Necrose e apoptose

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Necrose 
A necrose é um termo utilizado para a 
denominação de morte celular seguida de 
autólise. 
No momento em que a agressão é suficiente 
para interromper as funções vitais, ocorre a 
necrose. Assim, os lisossomos perdem a sua 
capacidade de conter as hidrolases localizadas 
em seu interior, liberando-as, portanto, no 
citosol da célula. Isso resulta em uma 
desnaturação de proteínas intracelulares e 
na digestão enzimática da célula lesada. Além 
disso, as células necróticas são incapazes de 
manter a integridade da membrana plasmática. 
Por isso, seus conteúdos são sempre liberados 
para o meio extracelular, o que resulta em um 
processo inflamatório no tecido circundante. 
OBS: padrões de irreversibilidade da lesão 
→ perda da função mitocondrial e perda da 
integridade e funcionalidade da membrana. 
Morfologia das células necróticas 
As células necróticas se caracterizam por: 
− Eosinofilia aumentada (mais rosa), 
devido a desnaturação das proteínas 
plasmáticas; 
− Descontinuidades nas membranas 
plasmáticas; 
− Descontinuidades nas membranas das 
organelas; 
− Dilatação acentuada (tumefação) das 
mitocôndrias com o aparecimento de 
grandes densidades amorfas; 
− Figuras de mielina intracitoplasmáticas; 
− Depósitos cristalinos de Ca++. 
 
As alterações nucleares das células necróticas 
aparecem em um de três padrões: 
− Cariólise → digestão da cromatina, 
resultando na perda da basofilia dos 
núcleos. 
− Picnose → a cromatina se condensa 
intensamente, o que leva a uma retração 
nuclear associada a um aumento da 
basofilia. 
− Cariorrexe → o núcleo se fragmenta e se 
dispersa no citoplasma. 
Exemplo: na lâmina A podemos analisar uma 
hipófise com necrose e na lâmina B podemos 
observar uma hipófise normal. 
 
Padrões de necrose tecidual 
Necrose coagulativa ou necrose isquêmica → 
nesse tipo de necrose tecidual a arquitetura 
básica dos tecidos mortos é preservada por um 
intervalo de alguns dias. Além disso, a lesão 
desnatura não apenas as proteínas estruturais, 
mas também as enzimas, bloqueando, assim, a 
proteólise das células mortas, o que resulta em 
células anucleadas e eosinófilas por dias ou 
semanas. No entanto, depois de um certo 
período de tempo, as células necróticas são 
removidas por fagocitose dos restos celulares 
pelos leucócitos infiltrados e pela digestão das 
células mortas através da ação das enzimas 
lisossômicas dos leucócitos. 
A isquemia causada pela obstrução de um vaso 
provoca necrose de coagulação em todos os 
tecidos ou órgãos, com exceção dos cérebro e a 
área localizada de necrose de coagulação é 
denominada de infarto. 
Na imagem A, podemos observar um infarto 
renal em amarelo. 
 
Na imagem B, podemos observar uma visão 
microscópica da borda do infarto, com células 
renais normais (N) e células necróticas no 
infarto (I), mostrando contornos celulares 
preservados, mas com perda dos núcleos e com 
um infiltrado inflamatório. 
 
Necrose liquefativa → esse tipo de necrose é 
caracterizada pela digestão das células mortas, 
resultando na transformação do tecido em uma 
massa viscosa líquida, sendo comum em 
infecções bacterianas ou fúngicas, ao passo que 
os micróbios estimulam o acúmulo de leucócitos 
e a liberação de suas enzimas. 
OBS: o material necrótico é frequentemente 
amarelo-cremoso devido a presença de 
leucócitos mortos e é chamado de pus. 
Nessa imagem abaixo podemos perceber uma 
necrose liquefativa no cérebro, tendo em vista 
que, por razões desconhecidas, a morte de 
células dentro do sistema nervoso, por hipóxia, 
com frequência, se manifesta como necrose 
liquefativa. 
 
Necrose gangrenosa → embora não seja um 
padrão específico de morte celular, é um termo 
comumente utilizado na prática clínica para 
descrever um tipo de necrose de coagulação que 
acomete principalmente extremidade de 
membros que perderam o suprimento 
sanguíneo. Vale ressaltar que quando isso está 
associado a uma infecção bacteriana, ainda 
ocorre necrose liquefativa, devido a ação de 
enzimas degradativas das bactérias e dos 
leucócitos atraídos, o que forma a gangrena 
úmida. 
Nessa imagem abaixo podemos observar uma 
gangrena seca causada por doença arterial 
periférica. 
 
Necrose caseosa → é um tipo de necrose 
frequente em focos de infecção tuberculosa. O 
termo “caseoso” é utilizado em virtude da 
aparência friável esbranquiçada da área de 
necrose. 
 
Necrose gordurosa → é caracterizado por 
áreas focais de destruição adiposa, sendo 
tipicamente encontrado em casos de 
pancreatite aguda, devido a liberação de lipases 
pancreáticas na intimidade do pâncreas e na 
cavidade peritoneal. A atuação dessas enzimas 
liquefaz as membranas dos adipócitos do 
peritônio, liberando ácidos graxos. Esses ácidos 
graxos se combinam com o cálcio, resultando 
em uma saponificação da gordura (áreas 
calcárias brancas macroscopicamente visíveis). 
 
Necrose fibrinoide → forma especial de 
necrose observada nas reações imunes que 
envolvem os vasos sanguíneos. Esse padrão de 
necrose ocorre quando complexos de antígenos 
e anticorpos são depositados nas paredes das 
artérias. Os depósitos desses “imunocomplexos” 
em combinação com a fibrina que extravasa, 
resultam em aparência amorfa róseo-brilhante, 
conhecidas como “fibrinoide”. 
Nessa imagem abaixo podemos observar uma 
necrose fibrinoide em uma artéria. 
Seta preta: área circunferencial rosa-brilhante 
de necrose 
Seta vermelha: inflamação (neutrófilos com 
núcleos escuros) 
 
Apoptose 
Esse fenômeno é também conhecido como 
morte celular programada e ocorre de modo que 
a célula é estimulada a acionar mecanismos que 
culminem em sua morte, como a ativação de 
enzimas que degradam seu próprio DNA e suas 
proteínas nucleares e citoplasmáticas. 
É importante salientar que a membrana 
plasmática das células apoptóticas permanece 
intacta, mas sua estrutura é alterada, atraindo 
fagócitos. Assim, a célula morta é devorada 
antes que seu conteúdo seja liberado no meio. 
Por isso, esse tipo de morte celular não desperta 
uma resposta inflamatória no hospedeiro. 
Assim, a apoptose é uma morte com 
manutenção da membrana, sendo, por isso, um 
processo “silencioso” sem inflamação. 
Causas da apoptose 
A apoptose ocorre normalmente durante o 
desenvolvimento e por toda a vida, servindo 
para eliminar células indesejáveis, velhas ou 
potencialmente prejudiciais. 
Apoptose em condições fisiológicas 
− Destruição programada de células 
durante a embriogênese; 
− Involução de tecidos hormônio-
dependentes sob privação do hormônio 
— por exemplo, colapso das células 
endometriais na menstruação, atresia 
folicular ovariana na menopausa, 
regressão da mama da lactação após o 
desmame; 
− Perda celular em populações celulares 
proliferativas; 
− Eliminação de linfócitos autorreativos 
potencialmente nocivos; 
− Morte celular de células normais que já 
tenham cumprido sua atividade 
funcional, como os linfócitos no término 
da resposta imune. Nesses casos, a célula 
sofre apoptose porque são privadas dos 
sinais de sobrevivência necessários, 
como fatores de crescimento. 
 
Apoptose em condições patológicas 
A morte por apoptose é responsável pela perda 
de células em várias situações patológicas: 
− Dano ao DNA — algumas condições 
podem lesar o DNA diretamente ou 
através de radicais livres, como a 
radiação, medicamentos antineoplásicos 
citotóxicos e hipoxia. Nesse caso, se os 
mecanismos de reparo não podem lidar 
com a lesão, a célula aciona mecanismos 
que induzem a apoptose, tendo em vista 
que é melhor eliminar a célula do que 
arriscar viver com as mutações do DNA 
lesado, que podem resultam em 
transformação maligna. 
− Acúmulo de proteínas mal dobradas. 
− Morte celular em certas infecções — uma 
resposta importante do hospedeiro aos 
vírus consiste em linfócitos T citotóxicos 
específicospara as proteínas virais, que 
induzem apoptose das células infectadas 
a fim de eliminar os reservatórios de 
infecção. 
− Atrofia patológica no parênquima de 
órgãos após a obstrução de ducto. 
Alterações morfológicas na apoptose 
− A célula em apoptose tem seu tamanho 
diminuído e o seu citoplasma fica mais 
denso, além das suas organelas ficarem 
compactadas. 
− Condensação da cromatina, 
perifericamente, sob a membrana 
nuclear, seguida de fragmentação do seu 
núcleo. 
− Formação de brotamentos (numerosos 
brotos) com fragmentos da célula, que 
passam a constituir os corpos 
apoptóticos, os quais são endocitados 
por células vizinhas. 
Mecanismos da apoptose 
A apoptose resulta da ativação de enzimas 
denominadas caspases, que, como muitas 
proteases, precisam sofrer clivagem enzimática 
para se tornarem ativas. Assim, a ativação das 
caspases depende de um equilíbrio de sintonia 
fina entre a produção de proteínas pró-
apoptóticas e antiapoptóticas. Ou seja, em 
condições normais, as proteínas antiapoptóticas 
prevalecem em relação as proteínas pró-
apoptóticas e as caspases permanecem 
inativadas, o que impossibilita a apoptose. 
Todavia, a partir de um aumento das proteínas 
pró-apoptóticas, devido, por exemplo, a um 
dano ao DNA, as caspases são ativadas, seja por 
uma via intrínseca ou extrínseca, possibilitando 
o processo de apoptose. 
Duas vias distintas convergem na cativação das 
caspases → a via mitocondrial (intrínseca) e a 
via do receptor da morte (extrínseca). 
 
Via mitocondrial — principal mecanismo de 
apoptose: 
Na via mitocondrial, proteínas da família BCL2, 
que regulam a permeabilidade mitocondrial, 
tornam-se desequilibradas. Com isso, ocorre a 
liberação de várias substâncias da mitocôndria, 
como proteínas pró-apoptóticas e citocromo C, 
que levam a ativação das caspases e 
consequente apoptose. 
 
Via do receptor da morte: 
A apoptose por essa via inicia-se com a ativação 
do receptor (família TNF) por ligantes (FasL se 
liga ao Fas, presentes nas células, o que 
impulsiona o sinal para a apoptose). Após o 
estímulo, o receptor sofre dimerização e 
alteração conformacional no segmento 
intracitoplasmático que expõe o domínio da 
morte. Após essa exposição, o domínio recruta 
uma proteína de adaptação que expõe sítios 
para ligação de uma proteína efetuadora do 
domínio da morte (proteína DED), a qual se liga 
a pro-caspase ativadora 8 ou 10, que, por sua 
vez, ativa as caspases, possibilitando a 
ocorrência da apoptose. 
 
OBS: atuação das caspases → uma vez 
ativadas, as caspases atuam na clivagem do DNA 
e degradação dos componentes estruturais da 
matriz nuclear, promovendo, assim, a 
fragmentação do núcleo. 
 
OBS II: os macrófagos possuem receptores para 
fosfatidil serina, o que possibilita a 
diferenciação de morte celular por apoptose ou 
necrose, ao passo que as células apoptóticas 
possuem a fosfatidil serina na porção externa da 
membrana fosfolipídica. 
Necroptose → forma de morte celular que 
compartilha aspectos da necrose e apoptose. 
Dessa forma, morfologicamente, ela se 
caracteriza por tumefação celular (inchaço), 
liberação de enzimas lisossomais e ruptura de 
membrana plasmática, ou seja, gera inflamação. 
Esse tipo de morte celular é desencadeado por 
eventos de transdução de sinal geneticamente 
programados (morte celular programada).