farmacêuticas,
Universidade Fernando Pessoa.
Bioquímica Básica - 4 edição Marzzoco
Biologia Molecular da Célula - Alberts 6ª edição
Princípios de bioquímica de Lehninger - 6ª edição
Tratado de Fisiologia Médica - Guyton 13ª edição