Farmacologia Médica - Fármacos Sistema Respiratório

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Farmacologia II – Ana Clara Aguilar de Almeida – Out. 2021. 
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Fármacos do Sistema Respiratório 
- Em relação às patologias envolvidas e passíveis de 
tratamento farmacológico, grande parte da 
farmacologia pulmonar está relacionada com os 
efeitos dos fármacos sobre as vias respiratórias e a 
terapia para a desobstrução das vias respiratórias. 
 
- Particularmente o tratamento da asma e da doença 
pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). 
Outros processos pulmonares, como bronquite, níveis 
de sistema respiratório alto também podem ser 
tratadas com alguns medicamentos como anti-
histamínicos, antimicrobianos e também podem ser 
realizadas com alguns fármacos citados aqui. 
 
- ASMA e DPOC estão entre as doenças crônicas mais 
comuns do mundo e com muita relevância 
principalmente agora no cenário de pandemia, por 
serem complicações de infecções. 
 
- Tanto a asma como a DPOC são caracterizadas como 
processo inflamatório crônico das vias respiratórias, 
mas há diferenças que são marcantes nos 
mecanismos inflamatórios e na resposta à terapia 
entre as duas doenças. Acabam sendo estudadas 
juntas pois os tratamentos acabam convergindo até 
um certo ponto. 
 
- CONTROLE NEURO-HUMORAL: 
 
O pulmão é inervado pelo SNA tanto por fibras 
adrenérgicas (simpático) quanto colinérgicas 
(parassimpático). 
 
SNP = Broncoconstrição 
SNS = Broncodilatação 
 
Importante que substancias que atuam tanto na via 
adrenérgica quanto na via colinérgica são estratégias 
terapêuticas utilizadas para o tratamento dessas 
patologias. 
 
Há fibras que não são adrenérgicas e nem colinérgicas 
e que o controle da respiração é feito pelo CENTRO 
RESPIRATÓRIO. 
 
 
O centro respiratório acaba sendo afetado por 
algumas situações, como: 
 Pressão parcial do dióxido de carbono (CO2) 
– Quando aumenta a quantidade de CO2, há 
um disparo para aumentar a inspiração de O2 
para manter os níveis de O2 dentro do 
adequado. 
 Pressão parcial de oxigênio (O2) 
 Ação nos Receptores Bulbares 
 Ação em outros receptores 
 
Não precisamos controlar inspiração e expiração o 
tempo todo, isso ocorre de maneira involuntária. 
 
Há também o controle voluntário que exerce um grau 
moderado de controle em relação a respiração. É 
possível a gente respirar com mais calma, mais 
profundidade quando necessário. Muitas vezes o 
controle voluntário é sobreposto pelo controle do 
SNC. 
Ex: não conseguimos deixar de respirar. Pode tampar 
o nariz e impedir a entrada de oxigênio e o máximo 
que vai acontecer é baixar o nível de oxigênio e o 
indivíduo desmaiar, perdendo o componente 
voluntário e o SNC volta a funcionar 
involuntariamente. 
 
- CONTRAÇÃO: 
 
A inervação adrenérgica do pulmão vai se concentrar 
principalmente nos vasos sanguíneos pulmonares, nas 
glândulas submucosas, mas as células do musculo liso 
das vias respiratórias elas também vão ter quantidade 
grande de receptores β2 adrenérgico e em menor 
grau os receptores β1 e α. 
Esses receptores respondem às catecolaminas 
circulantes (norepinefrina/epinefrina). A 
noraepinefrina (noradrenalina) é o neurotransmissor 
do SNA adrenérgico. Quando ela atua nesses 
receptores adrenérgicos, a noraepinefrina vai 
promover uma broncodilatação. 
Receptor β2 adrenérgico vai ser ativado tanto pela 
norepinefrina quanto pela epinefrina. Todo receptor 
adrenérgico é relacionado a proteína Gs. 
Epinefrina e noraepinefrina são mediadores 
fisiológicos para broncodilatação, principalmente a 
epinefrina. 
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Epinefrina foi um dos primeiros fármacos utilizados 
para asma. 
Epinefrina quando vai ser liberada vai atuar em 
qualquer receptor adrenérgico, seja ele β1, β2, α1, α2, 
então teria também ação da epinefrina no aumento 
da atividade de todos os outros receptores além do 
β2, causando, por exemplo, o aumento da FC, 
aumento da PA e outros efeitos colaterais que não é o 
objetivo quando vai tratar um paciente para asma. 
Devido a isso surgiram fármacos que são agonistas β2 
seletivos, sendo inclusive primeira linha de 
tratamento para os pacientes com algum nível de 
broncoconstrição como a asma. 
 
 ASMA 
 
É uma doença inflamatória crônica das vias 
respiratórias. 
 
Caracterizada pela HIPER-RESPONSIVIDADE da 
musculatura lisa dos brônquios. Do ponto de vista 
imunológico e fisiopatológico, essa hiper-
responsividade é causada pela ativação de mastócitos 
que são células que vão liberar histamina (promove 
contração de musculatura), infiltrado de eosinófilos, 
linfócitos (principalmente tipo T – Th2, envolvidos no 
processo de hipersensibilidade do tipo 1). 
Essa ativação dos mastócitos é por um alérgeno ou 
por um estímulo físico que vai liberar esses 
mediadores que são broncoconstritores (Ex.: 
histamina, leucotrieno D4, prostaglandina D2). Todos 
esses mediadores vão causar broncoconstrição. 
Alem disso, terá vazamento microvascular e 
exsudação plasmática. Então o aumento de 
mastócitos na musculatura lisa das vias respiratórias é 
uma característica da asma. 
 
Asma é um processo de hipersensibilidade do tipo 1. 
 
PACIENTE COM ASMA: ↑↑ MASTÓCITOS 
 
Muitos dos sintomas da asma são causados pela 
contração do musculo liso das vias respiratórias, 
sendo sintomas como a dispneia, sibilância (chiado), 
produção de muco, tosse. 
Como esses efeitos na maioria das vezes são gerados 
por esse processo de broncoconstrição, temos 
fármacos que são broncodilatadores, importantes 
para o alivio sintomático do paciente. 
A asma é iniciada por esse perfil de resposta com 
degranulação de mastócitos, liberação de histamina, 
liberação de leucotrienos, ativação de Th2, que em 
geral tudo relacionado gera a broncoconstrição. 
 
Passado o momento inicial de broncoconstrição e 
falta de ar, há a progressão do caráter obstrutivo para 
o processo inflamatório, o que justifica o uso além do 
broncodilatador, o uso de substancias que são anti-
inflamatórias (Ex: glicocorticoides). 
 
Esse processo repetido e acontecendo de maneira não 
controlada e o aumento de resposta inflamatória 
pode gerar um remodelamento de via área superior. 
Devido a isso paciente terá maior dificuldade na 
distensão pulmonar para respirar, podendo cursar 
com quadros mais frequentes de dispneia, lesão 
pulmonar, tecidos com fibrose. 
Isso tudo piora o quadro do paciente principalmente 
após cada crise. 
 
- FISIOPATOLOGIA DA ASMA: 
 
 
 
Pode ser estimulado tanto pela presença de um 
alérgeno (desencadeada por um processo de 
hipersensibilidade do tipo I) ou pode ser Autônomo 
(asma como patologia incurável). 
 
Inflamação basicamente pelas células dendríticas que 
vão regular o linfócito Th2. A célula dendrítica é uma 
célula apresentadora de Ag e quando ela apresenta 
esse Ag ao linfócito T (neste momento Th0), o 
linfócito T vai se diferenciar no subtipo Th2 que é o 
linfócito que vai secretar as citocinas IL-4, IL-5, IL-13. 
Essas citocinas liberadas pelos Ly Th2 vão atuar no 
intuito de ativar eosinófilos que participam 
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ativamente do processo de fisiopatologia da asma, e 
especificamente a IL-4 vai atuar a nível de Ly B 
mudando a expressão de anticorpos secretados. 
Linfócito B secreta primariamente IgM e depois por 
ação da IL-4 vai alterar essa expressão, passando a 
liberar IgE. 
IgE atua primariamente sensibilizando a membrana 
dos mastócitos e aí o alérgeno consegue se ligar 
diretamente à membrana desses mastócitos 
sensibilizados provocando granulação, liberação de 
histamina (constritora de musculatura). Há ativação 
também de neutrófilos em um processo mais tardio. 
 
O epitélio das vias respiratórias também tem papel 
importante através da liberação de vários mediadores 
inflamatórios (fatores de crescimento, 
principalmente), em uma tentativa que o epitélio tem 
de reparar os danoscausados pela inflamação crônica. 
 
Processo inflamatório crônico da asma será mediado 
por mais de 100 mediadores inflamatórios, rede 
complexa de citocinas, quimiocinas, fatores de 
crescimento, que vão desencadear todo o processo 
fisiopatológico. 
 
Essa inflamação crônica pode gerar mudança 
estrutural da via respiratória, principalmente com 
aumento do número e tamanho das células de 
musculo liso, vasos sanguíneos, células secretoras de 
muco (hipersecreção de muco). Ativação de 
miofibroblastos. 
 
Característica histológica típica da Asma: deposição de 
colágeno, fibrose do tecido. 
Deposita-se basicamente abaixo da membrana basal 
do epitélio das vias respiratórias. Isso parece ser 
resultado de formação eosinofílica e pode ser 
encontrado até mesmo no início dos sintomas da 
asma. 
 
A inflamação nessa doença acaba sendo suprimida 
pelos corticoides. 
Inicialmente os sintomas são gerados pela liberação 
dos mediadores (broncoconstritores – histamina, 
alguns leucotrienos). O processo inflamatório 
persistente crônico pode gerar inflamação do subtipo 
Th1, que nesse contexto tem a ativação basicamente 
dos corticoides que atuam diminuindo essa resposta 
inflamatória, além de atuarem no subtipo Th2. 
Se a asma for bem controlada em relação inflamação 
e sintomas, na maioria dos pacientes, pode retirar o 
glicocorticoide. 
Inicialmente para a falta de ar é dado o 
broncodilatador, mas esse processo de manutenção 
da baixa do sistema imunológico é feito pelos 
Glicocorticoides e se o paciente estiver respondendo 
bem, podem ser retirados os glicocorticoides. 
 
A asma normalmente tem início na infância e pode 
desaparecer durante a adolescência e retornar na 
idade adulta. 
 
Caracterizado por uma obstrução variável do fluxo 
aéreo e apresenta uma boa resposta terapêutica 
tanto aos broncodilatadores (primeira linha de 
tratamento) quanto aos glicocorticoides. 
 
Broncodilatadores – fármacos agonistas β2 e 
anticolinérgicos (inibem a broncoconstrição). 
 
 
 
- Fisiopatologia da Asma é dividida em: 
 
 FASE IMEDIATA – desencadeada pelo 
alérgeno ou estímulo inespecífico. Promove 
ativação inicial e degranulação de mastócitos, 
produção de mediadores locais como os 
cysLeucotrienos (C4 e T4). Essa ação em 
conjunta é responsável pelo Broncoespasmo, 
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tendo relação com a falta de ar apresentada 
pelo paciente. 
Para reverter a questão da broncoconstrição podem 
ser utilizados fármacos como os agosnistas β2 
adrenérgicos, os antagonistas dos receptores para 
cysLeucotrienos e teofilina (metilxantina que tem 
atividade broncodilatadora). 
 
Esse processo inflamatório inicial mediado pelos 
subtipo Th2 também vai liberar quimiocinas, 
principalmente que terão ação de quimiotaxia e 
promovem uma resposta tardia, fase tardia. 
 
 FASE TARDIA – infiltrado de linfócitos Th2, 
liberação de citocinas especificas do subtipo 
Th2, macrófagos (monócitos), ativação de 
eosinófilos (liberação de proteínas que vão 
causar a lesão epitelial – hiper-reatividade 
das vias aéreas, promovendo até o 
remodelamento). Esses fatores, juntamente 
com os mediadores solúveis (cysLTs, 
neuropeptídios, adenosina) geram o processo 
de inflamação que pode ser cronificado. 
Paciente apresenta broncoespasmo, sibilo, tosse. 
Essa fase tardia tem uma ação predominantemente 
de glicocorticoides. Quando ele é aplicado de maneira 
contínua, consegue ter uma ação na fase mediata. 
Mas é utilizado principalmente para inibir essa 
resposta inflamatória que vai se estender depois do 
episódio inicial de broncoconstrição. 
 
 DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA 
(DPOC) 
 
Envolve inflamação do trato respiratório com padrão 
diferente da asma. 
 
DPOC há predominância de neutrófilos, macrófagos, 
Linfócitos T citotóxicos (LTCD8
+). 
LTCD8
+ promove apoptose, estimula a célula a sofrer 
apoptose podendo gerar um dano tecidual maior. 
 
Inflamação afeta predominantemente as vias 
respiratórias que resultam em um estreitamento 
progressivo das vias respiratórias pequenas e fibrose. 
Além disso tem destruição do parênquima pulmonar 
com destruição das paredes alveolares que podem 
gerar efisema. 
DPOC pode gerar efisema pulmonar. 
Alterações patológicas resultam em fechamento das 
vias respiratórias na expiração, havendo maior 
aprisionamento do ar e a hiperinsuflação (esforço), 
isso explica a falta de ar ao esforço que o paciente 
desenvolve, limitação ao exercício. 
 
Os broncodilatadores atuam reduzindo esse 
aprisionamento de ar, dilatando as vias respiratórias 
periféricas. Os broncodilatadores também são a base 
para tratamento da DPOC. 
Ao contrário da asma, a obstrução do fluxo aéreo na 
DPOC tende a ser progressiva e não passageira ou 
intermitente como se percebe na asma. 
 
Inflamação no pulmão periférico na DPOC é mediada 
por mediadores inflamatórios, citocinas. Mas o 
padrão desses mediadores e das citonas é diferente 
do padrão da asma. 
Na asma tem uma resposta inicial basicamente pelo 
Th2. Neste caso da DPOC tem resposta inflamatória 
crônica que pode ser de caráter ascendente 
principalmente pelo Th1. 
Inflamação do paciente com DPOC é bem resistente 
aos glicocorticoides (diferente da asma). Dessa forma 
não tem tratamento anti-inflamatório eficaz. 
 
Muitos pacientes com DPOC podem ter outras 
manifestações sistêmicas devido à falta de oxigênio, 
demanda de O2 muitas vezes não consegue ser 
suprida. 
Dessa forma há perda de massa muscular esquelética, 
perda de peso, osteoporose, anemia, doenças 
cardiovasculares principalmente isquêmicas, 
hipertensão (corpo tenta compensar a falta de O2 com 
aumento da PA). 
Quadro excessivo de descarga com aumento de PA 
pode culminar em uma insuficiência cardíaca 
congestiva – ICC. 
 
Paciente com DPOC, além do sintoma pulmonar, 
também podem ter outras comorbidades associadas 
com a falta da capacidade de suprir as demandas 
metabólicas do organismo. 
 
 
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- FISIOPATOLOGIA DA DPOC: 
 
 
 
Causada por uma resposta inflamatória normal. 
Há uma agressão ambiental inalada, como exemplo: 
paciente que fuma (90% dos casos), paciente que 
trabalha com alguma atividade que exige o contato 
com fumaça, fogão à lenha. 
 
Fumaça estimula o macrófago alveolar residente a 
produzir citocinas, quimiocinas que vao atrair os 
neutrófilos para o pulmão. 
Neutrófilos e macrófagos liberam proteínas – 
metaloproteinases – enzimas que degradam a matriz 
de colágeno, degradam elastina, responsáveis pela 
retração elástica dos alvéolos, perda da capacidade 
expansiva do pulmão por ativação de fibroblastos. 
Fibroblastos causam fibrose nas pequenas vias aéreas. 
Por ativação de macrófagos (célula apresentadora de 
Ag), apresenta Ag para o linfócito T que se diferencia 
em Ly TCD8. 
Ly TCD8 induz células para apoptose, com destruição 
da parede alveolar (enfisema). 
Além disso há hipersecreção de muco que é ativada 
pela ação das proteases liberadas pela ação dos 
macrófagos. 
 
Paciente desenvolve episódio de bronquite crônica, 
principalmente pela hipersecreção de muco gerada 
pela ativação da resposta inflamatória. 
 
 
 
Na asma a dispneia tem caráter agudo, que pode 
melhorar e piorar, já a DPOC é crônica e se mantem 
principalmente quando o paciente faz algum 
exercício. 
 
Asma tem liberação de linfócitos Th2, eosinófilos, 
mastócitos (histamina, leucotrienos). Na DPOC é 
basicamente por neutrófilos, macrófagos e células T 
CD8. 
 
DPOC não tem anti-inflamatórios responsivos para 
aliviar a progressão da doença. 
 
Nos dois casos podem ser utilizados os agonistas β 
adrenérgicos. No caso da DPOC tem uma vantagem 
em relação aos antagonistas colinérgicos, 
principalmente na produção de muco que o paciente 
tem o muco constante. 
 
- OBJETIVOS DO TRATAMENTOASMA E DPOC: 
 
 Reduzir risco de remodelamento – fibrose dos 
tecidos e inibição de processos de apoptose. 
 Evitar danos nas vias aéreas. 
 Terapia com menor índice de efeitos 
colaterais possíveis. 
 
*Medicamentos tem o objetivo de trazer alívio 
(principalmente os broncodilatadores) e controle 
(especificamente na asma com uso de 
glicocorticoides). 
*Controle de fatores ambientais – fumaça, poeira, 
animais, ácaros, mofo, etc. 
*Não farmacológico – cessação do trabagismo, fazer 
atividade física, evitar AINEs (aines podem causar 
hipersensibilidade nos pacientes, quando o paciente é 
asmático há aumento para 15% de pessoas com 
hipersensibilidade, principalmente no uso de Aspirina 
- AAS). 
 
 
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- TRATAMENTO FARMACOLÓGICO: 
 
 VIA INALATÓRIA – preferencial. 
 
*Tem efeito direto na via respiratória; 
*Menos efeitos colaterais; 
*Menor tempo para início de ação; 
*Menores doses. 
 
Muitas vezes é a única maneira de distribuir alguns 
fármacos como anticolinérgicos e é via preferencial 
para distribuição de β2 agonistas e glicocorticoides, o 
que reduz efeito colateral sistêmico. 
 
Tecido pulmonar tem alta vascularização, 
consequentemente pode ser uma via vantajosa para 
algumas substancias como insulina. 
 
Broncodilatadores inalatórios tem inicio de ação mais 
rápida. Mais fácil de controlar os sintomas de dispneia 
e bronconstrição. 
 
Uso de Espaçadores: Expansores de volume. Paciente 
tende a reduzir a velocidade de aspiração. Paciente 
respira as partículas do aerossol de maneira mais 
pausada e isso reduz a quantidade de fármaco que 
atinge a orofaringe e aumenta a proporção de 
fármaco realmente inalado na via respiratória inferior 
(também diminui a chance de deglutição). Importante 
quando se fala de glicocorticoides, pois reduz efeitos 
colaterais do fármaco. Necessidade de orientar o 
paciente como isso deve ser feito. 
 
Glicocorticoides inalatórios tem a candidíase oral 
como efeito colateral. Ideal lavar a boca após o uso 
para evitar o acúmulo de fármaco. 
 
Os medicamentos são divididos em duas categorias: 
 Agentes de ALÍVIO (broncodilatadores); 
 Agentes de CONTROLE (anti-inflamatórios 
esteroidais – prevenção). 
 
BRONCODILATADORES relaxam o musculo liso das 
vias respiratórias e atuam prevenindo o processo de 
broncoconstrição. Fornecem broncoproteção. 
Três classes principais estão em uso: 
1. AGONISTAS β2-ADRENÉRGICOS ou Agentes 
Simpatomiméticos (linha de frente para as 
duas patologias); 
2. AGENTES ANTICOLINÉRGICOS (na linha de 
frente junto com Agonistas β); 
3. TEOFILINA (Metilxantina). 
 
Tem outros fármacos que também tem ação 
broncodilatadora, mas junto tem ação anti-
inflamatória como: 
 
 *Inibidores dos Leucotrienos – antagonistas dos 
receptores dos leucotrienos e os inibidores da 5-
lipoxigenase. Efeito broncodilatador pequeno em 
pacientes asmáticos. Podem evitar a 
broncoconstrição. 
 
 *Glicocorticoides – apesar de melhorarem 
graduamente a obstrução das vias respiratórias, eles 
não vão ter ação direta sobre a contração do músculo 
liso das vias respiratórias. Por isso não são 
considerados broncodilatadores. 
 
 *Inibidores da Desgranulação de Mastócitos – 
fármacos já não são tão utilizados na clínica. Principal 
representante é o Cromoglicato e o anticorpo 
monoclonal contra IgE (uma das ultimas alternativas 
terapêuticas quando paciente não respondeu a 
nenhum dos fármacos disponíveis para o tratamento 
especificamente da asma). 
 
 AGONISTAS β-ADRENÉRGICOS 
 
Formam a base do tratamento da asma e ate um certo 
ponto da DPOC. 
 
A ligação dessas substâncias aos receptores β2 
(abundante nas células musculares lisas das vias 
respiratórias) atua estimulando a atividade da 
Adenilato Ciclase e aumenta a síntese de AMPcíclico. 
Aumento de AMPc promove o relaxamento da 
musculatura lisa e inibe a liberação de mediadores da 
broncoconstrição pelos mastócitos. 
Atuam inibindo o derrame microvascular, aumentam 
o transporte mucociliar. 
 
Efeitos Adversos: Fármacos com Baixa seletividade 
podem gerar taquicardia, tremores musculares 
esqueléticos, redução potássio (hipopotassemia). 
 
 
 
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São classificados como: 
 
 *AÇÃO INTERMEDIÁRIA 
 *AÇÃO LONGA 
 
Depende do quadro clinico apresentado pelo paciente 
para escolher qual será utilizado. 
 
Há agonistas β adrenérgicos endógenos 
(noraepinefrina/epinefrina), e falando em relação a 
similaridade estrutural dessas moléculas que tem 
ação em relação a broncodilatação. 
Epinefrina foi um dos primeiros fármacos utilizados na 
asma e o Sabutamol que é um dos principais 
representantes na broncodilatação. 
 
Esses fármacos são formulados tendo como base 
estrutural a epinefrina e a noraepinefrina que são 
substancias endógenas que são broncodilatadoras. 
A modificação nos anéis/agrupamentos que fornecem 
maior seletividade para os receptores β2 quando 
comparados com a epinefrina (imagem abaixo). 
 
 
 
Mecanismos de Ação: 
 
 Ativação da proteína Gs-adenilatociclase-
AMPc-PKA 
 Diminuição de cálcio 
 Ativação da miosina fosfatase de cadeia leve 
 
Todo receptor β adrenérgico ativa proteína Gs. 
Receptor β2 quando ativa a proteína Gs promove a 
troca do GDP da subunidade α, gama e β, pelo GTP o 
que fornece a energia necessária para a subunidade α 
ative a Adenilatociclase que converte o ATP em AMPc 
(segundo mensageiro). 
AMPc ativa a proteína quinase A, que gera a 
diminuição do cálcio citoplasmático, o que diminui 
cálcio e não consegue liberar o cálcio do retículo e não 
consegue promover contração muscular. 
A proteína quinase A também tem ativação da 
miosina fosfatase de cadeia leve, que vai desfosforilar 
promovendo o relaxamento do musculo liso. 
 
Precisa lembrar da função do receptor no tecido. 
Não confundir que no musculo cardíaco a proteína Gs 
(ligado ao receptor β1) promove aumento da 
concentração de cálcio. 
Os dois são proteína Gs, os dois atuam ativando 
Adenilatociclase. A diferença é que um promove 
aumento de cálcio e o outro promove relaxamento. 
 
 Relaxam a musculatura lisa e inibem a 
liberação de mediadores broncoconstritores 
pelos mastócitos. 
 Aumentam a remoção de muco por ação 
sobre os cílios. 
 
Efeitos colaterais: 
 *Taquicardia e palpitação – principalmente pela 
estimulação cardíaca que é reflexo secundário à 
vasodilatação periférica que vem da estimulação 
direta dos receptores beta 2. Receptor beta 2 tem 
ação vasodilatadora na periferia, o que pode gerar 
uma taquicardia reflexa. Outro mecanismo para gerar 
taquicardia seria a falta de seletividade para o 
receptor beta 2 (principalmente por via oral ou 
parenteral). 
 *Tremores de músculos esqueléticos – ativação de 
receptores beta 2 no musculo esquelético, efeito 
colateral mais comum. Pode ser problemático em 
pacientes idosos e mais observado em pacientes com 
DPOC. 
 *Prolongamento QT – dependente da dose. Sendo 
importante se o paciente fizer o uso de medicamento 
que já prolongue QT pode gerar arritmia. 
 *Hipopotassemia – agonistas beta 2 adrenérgicos 
interagindo com outras substancias que podem 
alterar o nível de potássio sérico. 
 
Não são comuns com terapia inalada, normalmente 
ocorrem com administração por via oral ou IV. 
Efeitos tendem a desaparecer com o uso continuado 
do medicamento. 
 
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- EPINEFRINA 
 
Broncodilatador efetivo de AÇÃO RÁPIDA, 
principalmente quando injetado por via subcutânea 
ou quando inalado como forma de microaerosol. 
Broncodilatação máxima obtida em até 15 min e após 
inalação ainda vai perdurar entre 60/90 min. 
 
Como a epinefrina estimula os receptores β1 e β2, ela 
pode gerar taquicardia, arritmia, agravamento de 
angina– efeitos adversos bem problemáticos. 
Efeitos cardiovasculares da epinefrina são úteis para o 
tratamento da vasodilatação aguda e do choque, 
assim como do broncoespasmo encontrados na 
anafilaxia. 
Epinefrina hoje é utilizada em Individuo com reação 
anafilática (liberação generalizada de histamina que 
promove vasodilatação). A histamina contrai a 
musculatura lisa, mas em relação a luz do endotélio, 
ela dilata o vaso o que promove a saída do sangue do 
interior do vaso para os tecidos, o que pode provocar 
edema, hipovolemia, bradicardia. Se não for tratada a 
tempo pode ser fatal, assim a Epinefrina entra como 
tratamento de escolha para esses casos por promover 
ativação de todos os receptores adrenérgicos (α1 nos 
vasos para vasoconstrição, β2 promovendo 
broncodilatação, β1 aumentando FC). 
 
Para a asma especificamente, a epinefrina acabou 
sendo substituída por outros agentes seletivos para os 
receptores β2 tendo em vista que eles terão menos 
efeitos colaterais. 
Então atualmente é raramente utilizada no 
tratamento de asma. 
 
- ISOPROTERENOL 
 
Broncodilatador com ação NÃO SELETIVA, assim como 
epinefrina. Mas ele tem ação mais seletiva do ponto 
de vista de receptores β (epinefrina também atua em 
receptores α). 
 
Atua apenas em receptores β. 
Tanto β1 quanto β2. 
 
Quando é inalado, ele produz uma broncodilatação de 
prazo máximo de 5 minutos, que dura de 60/90 min. 
Por ter sido relatado alguns casos de arritmia cardíaca 
principalmente pelo uso elevado do isoproterenol, 
mesmo que inalado, ele não é mais um medicação 
utilizada no tratamento da asma (indução de 
alterações cardíacas e consequentemente levar à 
óbito). 
 
- ISOETARINA e METAPROTERENOL 
 
Tem ação mais seletiva para receptores β2, mas ainda 
tem ação moderada nos receptores β1. 
Devido a isso foram formulados novos 
broncodilatadores. 
 
- TERBUTALINA, SALBUTAMOL, PIRBUTEROL, 
BILOTEROL 
 
Substâncias altamente seletivos para receptores β2. 
 
Salbutamol foi o primeiro fármaco da classe, 
altamente seletivo para o receptor beta 2, afinidade 
de até 400x maior para esse receptor quando 
comparado ao receptor beta 1. 
Consequentemente menos efeitos cardíacos. 
Em altas doses pode causar estimulação cardíaca. 
É um dos agentes mais utilizados na crise de asma. 
 
Esses agentes se diferem da epinefrina na estrutura 
por terem substituição na cadeia lateral e são efetivos 
quando inalados por via oral, com duração maior do 
que a epinefrina. 
 
Causam broncodilatação bem efetiva e atinge o 
máximo de efeito broncodilatador em até 15 min. 
Podendo ser mantido o efeito por até 4h. 
 
Todos podem ser diluídos em soro para serem 
administrados via nebulização (partículas geradas pelo 
nebulizador tem tamanho maior, por isso não é tao 
utilizada, mais utilizado é o espaçador). 
 
- SALMETEROL, FORMOTEROL (Agonistas β2 de longa 
duração – LABA) 
 
No geral, os β adrenérgicos são agentes para alivio da 
crise aguda. NÃO TRATAM a patologia. 
Os pacientes podem se sentir melhor com o uso 
dessas substancias, mas são ruins para o tratamento 
da asma noturna, principalmente devido ao tempo de 
ação deles de no máximo 4 horas. 
Farmacologia II – Ana Clara Aguilar de Almeida – Out. 2021. 
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Crise de asma noturna pode despertar com a falta de 
ar, neste sentido foram formulados os β2 agonistas de 
longa duração, que duram de 12 até 24h. Tem 
mecanismos resistentes à degradação e podem 
diminuir dose, atuando diminuindo a dose de 
corticoide utilizado pelos pacientes. 
A medida que os glicocorticoides inalados vão 
diminuindo o risco de exarcebação da asma, a 
redução ou suspensão desses medicamentos pode 
fazer com que esses pacientes tenham risco 
aumentado de hospitalização e até de crise de asma 
fatal. Por esse motivo tem uma recomendação formal 
do uso principalmente do Formoterol e Salmeterol 
utilizados apenas em associação com os 
glicocorticoides inalados (Utilizados em associação 
com glicocorticoides). 
 
 ANTICOLINÉRGICOS 
 
- Foram os primeiros fármacos a serem utilizados na 
farmacologia da asma, sobretudo a Atropina, mas 
devido aos efeitos colaterais significativos 
(principalmente relacionado a secagem de secreções 
em geral – oculares, salivares) que não eram o 
objetivo da terapêutica, foram desenvolvidos outros 
compostos para o tratamento como agente 
anticolinérgico. 
 
- Os compostos anticolinérgicos são ativos 
topicamente e não são significativamente absorvidos 
pelo trato respiratório ou TGI, por ter uma ação mais 
local. 
 
- São ANTAGONISTAS COMPETITIVOS DA LIGAÇÃO 
DA ACETIL COLINA AOS RECEPTORES COLINÉRGICOS 
MUSCARÍNICOS. Portanto eles atuam bloqueando os 
efeitos da acetil colina endógena em receptores 
muscarínicos. 
Isso inclui um efeito constritor direto sobre o musculo 
liso brônquico mediado através via receptor M3 
(proteína Gq – via fosfolipase C, formação de P3, DAG, 
ativação de proteína quinase C). 
 
- A eficácia dessas substâncias esta relacionada com o 
papel desempenhado pelo SN parassimpático na 
regulação do tônus broncomotor. 
Os efeitos da acetil colina fisiologicamente sobre o 
Sistema respiratório não inclui apenas a 
broncoconstrição, mas também o aumento de 
secreção traqueobrônquica, sendo o principal objetivo 
com a terapia com os agentes anticolinérgicos, evitar 
que isso aconteça. 
Além da correção dessa broncoconstrição, que é o 
objetivo do agente broncodilatador, o anticolinérgico 
ele complementa a terapia no intuito de diminuir 
essas secreções pulmonares e com isso atuam 
também na depuração do muco. 
 
- Em pacientes asmáticos os fármacos anticolinérgicos 
são MENOS eficazes como broncodilatadores quando 
comparados aos β2 agonistas. Devido a isso, como 
terapia de primeira linha na asma utiliza-se o β2 
agonista. 
Nesse caso, o anticolinérgico ele oferece uma 
proteção menos eficaz quanto aos estímulos que 
provocam o episódio de broncoespasmo em relação 
aos β2 agonistas. 
Então os anticolinérgicos podem ser mais eficazes em 
pacientes idosos com asma. Nos idosos há elemento 
fixo de obstrução das vias aéreas, principalmente 
quando fala de um paciente com DPOC. 
 
O papel desses antagonistas muscarínicos 
(anticolinérgicos) administrado por via inalatória no 
tratamento da asma é limitado, não sendo dado 
como agente isolado. Pode ser dado como agente 
complementar de um β2 agonista. 
 
- Em indivíduos com DPOC são agentes de escolha. 
 
- BROMETO DE IPRATRÓPIO 
 
Agente de curta duração, atua muito rapidamente 
sobre a resistência basal das vias respiratórias. 
 
Tempo de duração curta, semelhante aos 
simpatomiméticos de curta duração. 
 
Tem limitação por ser de ação curta, sendo utilizado 
como: 
 *Adjuvante na terapia com β2 agonista (tempo de 
ação semelhante). 
 *Monoterapia – somente são utilizados na asma se 
o paciente já tem alguma intolerância anterior em 
relação aos β2 agonista, principalmente reação 
alérgica ou efeito colateral. 
 
 
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- TIOTRÓPIO 
 
Tendo em vista ao tempo de ação curto do Brometo 
de ipratrópio, foram desenvolvidas substancias que 
tem um tempo de ação maior. 
 
Tiotrópio é um agente muscarínico de longa duração. 
Não tem um local de destaque no tratamento da 
asma, embora tenha se mostrado efetivo quanto aos 
β2 agonistas de longa duração, quando utilizados em 
associação com os corticoides inalatórios. 
Entretanto esses medicamentos são utilizados 
principalmente em pacientes com DPOC, pois no 
tratamento desse paciente elas melhoram a 
capacidade funcional por meio da ação 
broncodilatadora e também reduzem a frequência de 
exacerbação por um mecanismo que ainda não é 
totalmente definido. 
Sabe-se que o Tiotrópio tem ação em receptor M1, 
M2, M3, mas esse efeito geral que diminui a 
exacerbação da doença não é tão bem descrito. Tem 
efeitomaior na DPOC do que na asma. Pode ser que 
ele tenha um efeito inibitório sobre o tônus vagal, que 
embora não necessariamente esteja aumentado na 
DPOC, ele pode ser o único elemento reversível da 
obstrução das vias respiratórias. 
 
Fármacos anticolinérgicos reduzem o aprisionamento 
de ar na DPOC, e melhora a tolerância ao exercício 
nesses pacientes. 
 
 METILXANTINAS 
 
- Metilxantinas (Teofilina) tem estruturas relacionadas 
à cafeína, e são utilizadas no tratamento da asma 
desde 1930. Devido ao preço principalmente ela ainda 
é bem utilizada principalmente nos países em 
desenvolvimento. 
 
- Representantes: 
 *TEOFILINA 
 *TEOBROMINA 
 *AMIOFILINA 
 *CAFEÍNA 
 
- Surgiram da observação dos pacientes que tomavam 
café/cafeína tinham melhora da capacidade 
respiratória (componente broncodilatador). 
 
- Teofilina tornou-se mais útil com a disponibilidade 
em ensaios plasmáticos e introdução de preparações 
confiáveis, principalmente liberação lenta tendo e 
vista que a cafeína quando em concentrações grandes 
o indivíduo pode ter muitos efeitos colaterais 
(taquicardia, sudorese, aumento atividade SNC, 
enjoos) o que inviabilizou a utilização da cafeína como 
agente farmacológico para esse fim. 
 
- A teofilina somente é utilizada porque ela tem a 
tecnologia farmacêutica envolvida. Entretanto, a 
frequência de efeitos colaterais e baixa eficácia da 
teofilina leva a redução do uso dessa substancia em 
muitos países. Os beta 2 agonistas são muito eficazes 
como broncodilatadores. 
 
- Metilxantinas tem efeitos: 
 *Imunomodulador 
 *Antiinflamatório 
 *Broncodilatador 
Não fazem a ação de anti-inflamatório e 
broncodilatadores tão bem quanto as substancias que 
são puramente broncodilatadoras (β2 agonistas) ou 
puramente antiinflamatorias (glicocorticoides). 
 
- Em pacientes com asma grave, DPOC, a teofilina 
pode ser um fármaco útil. 
 
- Mecanismo de ação: 
Ainda não é totalmente compreendido. 
Tem atividade de inibir a fosfodiesterase. 
Se aumenta a quantidade de AMPc no tecido 
pulmonar, é benéfico pois causa vasodilatação. Tem 
duas formas de aumentar o AMPc – via de adenilato 
ciclase e via inibição das fosfodiesterases. 
Normalmente fosfodiesteases são enzimas que 
degradam AMPc e GMPc. 
Com AMPc aumentado na célula, consequentemente 
reduz o nível de cálcio e provoca a broncodilatação. 
 
Além da ação broncodilatadora, a teofilina tem muitos 
efeitos não broncodilatadores que podem ser 
relevantes para tratamento de pacientes com asma e 
DPOC, entretanto muitos desses efeitos moleculares 
são observados somente em concentrações muito 
altas e acabam excedendo a faixa terapêutica do 
medicamento – efeitos tóxicos em conjunto com 
efeitos benéficos. 
 
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É proposto também que as Metilxantinas tenham um 
antagonismo do receptor de adenosina. A teofilina 
antagoniza esse receptor em concentração 
terapêutica. 
Normalmente a adenosina é um mediador endógeno 
que causa broncoconstrição nas vias respiratórias em 
pacientes asmáticos através da liberação de 
histaminas e leucotrienos. Dessa forma, o 
antagonismo da adenosina provavelmente tem a 
questão de inibir o processo de broncoconstrição e, 
além disso, causa efeitos colaterais graves com o 
antagonismo da adenosina. 
Efeitos colaterais devido ao antagonismo da 
adenosina podem ser: arritmia, convulsão. 
 
Também há a relação deste fármaco com a IL-10. 
Normalmente a IL-10 tem um amplo espectro de 
efeitos anti-inflamatórios e é secretada 
principalmente pela célula Treg. 
Muitos medicamentos e terapias tentam aumentar a 
resposta de Treg, aumentando IL-10, o que aumenta 
resposta anti-inflamatória. 
Em relação à asma, fisiologicamente o paciente tem 
IL-10 reduzido, tendo uma resposta antiinflamatoria 
reduzida. As metilxantinas podem alterar os níveis de 
IL-10, aumentando. 
 
- Há uma significativa variação interpessoal no 
metabolismo da teofilina pelas enzimas do citocromo 
P450, SIP3 (maior nível de interação medicamentosa 
na farmacologia). 
Devido a essa variação entre indivíduos, o uso da 
teofilina fica sujeito a interação medicamentosa com 
as substancias como a Simetidina, alguns agente 
antifúngicos (azólicos – cetoconazol, fluconazol, 
itraconazol), sendo um limitando com a terapêutica 
com a teofilina. Não é possível prever qual sera a 
resposta do indivíduo com a terapia. 
 
- Reações Adversas: 
 *SNC – convulsões de acordo com a dose 
(hiperexcitação do SNC, descarga maior de 
neurotransmissor excitatório, principalmente o 
glutamato, que pode ser uma das propostas para 
indivíduos desenvolverem crises epiléticas). 
 
 *Taquicardia – efeito inotrópico e cronotrópico 
positivo. 
 *Náuseas – ação direta na mucosa gástrica. 
 *Vômitos 
 
 
 
- As teofilinas também causam uma diminuição das 
células por aumento de apoptose (principalmente 
pela ação da IL-10). Diminui consequentemente a 
produção de citocinas, diminui mediadores como a 
histamina, diminui ativação de macrófagos (uma das 
principais funções do interferon é ativar macrófagos). 
Além disso, a inibição da fosfodiesterase do tipo 4, ela 
está no linfócito T e eosinófilos e assim com a inibição 
da fosfodiestase terá um efeito imunomodulador e 
anti-inflamatória também. 
 
Atua diretamente sobre as células da musculatura lisa 
do sistema respiratório. 
Tem efeitos broncodilatadores. 
Diminui o extravasamento de liquido. 
 
 INIBIDORES DA VIA DOS LEUCOTRIENOS 
 
 - Leucotrienos atuam em muitas doenças 
inflamatórias principalmente na anafilaxia. 
O leucotrieno D4 é uma substancia que atua como um 
agente quimioatrativo principalmente para 
neutrófilos. 
O Cisteinil leucotrieno (C4, D4) produzem muitos 
efeitos como broncoconstrição, aumento da 
reatividade brônquica, edema de mucose, 
hipersecreção de muco. 
 
- Na asma diversas vias sanguíneas presentes nas vias 
áreas liberam substâncias pré formadas como 
histamina, mas também substancias que serão 
formadas em resposta à agressão. 
Os leucotrienos, assim como os eicosanoides, são 
substâncias que são liberadas em resposta a agressão. 
Leucotrienos são produzidos principalmente na via 
área e nos pulmões, e as principais células que vão 
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liberar eles são os neutrófilos, eosinófilos, mastócitos, 
macrófagos, células epiteliais, células endoteliais 
vasculares. 
 
 - A ação do cisteinil leucotrieno (C4 e D4) nas vias 
áreas tem sido relatado com uma broncoconstrição 
muito maior do que a induzida pela histamina. O que 
pode alterar os valores de funções pulmonares, 
aumento da secreção de muco, diminuição do 
transporte de muco, recrutamento de eosinófilos. 
 
- Os inibidores da via dos leucotrienos podem ter 
ações em outras patologias além da asma, como a 
rinite. 
 
- Duas abordagens farmacológicas são possíveis para 
inibir a via dos leucotrienos: 
 *inibição da 5-lipoxigenase – impede a síntese dos 
leucotrienos (ZILEUTONA). 
 *inibição da ligação do leucotrieno D4 com o 
receptor cisteinil leucotrieno no tecido alvo evitando a 
sua ação (ZAFIRLUCASTE/MONTELUCASTE). 
 
- A eficácia no bloqueio das respostas nas vias 
respiratórias ao exercício e a provocação com o 
antígeno foi demonstrado que as duas categorias de 
medicamento apresentam eficácia nesses pacientes. 
Principal vantagem é que podem ser administrados 
via oral. Alguns pacientes tem pouca adesão ao 
tratamento inalatório, principalmente crianças. 
 
- O Montelucaste foi aprovado para ser utilizado em 
crianças a partir de 1 ano de idade. Fármaco seguro 
com poucos efeitos colaterais. 
 
- Ensaios clínicos demonstraram a participação 
importante dessas substancias na asma, 
principalmente a asma induzida pelo AAS (aspirina). 
5 a 10% dos pacientes asmáticos com ingestãopequena de AAS podem ter episódios de 
broncoconstrição intensa e sintomas sistêmicos da 
liberação da histamina. 
O Montelucaste é o mais prescrito para o tratamento 
de asma induzida pelo AAS, provavelmente porque ele 
pode ser tomado independente de refeição e em 
razão de ser administrado 1x ao dia (facilita adesão do 
paciente). 
Montelucaste é uma alternativa para evitar o uso de 
corticosteroides inalatórios, tendo em vista que 
muitas vezes os pacientes têm medo dos efeitos 
colaterais dos glicocorticoides. 
 
- ZILEUTONA é o menos prescrito de todos 
principalmente devido ao fato de 
HEPATOTOXICIDADE. 
Esse medicamento seria melhor, por inibir todos os 
leucotrienos, mas o efeito colateral é mais grave e 
menos seguro. 
 
 GLICOCORTICÓIDES 
 
- Muito utilizados na asma, além de também serem 
utilizados no tratamento de varias doenças 
inflamatórias pulmonares (sempre que tem algum 
nível de bronconstrição, bronquiolite, bronquite). 
 
- Eles evitam a progressão da doença no sentido 
inflamatório, evitando surgir um quadro microbiano 
pelo acumulo de secreções que favorecem 
colonizações. Tem atividade de manutenção, 
mantendo individuo em relação a diminuição dos 
episódios de broncoespasmo e falta de ar. 
 
- Glicocorticóides orais foram introduzidos no 
tratamento da asma logo após a descoberta deles. 
Continuaram sendo terapia profilática. 
 
- Efeitos colaterais são mais observados 
principalmente quando o glicocorticoide é dado via 
oral. 
Uma maneira de reduzir os efeitos colaterais desses 
medicamentos é utilizar ele via inalatória 
(revolucionou o tratamento da asma). 
 
- Devido a asma ser uma doença inflamatória crônica, 
os glicocorticoides inalatórios são considerados 
terapia de PRIMEIRA LINHA EM TODOS OS PACIENTES, 
exceto aqueles que apresentam a forma mais branda 
em que somente um broncodilatador já resolve. 
 
 
- Mecanismos de Ação: 
Ainda são não tão bem compreendidos em relação a 
quantidade de efeitos que geram. 
Mas a eficácia esta principalmente ligada a atividade 
anti-inflamatória. 
 
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Corticosteroides tem efeito disseminado sobre a 
transcrição de genes. Aumentam a transcrição de 
vários genes anti-inflamatórios, pró-inflamatórios. 
Tem efeitos inibitórios sobre as células inflamatórias e 
estruturais ativadas na asma, evitam o recrutamento 
de células inflamatórias nas vias respiratórias, inibem 
a produção dos mediadores locais (ciclooxigenase 2, 
mas não apenas ele). 
Induz a lipocortina e inibe fosfolipase A2, na raiz do 
problema em relação à produção desses mediadores 
solúveis da inflamação. 
 
Tem efeitos sobre a responsividade dos receptores 
beta adrenérgicos, atuam aumentando a 
responsividade desses receptores, mas não se sabe se 
isso é relevante em relação ao efeito do fármaco na 
asma. 
Os esteróis potencializam os efeitos dos beta 
agonistas no musculo liso dos brônquios e evitam ou 
revertem a dessensibilização do receptor beta nas vias 
áreas, podendo ser um efeito benéfico em relação a 
asma. 
 
Em nível molecular, os corticosteroides atuam 
aumentando a transcrição do gene para o receptor 
beta 2. Atividade de supra regulação do receptor 
beta 2. 
 
 
 
- Devem ser iniciados em qualquer paciente que 
precise utilizar um Agonista β2 inalatório para 
controle do sistema por mais que 2x por semana. 
Ex: paciente com quadro de asma por mais que 2x na 
semana e ele precisa fazer broncodilatação, ideal é 
que se associe o glicocorticoide inalatório. 
 
- Eficaz na asma leve, moderada e grave. Eficaz em 
crianças e adultos. 
Recomenda-se que seja iniciado o tratamento com 
uma dose relativamente alta para em seguida reduzir 
quando atingido o controle, mas não tem evidencia 
que isso seja realmente mais eficaz do que começar a 
aplicar já a dose de manutenção. 
 
- Paciente com DPOC não responde tão bem aos anti-
inflamatórios, mas podem até responder aos 
esteroides por pacientes com DPOC serem propensos 
a ter quadros de asma junto. 
Em curto prazo, os glicocorticoides não terão 
nenhuma função a curto prazo sobre a função 
respiratória nos pacientes com DPOC, embora eles 
produzam beneficio subjetivo até mesmo na sensação 
de bem estar do paciente. 
Eles não tem efeito anti-inflamatório importante no 
paciente com DPOC. 
 
- Dentre os inalatórios são: 
 *FLUTICASONA 
 *BUDESONIDA 
 
 ANTICORPOS MONOCLONAIS ANTI IgE 
 
- Terapia mais moderna que tem. 
 
- OMALIZUMABE – Devido ao custo e outras questões 
associadas o uso dele é restrito a pacientes que terão 
evidencias de sensibilização alérgica e a dose 
administrada deve ser ajustada a nível de IgE total e 
peso corporal do paciente. 
Deve fazer o ajuste da IgE, neutraliza a IgE que esta 
sensibilizando a membrana de mastócitos e que 
contato com alérgeno promove degranulação das 
células. 
 
- É um anticorpo contra IgE. 
 
- Administrado por via subcutânea a cada duas ou 
quatro semanas nos pacientes asmáticos. 
Abaixa IgE plasmático a níveis indetectados e pode ser 
um problema. 
Reduz significativamente o grau de broncoespasmo 
precoce e tardio em resposta a provocação por 
antígeno. 
 
- Reduz a gravidade de crise da asma, mas também 
tem necessidade do uso de glicocorticoides. 
 
- Não são terapia de primeira linha, utilizados 
realmente em pacientes com resistência às terapias 
disponíveis como primeira linha. 
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- Efeitos colaterais mais locais, no local da aplicação. 
 
- ETAPAS DO TRATAMENTO: 
 
 
 
Deve avaliar sempre os sintomas do paciente. 
 
Etapa 1: Paciente com dificuldade respiratória, 
responde bem ao broncodilatador, deve utilizar o 
tratamento inicial com os Beta 2 agonistas de curta 
ação (Sabutamol). 
 
Etapa 2: Se o paciente precisa fazer o uso de 
broncodilatador mais de 2x na semana, ideal é 
associar um glicocorticoide inalatório. 
 
Etapa 3: Crises no período noturno, 
comprometimento de sono, glicocorticoide de curta 
ação não esta sendo efeito para o período noturno, 
deve adicionar um agonista beta 2 de longa duração. 
 
Ultimo caso seria adicionar a terapia com IgE, 
pensando no custo, obtenção.