SÍNDROMES ICTÉRICAS E COLESTASE

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MÓDULO I: SAÚDE DO ADULTO, DOR ABDOMINAL, DIARRÉIA, VÔMITOS E ICTERÍCIA 
ANA LUIZA ALVES PAIVA -6° PERÍODO 2022/2 
OBJETIVOS 
1. Rever o metabolismo da bilirrubina 
correlacionando a anatomia macroscópica das 
vias biliares intra e extra hepáticas. 
2. Caracterizar as síndromes ictéricas, 
considerando definição, etiologias, sintomas e 
sinais clínicos, propedêutica e terapêutica. 
3. Definir e classificar as colestases, intra e extra 
hepáticas. 
4. Descrever a conduta dos casos a partir do 
diagnóstico síndrome de icterícia e colestase. 
REFERÊNCIAS 
ZATERKA, Schlioma; EISIG, Jaime N. Tratado de 
gastroenterologia: da graduação à pós-
graduação. 2ª ed. São Paulo: Atheneu, FBG, 2016. 
MARTINS, Mílton de Arruda; et.al. Clínica médica, 
volume 4: doenças do aparelho digestivo, nutrição 
e doenças nutricionais. Barueri, SP: Manole, 2009. 
ANATOMIA DAS VIAS BILIARES 
As vias biliares são um conjunto de ductos que 
conectam o fígado + vesícula biliar ao intestino. 
Assim, a principal função é de carrear a bile 
produzida no fígado, para o armazenamento na 
vesícula biliar, para em seguida, ser liberada no 
duodeno, a fim de promover a digestão. 
Saindo da vesícula biliar, encontra-se o ducto 
cístico que se une ao ducto hepático comum 
(origina a partir da confluência do ducto hepático 
direito com o ducto hepático esquerdo, oriundos 
do fígado). A junção desses 2 ductos forma o 
ducto colédoco. 
Na porção mais distal do ducto colédoco, 
desemboca o ducto pancreático, formando um 
canal comum até o duodeno. Esse canal comum 
possui uma dilatação chamada de “Ampola de 
Vater” e é envolto por fibras musculares lisas que 
funcionam como um esfíncter (esfíncter de Oddi). 
Obs: o ponto onde a bile e o suco pancreático 
saem das vias biliares e caem no duodeno é na 
chamada papila duodenal. 
Fisiologicamente, a bile (sais biliares + colesterol) é 
produzida pelos hepatócitos no fígado e segue 
pelas vias biliares para ser excretada. Porém, nos 
momentos de jejum, o esfíncter de Oddi encontra-
se fechado e então essa bile reflui e fica 
armazenada no interior da vesícula biliar. Durante 
a refeição ocorre a abertura do esfíncter e Oddi e 
a contração da vesícula biliar, excretando a bile 
no duodeno. 
 
 
 
METABOLISMO DA BILIRRUBINA 
A icterícia resulta de distúrbios em uma ou mais 
etapas do metabolismo da bilirrubina, com 
elevação das concentrações de bilirrubina direta 
e/ou indireta. A produção diária de bilirrubina no 
Síndromes Ictéricas e Colestase 
Problema 03 
 
 
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adulto é de aproximadamente 4 mg/kg de massa 
corpórea, 70 a 90% provenientes da reciclagem 
de hemácias senescentes degradadas em baço 
e fígado. O restante provém de outras fontes, 
como mioglobina, citocromo P-450, catalase e 
peroxidase. 
Existem três etapas principais do metabolismo das 
bilirrubinas: pré-hepática, intra-hepática e pós-
hepática. 
FASE PRÉ-HEPÁTICA 
A bilirrubina é um produto da degradação da 
porção heme da hemoglobina nas hemácias. 
As hemácias possuem uma vida média circulante 
de 120 dias e após esse período ela é destruída 
pelo sistema reticuloendotelial, principalmente no 
baço. Quando a hemácia é fagocitada, a 
hemoglobina presente no seu interior é separada 
em seus componentes: globina e heme. 
A globina é uma proteína que vai ser quebrada 
em aminoácidos, sendo utilizados para a síntese 
de outras proteínas. 
O grupo heme libera o ferro presente em sua 
estrutura que será reaproveitado pelo organismo 
para a formação de novas hemácias na medula 
óssea. A outra porção liberada do grupo heme é 
a protoporfirina (tóxica para o organismo) que 
logo é convertida em Biliverdina no interior do 
macrófago pela enzima heme-oxigenase e 
posteriormente transforma-se em bilirrubina sob 
atuação da biliverdina-redutase. Nessa etapa, a 
bilirrubina está na forma não conjugada, também 
denominada BILIRRUBINA INDIRETA. 
Cerca de 96% da bilirrubina plasmática está na 
forma indireta, que, não sendo hidrossolúvel, liga-
se à albumina para chegar ao fígado. 
FASE INTRA-HEPÁTICA 
No fígado, a bilirrubina indireta é captada por um 
processo de transporte facilitado e também por 
difusão. 
No interior dos hepatócitos essa bilirrubina indireta 
sofre, então, o processo de conjugação com 
ácido glicurônico pela ação da enzima UGT1A1, 
que é uma UDP-glicuronosil-transferase, e 
converte-se em mono e diglicuronato de 
bilirrubina, também denominadas BILIRRUBINA 
DIRETA. A conjugação torna-a hidrossolúvel e, 
portanto, incapaz de se difundir através de 
membranas celulares. 
FASE PÓS-HEPÁTICA 
A bilirrubina conjugada sai dos hepatócitos e é 
captada ativamente pelos canalículos biliares, 
participando da composição da bile. 
Posteriormente, ela é conduzida pelos ductos biliar 
e cístico atingindo a vesícula, onde pode 
permanecer armazenada. Pode, também, 
prosseguir através do ducto colédoco, passando 
pela ampola de Vater e atingir a luz do duodeno; 
No intestino, parte dela é metabolizada pela flora 
intestinal em urobilinogênios e é reabsorvido pelos 
enterócitos pela circulação enterohepática. A 
maior parte dos urobilinogênios do sangue é 
filtrada pelos rins e excretada na urina na forma 
de urobilina, a qual confere a coloração 
amarelada à urina e a parte que sobrou no 
intestino que não foi reabsorvida é transformada 
em Estercobilina (pigmento que dá a cor 
acastanhada às fezes), sendo excretada no bolo 
fecal. 
 
 
VALORES DE REFERÊNCIA 
 
Bilirrubina total: 0,2 a 1,0 mg/dL. 
Bilirrubina não conjugada: 0,2 a 0,8 mg/dL. 
Bilirrubina conjugada: 0,1 a 0,3 mg/dL. 
 
ICTERÍCIA 
Icterícia é um sinal propedêutico caracterizado 
pela coloração amarelada da pela e das 
mucosas decorrente do aumento da bilirrubina 
total no sangue circulante (hiperbilirrubinemia). 
 
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Geralmente, essa hiperbilirrubinemia torna-se 
perceptível quando a bilirrubina plasmática 
aproxima-se de níveis de 3 mg/dL (50 mcmol/L). 
O aumento da bilirrubina indireta está associado 
com o aumento da síntese de bilirrubina [devido 
ao aumento do catabolismo do grupo heme] 
e/ou diminuição da velocidade de conjugação. 
O aumento da bilirrubina direta está associado a 
alterações no processo de excreção de origem 
mecânica, que pode ser obstrução extra-
hepática [ex.: cálculo no canal colédoco] ou 
intra-hepática [ex.: obstrução dos canalículos 
biliares], além de lesões hepatocelulares. 
 
A presença de bile na urina (colúria) sugere 
aumento dos níveis de bilirrubina direta, por isso é 
preciso buscar causas de icterícia após a 
conjugação da bile (injúria hepatocelular e 
doenças colestáticas). 
Obs: BD é a única que causa colúria, pois a BI não 
é filtrada pelos rins devido à ligação com 
albumina e a baixa hidrossolubilidade. 
A ausência de pigmento biliar nas fezes (acolia 
fecal) é consequente da obstrução do fluxo biliar 
ao intestino, achado frequente nas icterícias 
colestáticas (obstrução extra-hepática). 
SÍNDROMES ICTÉRICAS 
DEFINIÇÃO 
As síndromes ictéricas são caracterizadas por 
aumento da bilirrubina no organismo devido à 
diminuição ou interrupção da excreção de bile 
por obstrução do fluxo através da árvore biliar intra 
ou extra-hepática ou por alteração funcional do 
hepatócito. 
As desordens hereditárias associadas ao aumento 
isolado da bilirrubina não conjugada são: 
Síndrome de Gilbert e Síndrome de Crigler-Najjar. 
Enquanto à hiperbilirrubinemia direta relaciona 
com a Síndrome de Rotor e Síndrome de Dubin-
Johnson. 
ETIOLOGIAS 
As diversas etiologias da icterícia podem ser 
classificadas de acordo com a bilirrubina 
predominante, ou seja, as que causam 
hiperbilirrubinemia direta e as que causam 
hiperbilirrubinemiaindireta. 
HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA 
1. AUMENTO DA PRODUÇÃO: hemólise (já que 
aumenta o substrato para produção de 
bilirrubina). 
 
2. DIMINUIÇÃO DA CAPTAÇÃO: medicamentos, 
infecções, desnutrição, etc. 
 
3. DIMINUIÇÃO DA CONJUGAÇÃO: síndrome de 
Gilbert e Crigler-Najar; neonatal (fisiológica). 
SÍNDROME DE GILBERT 
É uma doença com prevalência relativamente 
alta, predominando no sexo masculino pela 
maior produção diária de bilirrubinas totais. A 
apresentação típica da síndrome de Gilbert 
ocorre na adolescência, sendo muito rara a 
manifestação antes da puberdade. Em geral, 
esses pacientes são assintomáticos e 
apresentam aumento de bilirrubina indireta, 
mas sem a presença de hemólise. 
Decorre de uma deficiência parcial da enzima 
glucuronil-transferase (UGT) (preservam de 10 a 
33% de atividade da enzima) provocando um 
defeito na eliminação da bilirrubina não 
conjugada do sangue para o fígado. 
Sendo assim, esses pacientes não possuem um 
aumento muito pronunciado de bilirrubinas 
totais, não ultrapassam 3 a 4 mg/dL, mas se 
elevam em situações de estresse como jejum 
prolongado, infecções intercorrentes e uso de 
drogas de metabolização hepática. 
 
Não há alteração das demais provas hepáticas, 
e não se recomenda nenhum tratamento 
específico. Fenobarbital pode ser administrado 
em pequenas doses para corrigir a 
hiperbilirrubinemia. 
 
 
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SÍNDROME DE CRIGLER-NAJJAR DO TIPO 1 
 
Icterícia não-hemolítica, congênita (surge no 
período neonatal) na qual se observa defeito na 
conjugação da bilirrubina em que a atividade 
da enzima bilirrubina UGT-1 está ausente. 
 
É caracterizada por icterícia, diminuição da 
excreção fecal de urobilinogênio, bem como 
com menor conjugação da bilirrubina total. O 
quadro pode evoluir para um episódio 
denominado Kernicterus, caracterizado pelo 
dano neurológico permanente, decorrente de 
um aumento demasiado e prolongado dos 
níveis séricos de bilirrubina indireta. 
 
A hiperbilirrubinemia indireta situa-se em níveis 
entre 18 e 45 mg/dL. 
 
 Devem-se adotar medidas profiláticas, como: 
manter concentração adequada de albumina 
plasmática, prevenir hemólise, jejum 
prolongado, infecções e exercícios físicos 
intensos. Evitar drogas que competem com a 
bilirrubina na ligação com albumina, como 
sulfonamidas, salicilatos e penicilina. 
 
A redução da hiperbilirrubinemia não responde 
satisfatoriamente ao uso de fenobarbital. O 
tratamento definitivo é o transplante hepático, 
que garante maior sobrevida. Logo após o 
nascimento, pode-se usar 
exsanguineotransfusão ou plasmaférese, 
principalmente quando há risco de dano 
neurológico. 
 
SÍNDROME DE CRIGLER NAJJAR DO TIPO 2 
 
A atividade enzimática encontra-se apenas 
reduzida, apresenta evolução benigna e a 
icterícia é mais branda, com bilirrubinemias 
entre 6 e 25 mg/dL, que se reduzem em até 75% 
com a administração de fenobarbital. 
 
Entretanto, em situações de jejum prolongado 
ou doença intercorrente, o clínico deve estar 
atento ao risco de kernicterus (dano 
neurológico), independentemente da idade do 
paciente. 
 
HIPERBILIRRUBINEMIA DIRETA 
 
A bilirrubina direta já passou pelas fases de 
captação e conjugação, então nos casos de 
hiperbilirrubinemia à custas de direta o problema 
está na excreção que pode ser devido a: 
 
1. LESÃO DOS HEPATÓCITOS DIFICULTANDO A 
EXCREÇÃO ADEQUADA DA BILE: hepatites virais, 
alcóol, drogas, Doença de Wilson, febre amarela, 
etc. 
 
2. OBSTRUÇÃO DOS CANALÍCULOS BILIARES 
IMPEDINDO O FLUXO DA BILE: coledocolitíase, 
pancreatite crônica, colangiocarcinoma, câncer 
de cabeça de pâncreas, câncer de vesícula biliar, 
etc. 
 
SÍNDROME DE DUBIN-JOHNSON 
 
Doença que cursa com hiperbilirrubinemia 
mista, com predomínio do aumento da 
bilirrubina conjugada. Consiste em uma 
doença muito rara, decorrente de herança 
autossômica recessiva, com igual incidência 
em homens e em mulheres. 
 
Em níveis celulares, a síndrome de Dubin-
Johnson é originada de um defeito na proteína 
transportadora de ânions orgânicos 
denominada MRP2, caracterizando a 
dificuldade de excreção ou de 
armazenamento, cursando com o aumento de 
bilirrubina conjugada. 
 
O quadro clínico consiste na manifestação 
ictérica em adolescentes e em adultos jovens, 
que geralmente se apresentam assintomáticos 
ou com sintomas inespecíficos, que pioram com 
o uso de anticoncepcionais orais, com 
gestações ou infecções. 
 
Os níveis de hiperbilirrubinemia mantêm-se de 2 
a 5 mg/dL, mas podem atingir até 25 mg/Dl. 
 
Há alterações quanto à excreção normal de 
coproporfirinas, sendo que a análise total revela 
níveis normais de coproporfirina, com aumento 
da fração composta de coproporfirina I (cerca 
de 80%), enquanto em indivíduos normais, 75% 
da coproporfirina é composta do tipo III. 
 
Não há tratamento específico. É uma doença 
benigna. 
 
SÍNDROME DE ROTOR 
 
Desordem congênita, autossômica recessiva 
que cursa com hiperbilirrubinemia conjugada. É 
rara, habitualmente diagnosticada durante a 
infância. Apresenta curso benigno. 
 
 
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Geralmente, as bilirrubinas totais séricas estão 
em torno de 3 a 7 mg/dL, mas níveis de até 20 
mg/dL são compatíveis. 
 
Ocorre um prejuízo no armazenamento 
hepatocelular da bilirrubina conjugada, 
havendo um extravasamento para o plasma, 
culminando no aumento dos níveis séricos de 
bilirrubina direta. Desse modo, temos que a 
doença se manifesta com o aumento de 
bilirrubinas, com predomínio da forma direta, 
sendo a análise urinária de grande valia, 
principalmente quanto em relação aos níveis 
de coproporfirinas urinárias, sendo que nesses 
indivíduos encontraremos um aumento de 2 A 
5X o normal de excreção de coproporfirinas 
totais, com 65% da fração comporta pelo tipo I, 
enquanto que, indivíduos normais possuem 
cerca de 75% do tipo III. 
 
Nenhum tratamento é necessário. 
INVESTIGAÇÃO CLÍNICA 
Inicialmente, é preciso solicitar: 
1) Dosagem de bilirrubina total e suas frações. 
2) Hemograma, reticulócitos, haptoglobina e LDH. 
3) Fosfatase alcalina e gamaglutamiltransferase. 
4) Aminotransferases. 
5) Tempo de protrombina. 
6) Albumina. 
Paciente com hiperbilirrubinemia: deve-se 
determinar qual das frações da bilirrubina está 
elevada. 
 
↑ BI: hemograma, contagem de reticulócitos, 
níveis de haptoglobina e LDH. 
 
Quando as enzimas hepáticas estão dentro do 
limite da normalidade supõe-se que a icterícia 
não seja causada por injúria hepática ou doença 
do trato biliar. Nesses pacientes, devemos pensar 
em hemólise ou erro inato do metabolismo da 
bilirrubina. As doenças congênitas associadas ao 
aumento isolado de bilirrubina indireta são a 
síndrome de Gilbert e de Crigler-Najjar. 
 
↑ BD: aminotransferases e fosfatase alcalina. 
Quando essas enzimas se encontram dentro dos 
limites da normalidade, deve-se pensar em 
doenças congênitas associadas ao aumento da 
bilirrubina direta, como a síndrome de Rotor e de 
Dubin-Johnson. 
Porém, quando as enzimas estão alteradas, é 
muito importante determinar qual delas 
predomina. 
↑ predominante da fosfatase alcalina em relação 
às aminotransferases (AST e ALT): obstrução biliar 
ou colestase intra-hepática. 
Nesses casos, quando o tempo de protrombina 
alargado é corrigido com administração de 
vitamina K, sugere alteração na absorção 
intestinal de vitaminas lipossolúveis, sendo 
compatível com icterícia obstrutiva. Relato de 
acolia fecal fortalece o diagnóstico. 
↑ predominante das transaminases = dano 
hepatocelular. 
 
Ex: hepatites virais (não raramente > 1000 UI/L) e 
alcoólicas (AST > 2x em relação à ALT, geralmente 
ambas < 500 UI/L.)RESUMINDO... 
 
LESÃO HEPÁTICA: As aminotransferases são 
marcadores sensíveis de injúria hepatocelular. 
Nesse caso, é dosado AST/TGO [H: até 37 U/L e M: 
 
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até 31 U/L] e ALT/TGP [H: até 41 U/L e M: até 31 
U/L]. 
Obs: Na obstrução aguda da via biliar, as 
transaminases atingem valores próximos ou 
maiores que 1.000 UI/L, sem perda de função 
hepática, com queda abrupta em 24 a 48 horas, 
levantando a suspeita de migração de cálculo. 
FUNÇÃO HEPÁTICA: a albumina sérica é uma 
proteína sintetizada exclusivamente no fígado, 
[3,5 mg/dL – 4,5 mg/dL] e o tempo de protrombina, 
[11,1 a 13,2 seg.]. 
MARCADORES CANALICULARES: indicam lesão do 
epitélio biliar, é representado pela fosfatase 
alcalina (FA) [H: 40 a 129 U/L e M: 35 a 104 U/L] e 
Gamaglutamil transferase (GGT) [H: 12 a 73 U/L e 
M: 8 a 41 U/L]. 
Obs: Obstruções das vias biliares extra ou intra-
hepáticas, de ductos principais ou de pequenos 
ductos biliares, elevam rapidamente os níveis de 
FA. A GGT é extremamente sensível para o 
diagnóstico de doença hepatobiliar, porém, 
pouco específica. 
COLESTASE 
É a diminuição ou interrupção do fluxo biliar para 
o duodeno, por obstrução da árvore biliar intra ou 
extra-hepática, ou por alteração funcional do 
hepatócito, acarretando em aumento da 
bilirrubina direta. 
A colestase em extra-hepática (CEH) resulta da 
obstrução da árvore biliar extra-hepática, nos 
ductos biliares principais, localizados fora do 
fígado ou ao nível do hilo hepático 
A colestase intra-hepática (CIH) pode resultar de 
defeitos funcionais ou de obstrução do fluxo de 
bile, desde ramos de maior calibre da árvore biliar 
intra-hepática (ABIH) até o sistema biliar de 
pequenos ductos. 
Clinicamente, a colestase caracteriza-se 
classicamente pela tríade: icterícia, colúria e 
hipocolia ou acolia fecal. Porém, a presença da 
icterícia não é uma condição obrigatória para o 
seu diagnóstico, sendo, muitas vezes, 
diagnosticada somente pela elevação de 
enzimas hepáticas canaliculares: fosfatase 
alcalina (FA) e gama-glutamil transferase (GGT) e 
elevação sérica de sais biliares.