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Darah Azini 2022 Farmacologia Farmacologia do Diabetes • Doença caracterizada por um quadro de hipergli- cemia persistente decorrente de deficiência na produção de insulina ou na sua ação, ou em ambos. O seu diagnóstico principal é o laboratorial, é o que define se o paciente tem ou não a doença. • Nesse caso a clínica não é soberana pois nem sempre o paciente apresenta sintomas. • A partir de uma fonte energética (consumo de alimento) tem um aporte energético de glicose que está sendo disponibilizado. Essa glicose utiliza o transportador GLUT2, e quando ela consegue en- trar, ela fornece energia em ATP para a célula, e quando tem esse fornecimento acontece a despo- larização da célula. Para que haja despolarização, esse fornecimento de energia fecha os canais de potássio. No momento em que a célula fica mais eletropositiva e há a despolarização, acontece a abertura dos canais de cálcio que rompe as vesí- culas e libera insulina. Quando a insulina é liberada, ela se liga aos seus receptores de insulina (ligados a proteína quinase) e ao se ligar, ativa uma cascata de fosforilação o que faz com que o GLUT4 seja exposto – fazendo a captação da glicose. Resistência insulínica: a insulina é produzida, se liga, mas não consegue ativar a cascata de fosforilação, liberar GLUT4 e captar glicose. Diabetes Tipo 1: deficiência na produção de insulina. A - Quando a deficiência é reconhecida pelos au- toanticorpos. B - Quando não consegue definir quem é o res- ponsável pela destruição insulínica. Diabetes Tipo 2: perda progressiva da secreção insulínica combinada com resistência à insulina. A resistência à insulina crônica, onde a produção da insulina continua e aumenta com o tempo, mas não é utilizada, até chegar um momento em que ocorre a falência das células beta pancreáticas e o paciente precisa fazer tratamento com insulina. DM gestacional: hiperglicemia de graus variados di- agnosticada durante a gestação, na ausência de cri- térios DM prévio. Acontece por alterações hormo- nais. • No diabetes tipo 1, com a deficiência da produção de insulina, tem um aumento da ação do glucagon, por isso tem uma maior metabolização de gordura, então o paciente pode aparecer mais emagrecido. O metabolismo de lipídeos fica aumentado, a pro- dução de corpos cetônico aumenta devido a me- tabolização de ácidos graxos. O paciente pode ficar fadigado, com cansaço, poliuria, polidipsia, polifagia. • No diabetes tipo 2 a insulina não segue o seu processo e a glicose acumula, isso faz com que aumenta o tecido adiposo, o triglicérides. Fatores envolvidos na etiologia do diabetes tipo 2: • Alterações pré-receptor: alterações na estrutura da insulina, a insulina é produzida com defeito, sendo assim ela não se encaixa e não ativa seu receptor. • Alterações no receptor: diminuição da expressão dos receptores de insulina as células beta • Alterações pós-receptor: a insulina se liga no re- ceptor, mas quando ativa a cascata de sinalização é defeituosa. • Exames laboratoriais: glicemia de jejum, hemoglo- bina glicada, TOTG (curva glicêmica). • Para o paciente ser diagnostica ele precisa de dois exames alterados do mesmo exame em momen- tos diferentes. Darah Azini 2022 Farmacologia • Em pacientes com sintomas clássicos de hipergli- cemia e uma glicemia aleatória (sem jejum) acima de 200 não é necessário segunda testagem, so- mente a glicemia. • O valor considerado normal pós refeição é de 140 a 160. • Alguns casos de hiperglicemia podem ser transi- tórios, sendo assim o tratamento não farmacológico pode ser adequado. • A principal chave é a mudança no estilo de vida, com: Gerenciamento do estrese Gerenciamento de substâncias tóxicas Controle do sono Exercício supervisionado Reeducação alimentar Estímulo da sociabilidade • O único tratamento do diabetes tipo 1 e insulino- terapia plena. • O diabetes tipo 2 depende da gravidade do caso. Inicialmente, pode ser que com o tratamento não farmacológico ele possa fazer o controle dos níveis de glicose. ∘ ADO em monoterapia ∘ ADO combinado ∘ ADO + insulinoterapia • É imprescindível no tratamento do DM1 e deve ser instituído assim que o diagnostico por realizado. • O médico deve estipular as metas terapêuticas e os valores de glicemia aceitáveis para o paciente pré e pós prandial para saber quanto de insulina ele precisa repor. • A insulinoterapia deve ser individualizada e o mais fisiológica possível, precisa imitar o ciclo de secre- ção da insulina. • Esse ciclo é composto pelas fases de bolus de insulina, que acontece sempre a partir de um esti- mulo (alimentação) e tem um pico de insulina; fase 2 de insulina basal, onde secreta a insulina para manter o metabolismo da glicose equilibrado. Além disso, o paciente precisa de uma insulina para cor- reção, de ação rápida, para corrigir pré e pós pran- dial ou no período interalimentar. • Sendo assim, o paciente precisa de insulina de ação rápida e de ação longa. • Em um pico de glicemia, o paciente precisa de uma insulina de ação rápida. Para isso ele utiliza a insulina em bolus contada pelo médico. → Insulina de ação ultrarrápida: • Lispro e Aspart • Mimetizam o bolus de insulina, utilizadas logo após o estimulo alimentar. O inicio da ação começa em até 15 minutos, tem seu pico com 1-2 horas e dura de 3-5 horas. → Insulina de ação rápida • Humana regular • Tem início de ação em até 30-60 minutos, seu pico em 2-4 horas e duração total de 6-8 horas. • Deve ser utilizada antes do estímulo alimentar. → Insulina de ação intermediária • Humana NPH • Tem início de ação de 1-3 horas, pico em 5-8 horas e duração total de 10-16 horas. → Insulina de ação prolongada • Glargina e Detemir • Tem início de ação em 1-2 horas, não tem pico – é plena e duração de 24 horas. • Para a reposição prandial fisiológica da insulina. – Simulam a secreção prandial normal endógena. • São análogos da insulina. • Administradas imediatamente antes refeições. • Permitem administração imediatamente antes a refeição – menor risco de hipoglicemia pós prandial. Darah Azini 2022 Farmacologia • São as insulinas preferidas para uso em dispositi- vos de infusão continua de insulina subcutânea. Lispro: 1º análogo comercializado. Tem uma inver- são de aminoácido o que faz com que sua ação seja mais rápida (lisina e prolina). Asparte: substituição da prolina por ácido aspártico. Glulisina: troca do asparaginase por lisina e lisina por ácido glutâmico. Fiasp: asparte + vitamina B3. Absorção, pico e início de ação mais rápidos. → Indicações: • Crianças menores, que muitas vezes não inge- rem carboidrato programadas da dieta. • Paciente que apresentam mais risco de hipoglice- mia grave ou hipoglicemia despercebida ou hipogli- cemia nos períodos pós prandiais. • Produzida por uma técnica de DNA recombinante onde é produzida uma molécula idêntica a humana. • De ação rápida, início de 30-60 minutos, com pico entre 2-4 horas, duração de 6-8 horas. Utilizada em bolus . • Em um paciente do SUS é a primeira alternativa para tratamento. Deve ser administrado 30-60 mi- nutos antes da refeição. • Alto peso molecular – dificulta a sua absorção. Decomposição em monômeros facilita a absorção • O grande problema dela é a hiperglicemia pós prandial precoce e hipoglicemia tardia se adminis- trado junto a refeições. • Duração dose-dependente – desequilíbrio entre disponibilidade e necessidade. • É administrada via IV, e isso é possível pois sua estrutura molecular é muito próxima a nossa. – Insulina + protamina = liberação lenta, pois dificulta a sua absorção, tempo de ação prolongado. • A liberação da insulina ocorre após a degradação da protamina pelas enzimas teciduais proteolíticas. • Administrada com a insulina regular ou a ultra rá- pida. • É considerada de açãointermediária, devendo ser utilizada mais vezes por dia, 2 a 4 vezes (antes do café, jantar e ao deitar). • Tempo de ação dose-dependente. Lantus (glargina) – absorção estável, lenta e sem pico, administrada uma vez ao dia. Não pode ser misturada a nenhuma outra insulina – pois não se pode alterar o pH da solução. Solúvel em solução ácida e precipita em pH neutro. Detemir – Substituições nos aminoácidos prolon- gam a auto agregação no tecido subcutâneo e a afinidade por albumina.. Início de ação dose depen- dente com duração de 12 horas e administrada 2x ao dia. • Associados a menor frequência de hipoglicemia pois não tem pico. • Indicado a paciente maiores que 2 anos de idade, em dose única. • Podem ser utilizadas com as insulinas de ação ul- tra rápida. • Insulina rápida antes das principais refeições e in- termediária na ceia. • Para maior conveniência, essas insulinas são, com frequência, misturadas na mesma seringa antes da injeção. • Combinação de insulinas humanas (NPH e regular, na formulação 70/30) e com análogos da insulina (lispro protamina + lispro, 75/25 e 50/50, e asparte protamina + asparte, 70/30). Darah Azini 2022 Farmacologia • Dificuldade de ajustes individualizado, pois são uni- dades prontas. • Pode ser útil para pacientes com restrições visuais ou motoras, que tenham dificuldade na realização correta e segura da mistura de dois tipos de insuli- nas com diferentes tempos de ação, para aqueles que rejeitam o esquema de insulinização mais in- tensivo e para pacientes com DM2 com necessi- dade de insulinização plena → Fase 1 • Insulina regular: antes (30/40 min) das principais refeições. • Insulina de ação ultrarrápida: antes (15 min) das principais refeições ou logo ao término delas. • Insulina de ação mais ultrarrápida Fiasp: antes (2 min) das principais refeições ou até 20 min após o término delas. → Fase 2 • Insulina NPH: 2 a 4x/dia (I) antes do desjejum e ao deitar-se. (II) antes do desjejum, no almoço e ao deitar-se. (III) antes do desjejum, no almoço, no jan- tar e ao deitar-se. • Glargina: 1x dia – antes do desjejum, no almoço, no jantar ou ao deitar. • Detemir: 1 a 2 x no dia – antes do desjejum e/ou no jantar e/ou ao deitar-se. • Padrão: frascos multidoses – precisa sempre ser homogeneizar. Com seringas e agulhas descartá- veis. • Portátil: cartucho de insulina e agulhas • ISCI: bomba programável que fornece doses de reposição basais em bolo com base nos resultados de auto monitoração do nível de glicemia. • Inalação: Insulina regular recombinante; efeito ad- verso – tosse; função pulmonar monitorada. • É o efeito adverso mais preocupante da insulino- terapia. • É o fator limitante para chegar ao controle glicê- mico ideal em pacientes com DM. • É considerado hipoglicemia para o paciente dia- bético níveis abaixo de 70. • A hipoglicemia grave é mais frequente com o tratamento intensivo. O problema é que, na maioria das vezes, ela é assintomática. • A hipoglicemia grave pode afetar a capacidade cognitiva de crianças. • Fármacos utilizados no tratamento do diabetes tipo 2, onde o paciente tem dificuldade na secre- ção de insulina, ligação ao receptor, ou ativação do receptor e captação de glicose. • Eles reduzem a glicemia, afim de manter ela em níveis normais quando eles estão alterados. • Eles também podem tratar resistência insulínica e pré-diabetes. • Indica-se o inicio de uso dos agentes antidiabéticos quando os valores glicêmicos encontrados em je- jum e /ou pós-prandiais estão acima dos requeridos para o diagnóstico do diabetes • A escolha dos medicamentos baseia-se nos se- guintes aspectos. • O antidiabético ideal deve ser capaz de reduzir até 2,5% do nível da glicada. → Características do paciente: • Estado geral e idade do paciente (alguns fárma- cos são altamente metabolizados pelo fígado). • Resistência à insulina (alguns fármacos melhorar hormônios que são sensibilizadores da insulina. • Falência progressiva de células beta (diabetes crô- nico, avançado, alguns medicamentos pioram essa falência). Darah Azini 2022 Farmacologia • Transtornos metabólicos (disglicemia, dislipidemia e inflamação vascular) • Comorbidades (DRC, DCV, obesidade) • Valores glicêmicos. → Características do fármaco • Eficiência • Riso de hipoglicemia • Interações medicamentosas • Reações adversas • Contraindicações • Preferência do paciente → Agentes que aumentam a secreção de insulina (hipoglicemiantes ou secretagogos): sulfonilureias e metiglindas → Agentes que não estimulam a secreção de in- sulinas: Biguanidas, Inibidores de alfa-glicosidase e Glitazonas → Agentes que aumentam a secreção de insulina e dependem de glicose e diminuem a secreção de glucagon: mimético e análogo da GLP-1 e Glipitinas → Agentes que promovem a glicosúria: inibidores do SGLT2 • Sulfonilureias e Metiglindas • Uma vez que a glicose entra, gera energia para a célula, que despolariza, fazendo o fechamento dos canais de potássio, influxo de cálcio e liberação de insulina para fora da célula. São secretogogos – sempre estimulam a secreção sem que tenha a ativação do transportador de glicose. • Para esse fármaco funcionar a células beta pre- cisa estar funcionando, pois só estimula a secreção, a insulina já deve estar formada. • Indicadas para o tratamento do diabetes tipo 2 não insulinodependente Sulfonilureias • Existem 3 gerações da sulfonilureias (exemplos: Clorpropamida, Glipizide, Glibenclamida e Glimepi- rida. → Vantagens: • Experiência extensa com as drogas • Redução dos riscos de complicações microvascu- lares • Redução relativamente maior da Hb glicada. → Desvantagens • Hipoglicemia • Ganho ponderal. → Contraindicações Gravidez, insuficiência renal ou hepática (intenso metabolismo e longa meia vida – aumenta a pro- babilidade da hipoglicemia). Evitar em idosos. • Esses fármacos devem ser ingeridos 30 minutos antes das refeições, geralmente são feitas 2 toma- das ao dia, para ter menor risco de hipoglicemia. → Interações medicamentosas • Álcool – reações do tipo Dissulfiram: efeitos gra- vdes de uma intoxicação alcóolica. • Aumentam o efeito: AINES, I.MAO, sulfonamidas, cetoconazol. • Diminuem o efeito: fenobarbital, betabloqueado- res. Metiglindas • Tempo de ação menor em relação às Sulfonilu- reias • Devem ser administradas após as principais refei- ções. → Desvantagens: hipoglicemia, ganho ponderal dis- creto. → Vantagens: flexibilidade da dose, redução da va- riabilidade da glicose pós prandial, redução do es- pessamento médio intimal carotídeo. Darah Azini 2022 Farmacologia • Biguanidas (metformina), Inibidores da alfa-glicosi- dase e Glitazonas. • Melhorar a função da insulina, sensibilizam a mo- lécula. Biguanidas (metformina ou glifage) • Droga de escolha para prevenção do DM2 (pré diabetes) → Parte do seu mecanismo de ação é conhecido. • Ela ativa a AMPK, ativada pelo AMPc – e para isso precisa de energia. Quando ativada, inibe a pro- dução de glicose hepática. • Aumenta a captação de glicose pelo músculo es- quelético. • Aumenta a síntese de glicogênio • Diminui a síntese de lipídeos • Diminui a gliconeogênese. • São considerados agentes euglicemiantes ou anti- hiperglicemianetes. PRIMEIRA LINHA DO DM2 QUANDO O PACIENTE NÃO APRESENTA CONTRAINDICAÇÃO (IR GRAVE). • Posologia: 1000 a 2550 mg, 2 a 3 tomadas/dia. • Vantagens ∘ Diminuição de eventos cardiovasculares. ∘ Melhora do perfil lipídico. ∘ Diminuição do peso – não adianta usar para emagrecer se não houver resistência insulínica. • Desvantagens ∘ Intolerância gastrointestinal ∘ Deficiência de B12 a longo prazo – devido a di- minuição do pepsinogênio. • Contraindicações ∘ Gravidez – se a mulher já toma essa medicação antes de engravidar, deve fazer acompanhamentofetal. ∘ Insuficiências renais, hepática, cardíaca ou pul- monar. ∘ Acidose grave (ácido lático) – diminui o pH san- guíneo. Inibidores da alfa-glicosidase • Ascarbose • Essa enzima fica no epitélio do intestino delgado facilitando a absorção da glicose. A sua inibição pro- move uma diminuição da hiperglicemia pós-prandial. → Vantagens • Prevenção de DM2 • Melhora perfil lipídico • Redução da glicose pós prandial. • Diminuição de eventos cardiovasculares. → Desvantagens • Flatulência, diarreia e dor abdominal. • Redução discreta da Hb glicada. → Contraindicações • Gravidez → Posologia • 50 a 300 mg/dia, 3x dia antes das refeições. Glitazonas • Pioglitazona • Sensibilizadores de insulina de forma periférica. • Se ligam a um receptor e aumenta a expressão nos receptores de glicose, aumentando a sua cap- tação. • Aumento da adiponectina e liberação diminuída de resistina – diminui a resistência insulínica. • Diminuição dos níveis de ácidos graxos livres (au- mento da captação periférica). → Vantagens • Prevenção do DM2. • Melhora o perfil lipídico. • Redução da gordura hepática. • Redução dos triglicérides. → Desvantagens • Ganho de peso dose-dependente – amenizando com uso de metformina. • Edema – risco de ICC e anemia diluicional. Darah Azini 2022 Farmacologia • Agentes Incretínicos • Aumentam a ação das incretinas (GLP-1 e GIP) que amplificam a secreção de insulina induzida pela glicose. Ele (GLP-1) é sempre liberado com a ingesta de alimento, ele age sobre as células pancreáticas estimulando a secreção de insulina e diminuição do glucagon. ∘ Suprime a secreção de glucagon ∘ Retarda o esvaziamento gástrico ∘ Reduz a apoptose das ilhotas humanas na cultura. ∘ Reduz a fome. → Análogo do GLP-1: Liraglutida e Semaglutida → Inibidores da DPP-4 • Promovem a estabilização do GLP-1 endógeno pela inibição da enzima que o degrada, a DPP-4 (aumentam a ½ vida GLP-1 2 a 3x) Ex.: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina. • Podem ser usados como monoterapia ou associ- ados a metformina, gliazonas, sulfonilureias, inibido- res do SGLT2 e insulina. • Efeito neutro no peso corporal. • Rara hipoglicemia. • Possibilidade de pancreatite aguda. • Estimulam a secreção de glicose pela urina. • Inibem o transportador SGLT2 que é responsá- vel por reabsorver glicose nos túbulos proximais dos rins, estimulando a secreção de glicose e sódio. • Ex: Dapaglifozina - Forxiga • Pode facilitar infecções urinarias pela maior excre- ção de glicose. Inibidores do SGLT2 • A maior parte da glicose é absorvida por esse transportador • Rara hipoglicemia. • Redução do peso. • Redução da HAS. • Redução dos eventos cardiovasculares e mortali- dade em pacientes com DCV. • Efeitos adversos: pode causar infecção urinária e genital; cetoacidose diabética; não se deve utilizar em pacientes com doença renal moderada a grave; confusão mental; hipotensão. → A melhor escolha terapêutica dependerá da fun- ção pancreática existente. → Para avaliar a falência pancreática, foram divididas 4 fases: • Fase 1: Hiperglicemia discreta, obesidade e insuli- norresistência. Utilizar medicamentos que não au- mentam a secreção de insulina nem estimulam o ganho de peso: Metformina. Outras opções: glipti- nas, inibidores do Sglt2 ou um análogo do GLP-1. • Fase 2: Diminuição da secreção de insulina. Se- cretagogo + sensibilizadores insulínicos. Outras combinações: análogos da GLP-1, inibidores da DPP- 4 e inibidores SGLT2. • Fase 3: mais de 10 anos de diabetes, perda da secreção de insulina e perda de peso e/ou comor- bidades. Agentes orais + insulina de depósito (longa duração) antes de o paciente dormir (insulinização oportuna). • Fase 4: Insulinopenia. Insulina NPH ou de ação pro- longada + insulina regular ou ultrarrápida. Agente oral – reduz as doses da insulina. Os ideais seriam o incretinomiméticos + inibidores do SGLT2. • O tratamento começa com mudanças nos hábi- tos de vida, controle do peso. Quando essa níveis Darah Azini 2022 Farmacologia não conseguem ser controlados com essas mu- danças, inicia-se o tratamento medicamentoso. • Insulina regular (asparte ou lispro) em doses bai- xas, estabelecida a partir dos critérios de cresci- mento fetal. Uma outra alternativa é a metformina, desde que seja uma decisão médica junto ao paci- ente.
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