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ESTUDO DIRIGIDO - RESPOSTA IMUNE INATA 1. Descreva o conceito de imunologia e as funções da resposta imune. CONCEITO: É o estudo do sistema imunitário do indivíduo sadio ou não, do mal funcionamento do sistema imune nas doenças imunitárias (doenças auto-imunes, hipersensitividade, rejeição pós-enxerto, etc.) e característica físicas, químicas e fisiológicas dos componentes do sistema. FUNÇÕES: Defesa contra microrganismos infecciosos ou estranhos ao organismo. Principal impedimento para que ocorram infecções. 2. Quais as características que diferenciam a Resposta Imune Inata de Resposta Imune Adaptativa? A imunidade inata é a linha de defesa inicial contra os microrganismos, consistindo em mecanismos de defesa celulares e bioquímicos que já existiam antes do estabelecimento de uma infecção e que estão programados para responder rapidamente a infecções. Esses mecanismos reagem apenas contra microrganismos (e aos produtos das células lesadas) e respondem essencialmente da mesma maneira a sucessivas infecções. Já a imunidade adquirida é a resposta imunológica estimulada pela exposição a agentes infecciosos cuja magnitude e as capacidades defensivas aumentam com exposições posteriores a um microrganismo em particular. Possuem uma especificidade extraordinária para distinguir as diferentes moléculas e habilidade de memória, pois respondem com mais intensidade a exposições subsequentes ao mesmo microrganismo. CARACTERÍSTICAS DA RESPOSTA INATA: (1). Barreiras físicas e químicas, tais como o epitélio e as substâncias antibacterianas nas superfícies epiteliais. (2). Células fagocitárias (neutrófilos, macrófagos) e células NK (natural killer). (3). Proteínas do sangue, incluindo frações do sistema complemento* e outros mediadores da inflamação. (4). Proteínas denominadas citocinas, que regulam e coordenam várias atividades da imunidade natural. 3. Diferencie órgãos linfoides primários dos secundários indicando suas respectivas funções. Os órgãos do sistema imunológico podem ser divididos em órgãos geradores – são os órgãos linfoides primários (medula óssea e timo) - onde os linfócitos se desenvolvem, e em órgãos Periféricos – órgãos linfoides secundários (linfonodos e baço) - onde os linfócitos naïves são ativados pelos antígenos. A medula óssea contém as células-tronco para todas as células sanguíneas, incluindo os linfócitos, sendo o local de desenvolvimento de todas essas células, exceto as células T, que se desenvolvem no timo. Os linfonodos são os locais onde as células B e T respondem aos antígenos que são coletados pela linfa dos tecidos periféricos. O baço é o órgão no qual os linfócitos respondem a antígenos presentes no sangue. Tanto os linfonodos quanto o baço são divididos em zonas de células B (folículos) e zônulas de células T. As áreas de células T são também o local em que se encontram as células dendríticas maduras, que são APCs especializadas para a ativação de células T naïves. As células dendríticas foliculares estão localizadas nas áreas de células B e ativam essas células durante a resposta imunológica humoral a antígenos proteicos. O desenvolvimento da arquitetura do tecido linfoide secundário depende das citocinas. 4. Considerando a pele uma barreira imunológica, como ela auxilia na defesa inata do organismo? O sistema imunológico cutâneo consiste em grupos especializados de APCs e linfócitos adaptados para responder aos antígenos ambientais encontrados na pele. Uma rede de células dendríticas imaturas, as células de Langerhans, presentes na epiderme, retêm os antígenos e os transporta para os linfonodos que os drenam. O sistema imunológico associado ás mucosas inclui grupos de linfócitos e APCs organizadas de forma a maximizar o encontro com os antígenos ambientais introduzidos no trato respiratório e gastrintestinal. 5. Explique o que são PAMPs e DAMPs, como são reconhecidos e por quais células do sistema imune inato. PAMPs: O sistema imunológico natural utiliza receptores de reconhecimento de padrão associados á célula para reconhecer estruturas denominadas padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), que são compartilhadas pelos microrganismos, não estão presentes em células dos mamíferos e são frequentemente essenciais para a sobrevivência do microrganismo, limitando, assim, a capacidade de os microrganismos escaparem da detecção por mutação ou perda da expressão dessas moléculas. Os TLRs são a mais importante família de receptores de reconhecimento de padrão, reconhecendo uma larga variedade de ligantes, incluindo ácidos nucleicos microbianos, açúcares, glicolipídeos e proteínas. DAMPs: moléculas que indicam a presença de agressão (DAMP – damage associated molecular pattern), pois são liberadas devido ao dano tecidual. 6. O que são TLR's? O que ocorre após a ativação desses receptores? São os “Toll Like Receptors”. Os TLRs são a mais importante família de receptores de reconhecimento de padrão, reconhecendo uma larga variedade de ligantes, incluindo ácidos nucleicos microbianos, açúcares, glicolipídeos e proteínas. Os receptores TLR estão essencialmente na membrana de células mononucleares fagocíticas. 7. As células NK são importantes efetoras da resposta imune inata. Explique como ocorre o “reconhecimento de ausência do próprio” que levam à destruição de células infectadas ou estressadas pela NK. As células NK são linfócitos que se defendem contra microrganismos intracelulares eliminando as células infectadas e fornecendo uma fonte de citocina ativadora de macrófagos, o IFN-gama. O reconhecimento de células infectadas pela célula NK é regulado por uma combinação de receptores de ativação e inibição. Os receptores de inibição reconhecem moléculas MHC classe I, razão pela qual as células NK não eliminam células normais do hospedeiro, mas destroem células nas quais a expressão MHC classe I está reduzida, tais como células infectadas por vírus. As células NK, são células circulantes originárias de progenitor linfóide que atuam de maneira diferente dos fagócitos, uma vez que possuem muitos grânulos contendo mediadores que, ao serem liberados, induzem a morte da célula-alvo por citotoxicidade. 8. Quais as etapas do processo de fagocitose? O que são os mecanismos microbicidas dependentes de oxigênio da fagocitose e qual a função deles? RECONHECIMENTO – INGESTÃO – MORTE - DEGRADAÇÃO Quando agentes infecciosos ultrapassam as barreiras epiteliais alcançando os tecidos subjacentes, entram em contato com populações de células da imunidade inata, como macrófagos e células dendríticas residentes. A interação dessas células com os agentes infecciosos ocorre por intermédio dos Receptores de Reconhecimento de Padrão (PRR, do inglês Pattern Recognition Receptors) que, por sua vez, reconhecem os Padrões Moleculares Associados a Patógenos (PAMP, do inglês Pathogen-Associated Molecular Pattern). Os PAMP são estruturas comuns conservadas evolutivamente e essenciais para a sobrevivência dos microrganismos. Como exemplo, podemos citar a flagelina (componente do flagelo bacteriano), LPS (lipopolissacarídeo da parede de bactérias Gram-negativas), zimosan (componente da parede celular de fungos), dsRNA (RNA dupla fita, comum em alguns vírus), dentre outros. Os PRR podem ser encontrados em diferentes populações celulares e estar presentes tanto na membrana plasmática ou endossomal, como os receptores TLR (Toll-Like Receptors), quanto no citoplasma, como os receptores RLR (RIG-1-Like Receptors) e NLR (Nod-Like Receptors). Quando ocorre a interação PAMP-PRR, ocorre liberação de sinais intracelulares que culminam na indução da transcrição de genes importantes para a ativação celular ou a indução da fagocitose. Diferentes PRR são expressos numa mesma célula, o que faz que esta tenha capacidade de reconhecer várias classes de microrganismos. A fagocitose é o processo que consiste na ingestão de microrganismos ou partículas sólidas pelas células fagocíticas. Essas formam prolongamentos citoplasmáticos que envolvem os microrganismos ou partículas sólidas, endocitando-os, formando uma vesícula denominada fagossomo. Posteriormente, ocorre a fusão do fagossomo com lisossomos, formando assim o fagolisossomo, onde enzimas lisossomais e intermediários reativos de nitrogênio (como o óxido nítrico (NO) e espécies reativas de oxigênio (ROS- Reactive Oxygen Species, como o ânion peróxido e o peróxido de hidrogênio) são produzidos para a destruição do microrganismo. Figura 1. Ilustração da ativação e indução dos mecanismos efetores da imunidade inata contra microrganismos. Devido ao rompimento das barreiras epiteliais, os microrganismos alcançam os tecidos subjacentes. Fagócitos residentes reconhecem PAMP de microrganismos através dos seus receptores PRR e fagocitam os agentes infecciosos, que são englobados dentro de fagossomos que por fim se fundem a lisossomos (fagolisossomos). Dentro dos fagolisossomos, os microrganimos são destruídos pela ação das enzimas líticas lisossomais e das espécies reativas de oxigênio (ROS) e nitrogênio (óxido nítrico - NO) (Fagocitose). Os fagócitos ativados produzem mediadores inflamatórios que induzem a expressão de moléculas de adesão e receptores na superfície endotelial (selectinas e receptores para integrinas) que facilitam a adesão dos leucócitos circulantes (neutrófilos, inicialmente). Em resposta a quimiocinas produzidas no local, os leucócitos migram para o sítio de infecção nos tecidos por diapedese (Inflamação), onde reconhecem os microrganismos e exercem suas funções na tentativa de eliminá-los. 9. Quais são os sinais de inflamação? DOR, RUBOR, CALOR E TUMOR. Perda da função. microrganismos muco, substâncias antimicrobianas Barreira epitelial O2 - H2O2 ROS FAGÓCITO fagossomo lisossomo fagolisossomo NO ENZIMAS PAMP PRR Mediadores inflamatórios Tecido neutrófilo(ROLAMENTO) (ADESÃO) (MIGRAÇÃO) fagolisossomo integrina receptor de integrina selectina receptor de selectina Recrutamento celular ativação Endotélio Fagocitose Inflamação 10. Quais os quatro eventos importantes, que ocorrem durante uma resposta inflamatória, necessários para o êxito deste processo? 1. Vasodilatação: causa ↑ do fluxo sanguíneo na área, ↑o fornecimento de células e fatores. 3. Aumento da permeabilidade vascular: facilita a passagem de células e proteínas através do endotélio vascular. 2. Ativação das células endoteliais: contribui para a transmigração, ↑ a aderência dos leucócitos ao endotélio vascular. 4. Fatores quimiotáticos: são produzidos para atrair as células para dentro do tecido a partir da corrente sanguínea.causa ↑ do fluxo sanguíneo na área, ↑o fornecimento de células e fatores. Facilita a passagem de células e proteínas através do contribui para a transmigração, ↑ a aderência dos são produzidos para atrair as células para dentro do tecido a partir da corrente sanguínea. Inflamação: consiste no recrutamento celular com a finalidade de amplificar a resposta imunológica no sítio infeccioso. Quando macrófagos residentes são ativados ao reconhecerem o agente infeccioso por PRR, produzem citocinas pró-inflamatórias (IL-1, TNF e IL-6) que estimulam as células do endotélio vascular a expressarem moléculas de adesão (selectinas). As selectinas são reconhecidas por receptores expressos nos leucócitos circulantes, o que promove a fraca adesão destas células à superfície endotelial. Devido à força do fluxo sanguíneo em conjunto com a fraca adesão, os leucócitos circulantes deslizam sobre o endotélio (rolamento). Quimiocinas produzidas no local da infecção pelas células residentes e por células endoteliais ativadas auxiliam no recrutamento e na adesão dos leucócitos ao endotélio, além de induzirem aumento da afinidade de ligação das integrinas (outra classe de moléculas de adesão) expressas nos leucócitos aos seus ligantes nas células endoteliais. Tal interação intensifica mais a adesão destas células ao endotélio e inicia o processo de migração, no qual os leucócitos transpassam a parede endotelial por diapedese, alcançando o sítio de infecção nos tecidos a fim de eliminar os microrganismos. Além do recrutamento celular, as células residentes no local infeccioso (fagócitos, mastócitos) também produzem mediadores que aumentam o fluxo sanguíneo (rubor e calor), causam a vasodilatação e o aumento da permeabilidade do endotélio vascular. Consequentemente, há o acúmulo de fluídos e células provenientes da circulação, formando o edema (inchaço). Tais alterações teciduais causadas por estes mediadores inflamatórios sensibilizam receptores neuronais levando à dor e, em casos mais crônicos, à perda de função do local inflamado. Deste modo, calor, rubor, inchaço, dor e perda de função, são os sinais clínicos da inflamação. Além de ser crucial no recrutamento e na amplificação dos mecanismos efetores da imunidade inata, a inflamação também é importante em outras funções, como remoção de células e tecidos lesados, inativação de toxinas e reparo tecidual. 11. Você concorda com a frase: “Todo processo infeccioso ocasiona uma inflamação, mas nem toda inflamação é um processo infeccioso”. Justifique. O uso equivocado do termo infecção como sinônimo de inflamação é frequente. Infecção é o contato de microrganismos, a maioria potenciais causadores de doenças, com um organismo vivo como nosso corpo. Inflamação, por sua vez, é um mecanismo de defesa do corpo contra qualquer tipo de agressões que sofremos todos os dias. Se a infecção produzir danos estruturais e funcionais no corpo teremos uma doença infecciosa na qual teremos a inflamação presente como mecanismo de defesa. Mas, muitas vezes a infecção não provoca dano algum. 12. Descreva a participação da tríade inflamatória (IL-1, IL-6 e TNF-α) nos eventos da resposta inflamatória. Citocinas, incluindo IL-1 e TNF, produzidas nesses locais em resposta aos produtos microbianos induzem a expressão de moléculas de adesão sobre as células endoteliais da vênulas locais. Essas moléculas de adesão medeiam a fixação dos leucócitos circulantes á parede vascular. O processo de migração dos leucócitos envolve passos sequenciais, começando com ligação leucocitária de baixa afinidade á superfície dos endotélios e rolagem ao longo desta (mediadas pelas selectinas endoteliais e ligantes a selectinas leucocitários). A seguir, os leucócitos se tornam firmemente fixados, por meio de interações das integrinas dos leucócitos ligando a ligantes da super-família Ig sobre o endotélio. A ligação de integrina é fortalecida pelas quimiocinas, produzidas no local da infecção, que se ligam a receptores nos leucócitos. As quimiocinas também estimulam migração dirigida dos leucócitos através da parede vascular para dentro do local da infecção. 13. O que são leucotrienos, tromboxanos e prostaglandinas? São mediadores químicos gerados na inflamação. Danos teciduais liberam fosfolipídeos que geram mediadores químicos. Pg: febre, hiperalgesia, vasodilatação, contração/relaxamento do músculo liso. Tx: vasoconstrição e agregação plaquetária. Lt: permeabilidade vascular, quimiotaxia de leucócitos, migração de macrófagos, expressão de integrinas. 14. O que é PCR (proteínaC reativa) e sua relação com a resposta inflamatória? Seliga a fosforilcolina em patógenos e células danificadas e favorece a fagocitose e ativação do Sistema Complemento. A proteína C-reativa é produzida no fígado. A sua concentração sanguínea é muito baixa nos indivíduos saudáveis. Nas pessoas idosas, e devido à idade, o seu valor pode subir ligeiramente. Pode ser utilizada como um auxílio ao diagnóstico clínico, para monitorar a atividade inflamatória durante a evolução clínica. Acompanha eficácia do tratamento (ATB OU AI). Detecta doenças coronarianas e complicações no pós- op. O valor normal de PCR situa-se até 0.1 mg/dL ou 1mg/L . Quando há um processo inflamatório, o fígado aumenta a produção da proteina C-reativa e o valor da sua concentração sanguínea eleva-se. Qualquer que seja a sua causa uma inflamação provoca sempre o aumento da PCR sanguínea!!! Portanto, uma elevação da PCR indica que existe uma inflamação orgânica mas não nos permite conhecer qual o local ou a causa dessa inflamação.Após um período de alguns dias, os valores elevados começam a descer e retomam os níveis saudáveis, normais baixos, quando o processo inflamatório já não existe. Mas quando a PCR se mantém elevada processo inflamatório crônico! Já “A PCR de alta sensibilidade” é neste momento considerado um biomarcador de risco para doença coronária. A Proteína C Reativa (PCR) juntamente com a velocidade de hemossedimentação (VHS) e as mucoproteínas fazem parte das chamadas “reações de fase aguda”, que quando alteradas caracterizam atividades inflamatórias inespecíficas, auxiliando o diagnóstico e o controle evolutivo da inflamação. A PCR aparece muito precocemente no soro de paci O Imuno-Látex PCR utiliza partículas de látex cobertas com anticorpo monoclonal anti-PCR, estabilizadas e suspensas em tampão glicina pH 8,2. Quando a suspensão de látex é misturada, observa-se nítida aglutinação se a concentração de PCR estiver entre 6 a 400 mg/litro. Não há aglutinação se a concentração de PCR for abaixo de 6 mg/litro. Indivíduos normais apresentam concentração de PCR igual ou menor que 6 mg/litro. Durante as fases iniciais de doença, a concentração de PCR plasmática aumenta mais rapidamente do que a velocidade de hemossedimentação e desaparece imediatamente após a recuperação. Por esta razão, a determinação de PCR não é somente de valor diagnóstico, como também oferece indicações sobre a evolução do processo inflamatório e a efetividade da terapia. Entre as moléstias reumáticas tem na febre reumática sua melhor utilização, especialmente na fase inicial, com alta porcentagem de positividade. Seu reaparecimento, nos casos, sob tratamento, expressa um reagravamento do processo, sendo interessante pesquisá-la em intervalos regulares. A monitoração pós-cirúrgica da PCR é bastante útil como indicador de complicações inflamatórias ou sépticas. Ela pode também estar aumentada no primeiro trimestre da gravidez e permanecer assim até o parto. É uma opsonina? 15. Quais são as células do sistema imune que circulam no sangue periférico e quais as células teciduais? TECIDO: Mastócitos + Macrófagos + Célula dendrítica NO SANGUE: Eosino, Baso, Neutrófilos, Monócitos, NK, linfócitos; Neutrófilos e Monócitos são precursores dos mastócitos teciduais. 16. Verifique a importância dos fragmentos das moléculas do complemento na quimiotaxia e Inflamação. O sistema complemento tem um Grupo de 30 ptns, que auxiliam o sistema imune. Tem 3 vias de ativação. 17. Descreva sucintamente sobre as funções do sistema complemento. ANAFILAXIA, LISE CELULAR, RETIRADA DE IMUNOCOMPONENTES DO SG, OPSONIZAÇÃO. Anafilaxia recrutar células inflamatórias. Lise celular por meio do MAC faz poros em células invasoras. Retirada de imunocomponentes do sg retirada ao “fim da batalha”, retirada dos “soldados mortos”. Opsonização facilitar o trabalho dos fagócitos. 18. Explique de que modo ocorre a ativação da cascata do complemento pela via alternativa. A VIA ALTERNATIVA É INDEPENDENTE DA REAÇÃO AG-AC E É FEITA PELA HIDRATAÇÃO E QUEBRA ESPONTÂNEA DE C3 C3+H2Oc3 (c3h2o) C3b é a molécula principal do sist complemento A via alternativa é desencadeada quando algumas proteínas do Sistema Complemento são ativadas na superfície dos MOs e não podem ser controladas porque as protéinas reguladoras do complemento não estão presentes no patógeno (mas estão presentes na célula do hospedeiro). Pode ser ativada através de determinadas estruturas do patógeno, principalmente por proteínas e carboidratos. Essa via é um componente da imunidade inata. Componentes do patógeno que ativam diretamente a via alternativa sem a presença de anticorpo: Lipopolissacarídeos (LPS), presentes na membrana das bactérias gram negativas. É um ativador potente do Sistema Complemento. Proteínas da superfície viral e de parasitas Zimosan- Beta-Glucano (componente da parede dos fungos) Hemácias de coelho (utilizadas em ensaios laboratoriais) Essas componentes ativam a via alternativa através da ligação de uma ou mais moléculas de C3b na sua superfície. Na presença de um patógeno que ativa o SC pela via alternativa, há uma série de mecanismos que ocorrem a fim de opsonizá-lo, são estes: - Quando uma molécula de água "ataca" o C3 na sua ligação tioéster, a hidrólise formará C3(H2O), que apresenta conformação similar ao C3b. Na presença de íons Mg, este interage com o Fator B formando C3(H20)B, sobre o qual atua o Fator D para formar C3(H20)Bb. O C3(H20)Bb é um complexo denominado de C3-convertase de iniciação. A enzima C3-convertase por sua vez, cliva novas moléculas de C3 em C3a e C3b. Através da hidrólise da ligação tioéster do C3b, esta vai se depositar na superfície celular das partículas ditas ativadoras da via alternativa, como as bactérias, fungos, céulas infectadas por vírus, entre outros. Na presença de íons Mg, C3b poderá se ligar também ao Fator B e assim formar C3Bb. O Fator D circulante atua na porção B da molécula e forma C3bBb. Essa enzima resultante, a C3bBb, é denominada de C3-convertase de amplificação da via alternativa. A C3-convertase cliva novas moléculas de C3 em C3a e C3b. O C3b poderá por sua vez: 1. Ingressar na " alça de amplificação", oferecendo mais C3b para a via 2. Se ligar ao complexo molecular C3bBb(C3b), denominada de C5-convertase. Título: Sistema Complemento Fonte:http://iahealth.net/wp-content/uploads/2009/09/complement-11.jpg A partir de C5-convertase acontece igual em todas as vias do Sistema Complemento. A explicação acima está relacionada com a ocorrência da ativação da via alternativa de maneira geral. O exemplo dado em sala demonstra a sequência dessa ativação quando o componente ativador é uma bactéria gram negativa, a qual apresenta em sua superfície lipopolissacarídeos (LPS), e ocorre da seguinte forma: - As bactérias gram negativas contém LPS (lipopolissacarídeos) na sua membrana. C3b e H3(H2O) da via alternativa, podem se ligar ao LPS do microrganismo. Quando C3(H20) se liga ao LPS. O Fator B plasmático muda a sua conformação, esconde sítios inibitórios ( para que não sofra a ação das estruturas "regulatórias doSC" que poderiam impedir a sua atividade), e expõe sítios de clivagem/ativação para o Fator D. O Fator D cliva o Fator B em FBa e FbB, e forma um complexo LPSC3(H20)FBb denominado de C3-convertase. Aproperdina, também presente no plasma, se ligará a C3-convertase a fim de estabilizá-la na superfície do patógeno. A C3- convertase cliva novas moléculas de de C3 em C3a e C3b. Esta última porção, o C3b, se juntará a C3-convertase e a resultante formará a C5-convertase. Quando o C3b se liga essa última porção, ele tem a funçãoopsonizadora como principal objetivo. "Alça de Amplificação do Sistema Complemento": Moléculas de C3b formadas através da via clássica podem servir de substrato para a ativação da via alternativa. Vale lembrar também, que as vias do Sistema Complemento não agem de forma individual, já que ao mesmo tempo em que a via clássica exerce a sua atividade, a via alternativa também pode estar agindo, assim como a via das lectinas (MBL) REVISÃO DO SIST. COMPLEMENTO O sistema do complemento é ativado por microrganismos, e os produtos da ativação do complemento promovem a fagocitose e a destruição dos microrganismos e estimulam a inflamação. O sistema imunológico natural inclui outras moléculas de reconhecimento de padrão solúveis e moléculas efetoras encontradas no plasma, incluindo as pentraxinas (e.g., CRP), colectinas (e.g., MBL) e ficolinas. Essas moléculas ligam ligantes microbianos e aumentam a remoção por mecanismos dependentes e independentes do complemento. Diferentes citocinas da imunidade natural recrutam e ativam leucócitos (e.g, TNF, IL-1, quimiocinas), acentuam as atividades microbianas dos fagócitos (IFN-gama) e estimulam as respostas das células NK e das células T (IL- 2). Em infecções graves, o excesso de produção de citocina sistêmica é prejudicial e pode até mesmo causar a morte do hospedeiro. As moléculas produzidas durante as respostas imunológicas naturais estimulam a imunidade adquirida e influenciam a natureza das respostas imunológicas adquiridas. Os macrófagos ativados pelos microrganismos e pelo IFN-gama produzem co-estimuladores, que acentuam a ativação da célula T, e IL-2, a qual estimula a produção de IFN-gama pelas células T e o desenvolvimento de células T efetores produtoras de IFN-gama. Os fragmentos de complemento gerados pela via alternativa fornecem o segundo sinal para a ativação da célula B e a produção de anticorpos. Os linfócitos T auxiliares CD4+ ajudam os macrófagos a eliminar micróbios ingeridos e ajudam as células B a produzir anticorpos. Os CTLs CD8+ destroem as células que contêm patógenos intra-celulares, assim eliminando os reservatórios de infecção. Os anticorpos, produtos dos linfócitos B, neutralizam a infecciosidade dos micróbios e promovem a eliminação de micróbios pelos fagócitos e pela ativação do sistema complemento. Para que o sistema complemento expresse a sua atividade é necessária a sua ativação prévia. As actividades mais importantes de defesa do hospedeiro são efectuadas por C3 e C5, estruturalmente semelhantes. A clivagem de tais proteínas é feita por proteases altamente específicas, as convertases. Existem três C3 convertases (C4b2a, C3(H20)Bb, C3bBb) e duas C5 convertases (C4b2a3b, C3bBb3b), organizadas durante a activação das três vias do complemento, denominadas vias: clássica, da lectina, e alternativa. Uma das funções do sistema complemento é a opsonisação, ou seja, a facilitação para o processo de fagocitose. 19. Como se forma e qual a função do complexo de ataque à membrana? A clivagem de C5 pela C5-convertase produz C5a, que é lançado nas vizinhanças do plasma onde é uma potente anafilatoxina (como C3a) e uma agente quimiotático para neutrófilos; C5b, que serve como uma âncora para a formação de uma única estrutura composta por C6, C7 e C8. O complexo resultante C5b-6-7-8 guia a polimerização de até 18 moléculas de C9 em um tubo inserido na bicamada lipídica da membrana plasmática. Esse tubo forma um canal permitindo a passagem de íons e pequenas moléculas. Água entra na célula por osmose e a célula sofre lise. 20. Como é a regulação do sistema complemento? A multiplicidade e a potência das atividades biológicas geradas quando o complemento é ativado, e, em particular, a capacidade do complemento de mediar as reações inflamatórias agudas e de produzir lesões letais nas membranas celulares constituem uma ameaça não apenas para os patógenos invasores mas também às células e aos tecidos do hospedeiro. Esse potencial de autolesão da ativação do complemento é normalmente mantido sob controle efetivo por diversos inibidores e inativadores que atuam em pontos de amplificação enzimática, bem como em nível das moléculas efetoras. O C1 INH liga-se aos C1r, C1s, MASP-1 e MASP-2 ativados e os inibem, regulando assim a ativação da via clássica, bem como da via da lectina. Diversas proteínas no plasma e associadas à membrana, tais como C4bp, H, DAF, MCP e CR1, controlam a taxa de formação e a atividade das convertases do complemento. Algumas dessas proteínas atuam como co-fatores obrigatórios para a enzima proteolítica I, que cliva C4b e C3b em fragmentos menores. Duas proteínas séricas, a proteína S, também denominada vitronectina, e SP 40/40, bem como uma proteína associada a células, CD59, inibem a formação do MAC. Por fim, a C3a/C5a INA, uma carboxipeptidase, inativa as anafilatoxinas do complemento. Em seu conjunto, as proteínas de controle do complemento realizam duas funções importantes: asseguram que a ativação do complemento seja proporcional à concentração e à duração da presença dos ativadores do complemento e protegem as células do hospedeiro contra o potencial deletério dos produtos de ativação do complemento 21. Qual a relação entre os fagócitos e a fração C3b da cascata complemento? Os fagócitos possuem receptores para C3b, e, portanto, MOs que são marcados pelo C3b são mais facilmente fagocitados. 22. Explique a diferença entre antígenos de imunógenos. Imunógeno: - quaisquer substâncias que estimulam respostas imunes adaptativas por meio de interações específicas com os receptores de antígenos dos linfócitos T e B. Antígeno: - quaisquer substâncias que reajam com os anticorpos específicos ou com os linfócitos T previamente sensibilizados. “Imunógeno: termo utilizado para designar a substância que quando introduzida no organismo de forma natural ou artificial, estimula respostas imunes adaptativas.” “Antígeno: termo utilizado para designar a substância que reage com ANTICORPOS ESPECÍFICOS” A diferença entre imunógeno e antígeno é funcional e não estrutural. 23. Defina epítopo e parátopo e a relação entre eles. Epitopo ou determinante antigênico é a menor porção de antígeno com potencial de gerar a resposta imune. É a área da molécula do antígeno que se liga aos receptores celulares e aos anticorpos. É o sítio de ligação específico que é reconhecido por um anticorpo ou por um receptor de superfície de um linfócito T (TCR). Cada antígeno pode conter um ou mais epitopos, sendo iguais ou diferentes. A presença de diferentes epitopos na superfície do antígeno pode desencadear uma produção de anticorpos com diferentes especificidades e a ativação policlonal de linfócitos T. Isso geralmente não acontece, porque somente uns poucos epitopos podem ativar a resposta imune. Essa supremacia de um determinado epitopo é chamada imunodominância, e esse determinante antigênico com maior reatividade recebe a denominação de grupo imunodominante. As ligações entre epítopos e parátopos ocorrem de maneira NÃO COVALENTE. (pontes de hidrogênio, ligações iônicas, interações hidrofóbicas e forças de van der (pontes de hidrogênio, ligações iônicas, interações hidrofóbicas e forças de van der Waals) EPÍTOPO É NO ANTÍGENO. PARÁTOPO É NO ANTICORPO. Também são importantes os “Haptenos”: substâncias de baixo pelo molecular que estimulam respostas imunes adaptativas quando ligadas a uma molécula maior, chamada “carreadora”. Em geral são proteínas de membranas celulares. Ex: Peniciloil (derivado metabólico da penicilina) 24. Diferencie imunoglobulinas ancoradas e secretadas.→ Ac ancorados - atuam como receptores de antígenos. Ac ancorados –o reconhecimento do Ag pelos Ac ligados à membrana em LB virgens (naïve) ativa virgens (naïve) ativa estas células -início da RIH. → Ac secretados –residem na circulação, nos tecidos e nas mucosas. Função: Neutralizam toxinas, impedem a entrada e disseminação de patógenos, eliminam micro-organismos. 25. A resposta imune humoral caracteriza-se pela produção policlonal de anticorpos a um antígeno, mas cada linfócito B ativado produz apenas um clone de anticorpo. Explique essa afirmação. (???) A resposta imune humoral caracteriza-se pela produção de Ac policlonais. Isto que dizer que os anticorpos são produzidos por vários clones de linfócitos B que se diferenciam em plasmócitos. 26. Desenhe esquematicamente uma molécula de anticorpo indicando o local de ligação com o antígeno, as porções Fab e Fc.
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