27ªAULA

Prévia do material em texto

•  As três fases da sinalização celular: Recepção, Transdução e Resposta. 
•  Tipos de receptores celulares. Receptores da membrana plasmática: 
Receptores associados à Proteína G; Receptores Tirosina-Cinases; 
Receptores canais iónicos. 
•  Receptores intracelulares. 
•  Vias de transdução de sinais: fosforilação de proteínas como modo de 
regulação nas células e como mecanismo de transdução de sinais. 
•  Bibliografia 
•  Lodish H., Baltimore D., Berk A., Zipursky S.L., Matsudaira P., and Darnell J., Molecular Cell 
Biology (4ª Ed.), Freeman W.H. and Company (USA) (2000). 
•  Campbell N.A., and Reece J.B., Biology (6th Ed.) Benjamin Cumming (2001). 
4. Sinalização Justácrina ou por Proteínas Ligadas à 
Membrana Plasmática 
1.  Proteínas ligadas à M. Plasmática de uma célula interagem directamente 
com receptores de uma célula adjacente. 
 Exemplo: o EGF (factor de crescimento epidérmico) 
Cell Communication In Animals!
 In long-distance signaling, 
plants and animals use 
chemicals called hormones 
 In many other cases, animal 
cells communicate using local 
regulators, messenger 
molecules that travel only short 
distances 
JUSTÁCRINA 
Via de sinalização Notch (controlo 
preciso durante o desenvolvimento 
embrionário)!
Three stages of cell signaling:!
  Reception - each target cell has receptors that detect a specific 
signal molecule and binds to it (is highly specific)!
  Transduction – binding of the signal molecule changes the receptor 
protein in some way that initiates transduction or conversion of the 
signal to a form that can bring about a specific cellular response!
  Response – transduced signal triggers a specific cellular response, 
any cell activity!
1971 - "for
his
discoveries
concerning
the
mechanisms

of
the
action
of
hormones"

Earl W. Sutherland, Jr.!
Cell Signaling = Signal Transduction 
Signal Transduction – receiving a signal & relaying the response 
Reception – receptors for hydrophilic molecules 
Signal called a ligand Example: growth factors 
Reception - 
 receptors for hydrophobic molecules 
Ex: Steroid hormones, thyroid hormones, retinoids, and vitamin D bind to 
intracellular receptors that are ligand-activated transcription factors 
CLASSIFICAÇÃO DAS HORMONAS 
 1. SOLUBILIDADE 
 2. LOCALIZAÇÃO DO RECEPTOR 
A maioria das hormonas insere-se em 3 grandes categorias: 
1. Pequenas moléculas lipofílicas que difundem através da M.P. e 
interagem com receptores intracelulares; 
2. Moléculas hidrofílicas; 
3. Moléculas lipofílicas que ligam a receptores da superfície 
celular. 
√" Recentemente descobriu-se que um gás, o óxido nítrico (NO), 
desempenha um papel regulador central no controlo de muitas 
respostas celulares. #
1. Hormonas Lipofílicas com Receptores Intracelulares 
As hormonas esteróides, tiroxina 
e retinóides, como são lipofílicos, 
são transportados por proteínas 
transportadoras do sangue. Após 
disssociarem desses 
transportadores, estas hormonas 
difundem-se através da 
membrana celular e ligam-se a 
receptores específicos no citosol 
ou núcleo. O complexo H-R 
actua então no DNA nuclear para 
alterar a transcrição de genes 
específicos.
  Esteróides (cortisol, progesterona, estradiol, testosterona) 
 Todos os esteróides são sintetizados a partir de colesterol 
Hormonas lipofílicas com receptores intracelulares 
2. Hormonas Hidrossolúveis com Receptores Superficiais 
a)  Insulina, Factores de Crescimento, Glucagina
b)  Epinefrina e Histamina (derivados de aa e funcionam como 
hormonas e neurotransmissores 
•  Os efeitos destas hormonas são normalmente imediatos, mas persistem por 
um período curto de tempo. 
Fig. 21.28 
1.  Prostaglandinas
2.  Prostaciclinas
3.  Tromboxanos
4.  Leucotrienos
3. Hormonas Lipofílicas com Receptores Superficiais 
1º Exemplo 
•  A Epinefrina (derivado de aminoácidos) actua como neurotransmissor 
(SINALIZ. PARÁCRINA), - ou como hormona (SINALIZ. ENDÓCRINA) 
2º Exemplo 
•  A proteína EGF (epidermal growth factor) é uma hormona sintetizada como 
parte exoplasmática de uma proteína membranar que pode ligar e 
comunicar com uma célula adjascente por contacto directo (SINALIZ. 
JUSTÁCRINA) 
•  A clivagem por uma protease liberta o EGF, o qual pode actuar como um 
sinal endócrino em células distantes (SINALIZ. ENDÓCRINA) 
HÁ MOLÉCULAS SINALIZADORAS QUE ACTUAM EM 2 
OU MAIS TIPOS DIFERENTES DE SINALIZAÇÃO 
 Ligando ≠s a ligar a 
receptores ≠s em células ≠s 
O mm ligando para o mm 
receptor, em células ≠s 
A
A mm célula com receptores ≠s 
e ligandos ≠s 
DIFERENTES RESPOSTAS PODEM OCORRER COM: 
O mesmo conjunto de sinais actuando em ≠s tipos de células-alvo 
respondem de um modo diferente – EFEITOS PLEIOTRÓPICOS. 
Ex: Células diferentes respondem diferentemente à 
mesma molécula sinalizadora 
A mesma molécula sinalizadora pode induzir respostas ≠s em células alvo ≠s 
1.  Quando liga a receptores ≠s em células diferentes, em A e C. 
2.  Quando liga a receptores idênticos em células diferentes, em A e B. 
Por outro lado…
Diferentes Ligandos-Receptores podem induzir a mesma resposta celular
Por ex: 
 
Células Hepáticas: Glucagina ou Epinefrina
Resposta: Degradação do glicogénio e libertação de glucose para o sangue
No MÚSCULO ESQUELÉTICO 
 
 só a Epinefrina afecta o metabolismo 
do glicogénio
A Glucagina actua num organismo em repouso, mantendo o equilíbrio da concentração 
de glucose no sangue (= mantem o STATUS QUO), enquanto 
A Epinefrina actua no organismo sob stress preparando o organismo para resposta 
inesperada e imediata (= alteração do STATUS QUO). 
Glucagina!
CONCLUSÃO: "!
A. há especificidade de ligação entre a glucagina e epinefrina e os 
respectivos receptores; !
B. há um componente comum das via de transdução (o cAMP) que conduz à 
mesma resposta metabólica (especificidade efectora)!
Cada hormona é específica para o seu receptor mas os dois 
complexos L-R definem uma resposta específica que é comum a 
ambos. Ambos induzem a síntese do mesmo 2º mensageiro (o cAMP). 
Effective signal molecules 
include yeast mating factors, 
epinephrine, other hormones, 
and neurotransmitters 
G protein-coupled 
receptor 
2 1 
3 4 
Plasma 
membrane 
G protein 
(inactive) 
CYTOPLASM Enzyme 
Activated 
receptor 
Signaling 
molecule 
Inactive 
enzyme 
Activated 
enzyme 
Cellular response 
GDP 
GTP 
GDP 
GTP 
GTP 
P i 
GDP 
GDP 
GTPase activity 
G-Protein-coupled receptor (GPCR) 
G protein 
Activated 
G protein 
Enzyme or 
ion channel 
Activated 
enzyme or 
ion channel 
G-protein-linked 
receptor 
Signal 
GTPase activity 
Factores de crescimento – estimulação das células a 
crescer e reproduzir-se (envolve síntese proteica no 
citoplasma, duplicação dos cromossomas no núcleo e o 
rearranjo do citoesqueleto. Os TKR ajudam a célula a 
regular e a coordenar todas estas funções accionando 
várias vias de transdução de sinais simultaneamente.!
A capacidade de um único ligando 
accionar várias vias transdutoras de 
sinais é uma diferença fundamental 
relativamente aos GPCR 
Signaling 
molecule (ligand) 
2 1 
3 4 
Ligand-binding site 
α helix in the 
membrane 
Tyrosines 
CYTOPLASM Receptor tyrosine 
kinase proteins 
(inactive monomers) 
Signaling 
molecule 
Dimer 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
TyrTyr 
P 
P 
P 
P 
P 
P 
P 
P 
P 
P 
P 
P 
Activated tyrosine 
kinase regions 
(unphosphorylated 
dimer) 
Fully activated receptor 
Tyrosine kinase 
(phosphorylated dimer) 
Activated relay 
proteins 
Cellular 
response 1 
Cellular 
response 2 
Inactive 
relay proteins 
6 ATP 6 ADP 
Signaling 
molecule 
(ligand) 
2 1 3 
Gate 
closed 
Ions 
Ligand-gated 
ion channel receptor 
Plasma 
membrane 
Gate 
open 
Cellular 
response 
Gate closed 
Ligand-gated Ion Channels 
  A ligand-gated ion channel receptor acts as a 
gate when the receptor changes shape!
Exemplo? 
Hormone 
(testosterone) 
EXTRACELLULAR 
FLUID 
Receptor 
protein 
Plasma 
membrane 
Hormone- 
receptor 
complex 
DNA 
mRNA 
NUCLEUS 
CYTOPLASM 
New protein 
 The steroid 
 hormone testosterone 
 passes through the 
 plasma membrane. 
1 
 Testosterone binds 
to a receptor protein 
in the cytoplasm, 
activating it. 
2 
 The hormone- 
receptor complex 
enters the nucleus 
and binds to specific 
genes. 
3 
 The bound protein 
stimulates the 
transcription of 
the gene into mRNA. 
4 
 The mRNA is 
translated into a 
specific protein. 
5 
Hormone 
(testosterone) 
Receptor 
protein 
Plasma 
membrane 
DNA 
NUCLEUS 
CYTOPLASM 
EXTRACELLULAR 
FLUID 
Hormone 
(testosterone) 
Receptor 
protein 
Plasma 
membrane 
Hormone- 
receptor 
complex 
DNA 
NUCLEUS 
CYTOPLASM 
EXTRACELLULAR 
FLUID 
Hormone 
(testosterone) 
Receptor 
protein 
Plasma 
membrane 
Hormone- 
receptor 
complex 
DNA 
NUCLEUS 
CYTOPLASM 
EXTRACELLULAR 
FLUID 
Hormone 
(testosterone) 
Receptor 
protein 
Plasma 
membrane 
Hormone- 
receptor 
complex 
DNA 
mRNA 
NUCLEUS 
CYTOPLASM 
EXTRACELLULAR 
FLUID 
Hormone 
(testosterone) 
Receptor 
protein 
Plasma 
membrane 
EXTRACELLULAR 
FLUID 
Hormone- 
receptor 
complex 
DNA 
mRNA 
NUCLEUS 
CYTOPLASM 
New protein 
  These activated proteins act as transcription factors 
Protein Phosphorylation and Dephosphorylation!
Receptor 
Signaling molecule 
Activated relay 
molecule 
Inactive 
protein kinase 
1 Active 
protein 
kinase 
1 
Active 
protein 
kinase 
2 
Active 
protein 
kinase 
3 
Inactive 
protein kinase 
2 
Inactive 
protein kinase 
3 
Inactive 
protein 
Active 
protein 
Cellular 
response 
ATP 
ADP 
ATP 
ADP 
ATP 
ADP 
PP 
PP 
PP 
P 
P 
P 
P i 
P i 
P i 
Activated relay 
molecule 
Inactive 
protein kinase 
1 Active 
protein 
kinase 
1 
Active 
protein 
kinase 
2 
Active 
protein 
kinase 
3 
Inactive 
protein kinase 
2 
Inactive 
protein kinase 
3 
Inactive 
protein 
Active 
protein 
ATP 
ADP 
ATP 
ADP 
ATP 
ADP 
PP 
PP 
PP 
P 
P 
P i 
P i 
P i 
P 
Signal molecule 
Active 
protein 
kinase 
1 
Active 
protein 
kinase 
2 
Active 
protein 
kinase 
3 
Inactive 
protein kinase 
1 
Inactive 
protein kinase 
2 
Inactive 
protein kinase 
3 
Inactive 
protein 
Active 
protein 
Cellular 
response 
Receptor 
P 
P 
P 
P 
P 
P 
ATP 
ADP 
ADP 
ADP 
ATP 
ATP 
PP 
PP 
PP 
Activated relay 
molecule 
 A relay molecule 
activates protein kinase 1. 
1 
 Active protein kinase 1 
transfers a phosphate from ATP 
to an inactive molecule of 
protein kinase 2, thus activating 
this second kinase. 
2 
 Active protein kinase 2 
then catalyzes the phos- 
phorylation (and activation) of 
protein kinase 3. 
3 
 Finally, active protein 
kinase 3 phosphorylates a 
protein (pink) that brings 
about the cell’s response to 
the signal. 
4 
 Enzymes called protein 
phosphatases (PP) 
catalyze the removal of 
the phosphate groups 
from the proteins, 
making them inactive 
and available for reuse. 
5 
i 
i 
i 
Reception Growth factor 
Receptor 
Phosphorylation 
cascade 
Transduction 
CYTOPLASM 
Inactive 
transcription 
factor 
Active 
transcription 
factor 
P 
Response 
Gene 
mRNA 
DNA 
NUCLEUS