Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
Rhyan Coelho TUTORIA 05 – A PREOCUPAÇÃO DO SR ANTÔNIO Objetivo 01 – Revisar metabolismo das lipoproteínas Objetivo 02 – Estudar síndrome metabólica (obesidade, dislipidemia) Objetivo 03 – Estudar síndrome urêmica OBJETIVO 01 Colesterol e os ésteres de colesterila, assim como os triacilgliceróis e os fosfolipídeos, são essencialmente insolúveis em água, e ainda assim devem ser transportados do tecido de origem para os tecidos nos quais eles serão armazenados ou consumidos. Para facilitar seu transporte, eles são transportados no plasma sanguíneo como lipoproteínas plasmáticas, que são complexos macromoleculares de proteínas transportadoras específicas, chamadas apolipoproteínas. As apolipoproteínas combina-se com os lipídeos, formando diversas classes de partículas lipoproteicas, as quais são complexos esféricos com os lipídeos hidrofóbicos no centro e as cadeias laterais hidrofílicas de aminoácidos na superfície. As diferentes combinações de lipídeos e proteínas produzem partículas de diferentes densidades, variando de quilomícrons a lipoproteínas de alta densidade. Cada classe de lipoproteína tem uma função específica, determinada por seu local de síntese, por sua composição lipídica e por seu conteúdo apolipoproteico. Esses componentes proteicos atuam como sinalizadores, direcionando as lipoproteínas para tecidos específicos ou ativando enzimas que agem nas lipoproteínas. Os quilomícrons são as maiores lipoproteínas e as menos densas, contendo alta proporção de triacilgliceróis. Os quilomícrons são sintetizados a partir de gorduras da dieta no RE dos enterócitos, células epiteliais que recobrem o intestino delgado. Os quilomícrons então se movem pelo sistema linfático e entram na corrente sanguínea pela via subclávia esquerda. As apolipoproteínas dos quilomícrons incluem a apoB-48 (exclusiva dessa classe de lipoproteínas), a apoE e apoC-II. A apoC-II ativa a lipase lipoproteica nos capilares do tecido adiposo, do coração, do músculo esquelético e da glândula mamária em lactação, permitindo a liberação de ácidos graxos livres (AGL) para esses tecidos. Os quilomícrons, portanto, transportam ácidos graxos da dieta para os tecidos onde eles serão consumidos ou armazenados como combustível. O que resta dos quilomícrons (após perderem a maior parte de seus triacilgliceróis, mas contendo ainda colesterol, apoE e apoB-48) move-se pela corrente sanguínea para o fígado. Receptores existentes no fígado ligam a apoE nos remanescentes dos quilomícrons e controlam sua captação por endocitose. No fígado, os remanescentes liberam seu colesterol e são degradados nos lisossomos. Essa via do colesterol da dieta até o fígado é a via exógena Quando a dieta contém mais ácidos graxos e colesterol do que a quantidade necessária par uso imediato como combustível ou como precursores de outras moléculas, eles são convertidos em triacilgliceróis ou ésteres de colesterila no fígado e empacotados com apolipoproteínas específicas, formando as lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL). O excesso de carboidratos na dieta também pode ser convertido em triacilgliceróis no fígado e exportado como VLDL. Além dos triacilgliceróis e ésteres de colesterila, as VLDL contêm apoB-100, apoC-I, apoC-II, apoC-III e apoE. As VLDL são transportadas pelo sangue do fígado para o músculo e o tecido adiposo. Nos capilares desses tecidos, apoC-II ativa a lipase lipoproteica, que catalisa a liberação dos ácidos graxos a partir dos triacilgliceróis da VLDL. Os adipócitos captam esses ácidos graxos, reconvertem-nos em triacilgliceróis e armazenam os produtos em gotículas intracelulares de lipídeos; já os miócitos, ao contrário, primariamente oxidam esses ácidos graxos para obterem energia. Quando o nível de insulina está alto (após uma refeição), as VLDL atuam principalmente para transportar lipídeos da dieta para o tecido adiposo para armazenamento. No estado de jejum ou entre refeições, os ácidos graxos usados para produzir as VLDL no fígado são originários principalmente do tecido adiposo, e o Rhyan Coelho principal alvo do VLDL são os miócitos do coração e do músculo esquelético. A perda de triacilgliceróis converte parte da VLDL em remanescentes de VLDL (também chamadas de lipoproteínas de densidade intermediária, IDL) produz lipoproteínas de baixa densidade. Rica em colesterol e ésteres de colesterila e contendo apoB-100 como sua principal apoliproteína, a LDL transporta colesterol para os tecidos extra- hepáticos, como músculo, glândulas suprarrenais e tecido adiposo. Esses tecidos têm receptores na membrana plasmática que reconhecem a apoB- 100 e controlam a captação de colesterol e ésteres de colesterila. A LDL também entrega colesterol para os macrófagos, algumas vezes os convertendo em células espumosas. A LDL não captada pelos tecidos periféricos retornam ao fígado onde são captados via receptor de LDL na membrana plasmática dos hepatócitos. O colesterol que entra no hepatócito por essa via pode ser incorporado nas membranas, convertido em ácidos biliares ou reesterificados pela ACAT para armazenamento nas gotículas lipídicas citosólicas. Essa via, da formação de VLDL no fígado ao retorno de LDL para o fígado é a via endógena do metabolismo e transporte do colesterol. O acúmulo do excesso de colesterol intracelular é prevenido pela diminuição da velocidade de síntese quando o colesterol suficiente está disponível a partir de LDL no sangue. Cada partícula de LDL na corrente sanguínea contém apoB-100, a qual é reconhecida por receptores de LDL presentes na membrana plasmática de células que precisam captar colesterol. A ligação da LDL ao receptor de LDL inicia a endocitose que transfere a LDL e o seu receptor para o interior da célula dentro de um endossomo. O endossomo funde-se com o lisossomo, o qual contém enzimas que hidrolisam os ésteres de colesterila, liberando colesterol e ácidos graxos no citosol. A proteína apoB-100 também é degradada em aminoácidos, liberados para o citosol. A quartas da principais lipoproteínas em mamíferos, a lipoproteína de alta densidade (HDL), origina-se no fígado e no intestino delgado como pequenas partículas ricas em proteína que contém relativamente pouco colesterol e não contêm ésteres de colesterila. As HDL contêm principalmente apoA-I e outras apolipoproteínas. Elas contêm também a enzima lecitina-colesterol- aciltransferase (LCAT), que catalisa a formação de ésteres de colesterila a partir da lecitina (fosfatidilcolina) e de colesterol. A LCAT na superfície das partículas de HDL nascentes (recém- formadas) converte o colesterol e as fosfatidilcolina dos remanescentes do quilomícron e da VLDL encontradas na corrente sanguínea em ésteres de colesterila, dando início à formação do núcleo da HDL, transformando a HDL nascente em forma de disco em uma partícula de HDL madura de forma esférica. A HDL madura então retorna ao fígado, onde o colesterol é descarregado por meio do receptor SR-BI. O circuito da HDL é o transporte reverso do colesterol. A maior parte desse colesterol é convertido em sais biliares no fígado e armazenado na vesícula biliar. Quando uma refeição é ingerida, os sais biliares são excretados no intestino, onde ele dispersa pedaços macroscópicos de gordura em micelas microscópicas que podem ser atacadas pelas lipases. Os sais biliares são reabsorvidos pelo fígado e recirculam pela vesícula biliar na circulação êntero-hepática O mecanismo pelo qual o esterol é descarregado no fígado e em outros tecidos via receptor SR-BI não envolve endocitose, o mecanismo usado para captação de LDL. Em vez disso, quando HDL se liga aos receptores SR-BI na membrana plasmática dos hepatócitos ou de tecidos esteroidogênicos, como a glândula suprarrenal, esses receptores controlam a transferência parcial e seletiva do colesterol e de outros lipídeos do HDL para a célula. A HDL descarregada entãose dissocia e recircula na corrente sanguínea para extrair mais lipídeos dos remanescentes de quilomícrons e VLDL e de células sobrecarregadas com colesterol. O HDL tem um papel crucial na via do transporte reverso do colesterol, reduzindo o potencial dano na formação das células espumosas. O HDL esgotado (com baixo nível de colesterol) captura o colesterol armazenado nos tecidos extra- hepáticos (incluindo de células espumosas de placas nascentes) e o transporta para o fígado. Rhyan Coelho Dois transportadores que ligam ATP (ABC) estão envolvidos na saída de colesterol das células espumosas. Nesse processo, apoA-I interage com o transportador ABC (ABCA1) em uma célula rica em colesterol. ABCA-1 transporta uma fração do colesterol de dentro da célula para a superfície externa da membrana plasmática, onde apoA-I livre de lipídeos ou pobre em lipídeos o captura e o transporta para o fígado. Outro transportador ABC (ABCG1) interage com HDL madura, facilitando o movimento de colesterol para fora da célula e para HDL. Esse processo de efluxo é particularmente crítico quando envolve o transporte reverso do colesterol para fora das células espumosas no local das placas que se formam nos vasos sanguíneos de indivíduos com doença cardiovascular. Rhyan Coelho OBJETIVO 02 A síndrome metabólica consiste em grupo de anormalidades metabólica que conferem aumento de risco de doença cardiovascular e DM. As principais características da síndrome metabólica incluem obesidade central, hipertrigliceridemia, níveis de baixo de colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL), hiperglicemia e hipertensão. • Fatores de risco o Sobrepeso/obesidade: A adiposidade central é uma característica essencial da síndrome, e a prevalência da síndrome reflete a forte relação entre a circunferência abdominal e o aumento de adiposidade. Entretanto, apesar da importância da obesidade, os pacientes que têm peso normal também podem ser insulinorresistentes e podem ter a síndrome metabólica. o Estilo de vida sedentária: A falta de atividade física e o menor condicionamento cardiorrespiratório são preditores de eventos de DCV e do risco relacionado de morte. Muitos componentes da síndrome metabólica estão associados a um estilo de vida sedentário, incluindo aumento do tecido adiposo (predominantemente central), colesterol HDL reduzido e aumento dos triglicerídeos, da pressão arterial e da glicose nas pessoas geneticamente suscetíveis. Comparados com os indivíduos que assistem televisão ou vídeos ou usam o computador por menos de 1 hora/dia, aqueles que realizam essas atividades por mais de 4 horas/dia apresentaram um risco duas vezes maior de síndrome metabólica o Genética: Nenhum gene isolado explica o complexo fenótipo designado como síndrome metabólica. Entretanto, com o uso das abordagens de associação genômica ampla e genes candidatos, diversas variantes genéticas estão associadas à síndrome metabólica. o Envelhecimento: A síndrome metabólica afeta quase 50% da população dos Estados Unidos com > 60 anos, e as mulheres de > 60 anos de idade são mais frequentemente acometidas. Observa-se que a prevalência da síndrome depende da idade na maioria das populações mundiais. o Diabetes mellitus: O diabetes melito pode ser incluído tanto nas definições de síndrome metabólica pelo NCEP quanto nas definições de harmonização, porém o maior valor da síndrome metabólica, em particular a glicose em jejum, é prever o diabetes tipo 2. A grande maioria (cerca de 75%) dos pacientes com diabetes tipo 2 ou com tolerância diminuída à glicose tem síndrome metabólica. A presença da síndrome metabólica nessas populações está relacionada com uma prevalência maior de DCV do que em pacientes com diabetes tipo 2 ou comprometimento da tolerância à glicose, mas que não têm essa síndrome. o Doença cardiovascular: Indivíduos com síndrome metabólica são duas vezes mais propensos a morrer de doença cardiovascular em comparação com aqueles que não a têm, e seu risco de um infarto agudo do miocárdio ou acidente vascular cerebral (AVC) é três vezes maior. A prevalência aproximada da síndrome metabólica em pacientes com doença cardíaca coronariana (DCC) é de 60%, com uma prevalência de cerca de 35% em pacientes com doença arterial coronariana prematura (com 45 anos de idade ou menos), e uma prevalência particularmente alta nas mulheres. Rhyan Coelho A hipótese mais aceita e unificadora para descrever a fisiopatologia da síndrome metabólica é a insulinorresistência. O início da resistência à insulina é anunciado por hiperinsulinemia pós- prandial, seguida da hiperinsulinemia de jejum e, finalmente, hiperglicemia. Um grande contribuinte preliminar para o desenvolvimento da resistência à insulina é uma abundância dos ácidos graxos circulantes. Os ácidos graxos livres ligados à albumina plasmática são derivados predominantemente dos estoques de triglicerídeos do tecido adiposo liberados pelas enzimas lipolíticas intracelulares. A lipólise das lipoproteínas ricas em triglicerídeos nos tecidos pela lipoproteína-lipase também produz ácidos graxos. A insulina medeia tanto a antilipólise quanto a estimulação da lipoproteína- lipase no tecido adiposo. É importante salientar que a inibição da lipólise no tecido adiposo é a via mais sensível de ação da insulina. Por conseguinte, quando ocorre resistência à insulina, o aumento da lipólise produz mais ácidos graxos, os quais reduzem ainda mais o efeito antilipolítico da insulina. O excesso de ácidos graxos aumenta a disponibilidade do substrato e cria resistência à insulina, modificando a sinalização a jusante. Os ácidos graxos comprometem a captação da glicose mediada pela insulina e acumulam-se como triglicerídeos tanto no músculo esquelético quanto no cardíaco, enquanto o fluxo aumentado de ácidos graxos aumenta a produção de glicose e a produção e acúmulo de triglicerídeos no fígado. Os ácidos graxos livres (AGLs) são liberados em abundância da massa de tecido adiposo expandida. No fígado, determinam um aumento da produção de glicose e triglicerídeos e secreção das lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDLs). As anormalidades lipídicas/lipoproteicas associadas consistem em reduções do colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL) e um aumento do número de partículas do colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL). Os AGLs também reduzem a sensibilidade à insulina no músculo, inibindo a captação de glicose mediada pela insulina. Os defeitos associados consistem em redução da glicose a partir do glicogênio e aumento do acúmulo de lipídeos nos triglicerídeos (TGs). O aumento da glicose circulante e, até certo ponto, dos AGLs aumenta a secreção de insulina pancreática, resultando em hiperinsulinemia. A hiperinsulinemia pode resultar em aumento da reabsorção de sódio e aumento da atividade do sistema nervoso simpático (SNS) e contribui para hipertensão, assim como os níveis mais altos de AGL circulante. O estado pró-inflamatório sobrepõe-se e contribui para a resistência à insulina produzida pelo excesso de AGLs. O aumento da secreção de interleucina 6 (IL-6) e fator de necrose tumoral α (TNF-α) produzido por adipócitos e macrófagos derivados dos monócitos resulta em mais resistência à insulina e lipólise dos estoques de tecido adiposo em AGL circulante. A IL-6 e outras citocinas também aumentam a produção hepática de glicose, produção de VLDL pelo fígado, hipertensão e resistência à insulina no músculo. A resistência à insulina também contribui para o acúmulo aumentado de triglicerídeos no fígado. As citocinas e os AGLs aumentam ainda a produção hepática de fibrinogênio e a dos adipócitos do inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 (PAI-1), resultando em um estado protrombótico. Níveis mais altos de citocinas circulantes estimulam a produção hepática de proteína C-reativa (PCR). A produção reduzidada citocina anti-inflamatória e citocina adiponectina sensível à insulina também está associada à síndrome metabólica. Rhyan Coelho A resistência à leptina também pode ser um mecanismo fisiopatológico para explicar a síndrome metabólica. Fisiologicamente, a leptina reduz o apetite, promove gasto de energia e aumenta a sensibilidade à insulina. Além disso, a leptina pode regular a função cardíaca e vascular por um mecanismo dependente de óxido nítrico. No entanto, quando há desenvolvimento de obesidade, ocorre hiperleptinemia, com evidência de resistência à leptina no cérebro e em outros tecidos que resulta em inflamação, resistência à insulina, hiperlipidemia e uma gama de distúrbios cardiovasculares, como hipertensão, aterosclerose, DCC e insuficiência cardíaca. A circunferência abdominal é um importante componente dos critérios diagnósticos mais recentes e mais frequentemente aplicados para a síndrome metabólica. Entretanto, medir a circunferência abdominal não distingue de maneira confiável os aumentos do tecido adiposo subcutâneo daqueles decorrentes da gordura visceral; essa distinção requer tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM). Com aumentos no tecido adiposo visceral, os ácidos graxos livres derivados do tecido adiposo alcançam o fígado. Por outro lado, aumentos da gordura SC abdominal liberam produtos da lipólise na circulação sistêmica e, portanto, exercem menos efeitos sobre o metabolismo hepático. Também é possível que a gordura visceral seja um marcador para o excesso de AGLs pós-prandiais na obesidade, mas não sua origem. ➔ Dislipidemia e SM Em geral, o fluxo de ácidos graxos livres para o fígado resulta em aumento na produção de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDLs) ricas em triglicerídeos e contendo ApoB. O efeito da insulina nesse processo é complexo, mas a hipertrigliceridemia é um excelente marcador do distúrbio de resistência à insulina. A hipertrigliceridemia não apenas é uma característica da síndrome metabólica, como também os pacientes com síndrome metabólica apresentam níveis elevados de ApoC-III carregadas nas VLDLs e outras lipoproteínas. Esse aumento da ApoC-III é inibitório para a lipoproteína-lipase, contribuindo ainda mais para a hipertrigliceridemia, e confere maior risco de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVAS) Outro distúrbio principal das lipoproteínas na síndrome metabólica é uma redução do HDL- colesterol. Essa redução é uma consequência das modificações na composição e no metabolismo da HDL. Em presença de hipertrigliceridemia, a redução no conteúdo de HDL-colesterol é uma consequência da redução do conteúdo de éster de colesteril do núcleo da lipoproteína em combinação com alterações mediadas pela proteína de transferência do éster de colesteril nos triglicerídeos, tornando essa partícula menor e mais densa. Essa alteração na composição da lipoproteína também resulta em um aumento da depuração de HDL da circulação. Essas alterações na HDL têm uma relação com a resistência à insulina que provavelmente é indireta, ocorrendo em consonância com mudanças no metabolismo das lipoproteínas ricas em triglicerídeos. Além das HDLs, as lipoproteínas de baixa densidade (LDLs) apresentam alterações na sua composição na síndrome metabólica. Com triglicerídeos séricos de jejum > 2,0 mM (cerca de 180 mg/dL), quase sempre há uma predominância de LDL pequena, densa, que é considerada mais aterogênica, embora sua associação com hipertrigliceridemia e HDLs baixas dificulte a avaliação de sua contribuição independente para os eventos de DCVAS. Os indivíduos com hipertrigliceridemia frequentemente têm aumentos no teor de colesterol das subfrações de VLDL1 e VLDL2 e no número de partículas de LDL. Rhyan Coelho A relação entre resistência à insulina e hipertensão está bem estabelecida. Paradoxalmente, sob condições fisiológicas normais, a insulina é um vasodilatador com efeitos secundários na reabsorção de sódio nos rins. Entretanto, em caso de resistência à insulina, o efeito vasodilatador da insulina é perdido, porém o efeito renal na reabsorção de sódio fica preservado. A reabsorção de sódio mostra-se aumentada nos indivíduos brancos com síndrome metabólica, mas não nos africanos ou asiáticos. A insulina também aumenta a atividade do sistema nervoso simpático, um efeito que é preservado no caso de resistência à insulina. Além disso, aumentos na expressão do gene do angiotensinogênio no tecido adiposo de indivíduos obesos resultam em aumentos da angiotensina II circulante e em vasoconstrição. Os aumentos nas citocinas pró-inflamatórias – incluindo as interleucinas 1, 6 e 18, a resistina, o TNF-α e o biomarcador sistêmico proteína C- reativa – refletem uma produção excessiva pela massa expandida de tecido adiposo. Os macrófagos derivados de tecido adiposo podem ser a fonte primária das citocinas pró- inflamatórias localmente e na circulação sistêmica. No entanto, ainda não se sabe quanto da resistência à insulina é causada pelos efeitos parácrinos dessas citocinas e quanto é causada pelos efeitos endócrinos. ➔ Manifestações clínicas A síndrome metabólica normalmente não está associada a sintomas. Ao exame físico, a circunferência abdominal e a pressão arterial estão frequentemente aumentadas. A presença de um ou de ambos os sinais deve alertar o médico sobre a necessidade de buscar anormalidades bioquímicas que possam estar associadas à síndrome metabólica. Com menos frequência, verifica-se a presença de lipoatrofia ou acantose nigricans ao exame. Como esses achados físicos estão associados de modo característico a uma resistência à insulina grave, outros componentes da síndrome metabólica são muito mais comuns. • Doenças associadas o Doença cardiovascular: O risco relativo para DCV de início recente em pacientes com a síndrome metabólica que não têm diabetes fica em média entre 1,5 e 3 vezes. Embora a insuficiência cardíaca congestiva e a síndrome metabólica possam ocorrer ao mesmo tempo, essa consequência normalmente é secundária à DCVAS ou hipertensão relacionada com a síndrome metabólica. A síndrome metabólica também está associada a aumentos no risco de acidente vascular cerebral, doença vascular periférica e doença de Alzheimer. o Diabetes tipo 2: De modo geral, o risco para diabetes tipo 2 em pacientes com síndrome metabólica é aumentado 3 a 5 vezes. o Doença hepática gordurosa não alcoólica: A DHGNA tornou-se a doença hepática mais comum, em parte como consequência da resistência à insulina da síndrome metabólica. O mecanismo está relacionado com aumento no fluxo de ácidos graxos livres, redução da oxidação intrahepática dos ácidos graxos, com consequente aumento na biossíntese de triglicerídeos e acúmulo hepatocelular, com inflamação variável e estresse oxidativo. A EHNA mais grave, uma consequência da DHGNA em alguns pacientes e precursor da cirrose e da doença hepática em estágio terminal, inclui uma contribuição pró- inflamatória mais substancial. À medida que a prevalência do sobrepeso/obesidade e da síndrome metabólica aumenta, a EHNA pode se tornar uma das principais causas de doença hepática em estágio terminal e carcinoma hepatocelular. o Hiperuricemia: A hiperuricemia reflete defeitos na ação da insulina na reabsorção tubular renal de ácido úrico e pode contribuir para hipertensão por seu efeito no endotélio. Um aumento da dimetilarginina assimétrica, um inibidor endógeno da óxido nítrico-sintase, também está correlacionado com disfunção endotelial. Além disso, aumentos na razão albumina/creatinina da urina podem estar relacionados a alterações da fisiopatologia endotelial no estado de insulinorresistência. o Síndrome dos ovários policísticos: A síndrome dos ovários policísticos é altamente associada à resistência à insulina (50-80%) e à síndrome metabólica, com uma prevalênciada síndrome entre 40 e 50%. As mulheres com síndrome dos ovários policísticos têm 2 a 4 vezes mais tendência a ter síndrome metabólica do que as mulheres sem essa síndrome. Rhyan Coelho o Apneia obstrutiva do sono: A apneia obstrutiva do sono é comumente associada a obesidade, hipertensão, aumento das citocinas circulantes, comprometimento da tolerância à glicose e resistência à insulina. De fato, a apneia obstrutiva do sono pode prever a ocorrência de síndrome metabólica, mesmo na ausência de excesso de adiposidade. Além disso, quando os biomarcadores da resistência à insulina são comparados entre pacientes com apneia obstrutiva do sono e controles com o mesmo peso, a resistência à insulina é observada como mais grave nos pacientes com apneia. ➔ Diagnóstico A anamnese deve incluir a avaliação dos sintomas para apneia obstrutiva do sono em todos os pacientes e síndrome dos ovários policísticos nas mulheres na pré-menopausa. A história familiar irá ajudar a determinar o risco para DCV e diabetes melito. As medidas da pressão arterial e da circunferência abdominal fornecem informações necessárias ao diagnóstico. O lipidograma e a glicemia em jejum são necessários para determinar se há a presença da síndrome metabólica. A mensuração dos biomarcadores adicionais associados com resistência à insulina pode ser individualizada. Esses exames podem incluir ApoB, PCR-as, fibrinogênio, ácido úrico, razão albumina/creatinina na urina e função hepática. Deve-se realizar um estudo do sono caso haja a presença de sintomas de apneia obstrutiva do sono. Se houver suspeita de síndrome dos ovários policísticos com base nas manifestações clínicas e anovulação, é necessário medir a testosterona, o hormônio luteinizante e o hormônio folículo- estimulante. ➔ Tratamento A obesidade, particularmente abdominal, é a força motora por trás da síndrome metabólica. Assim, a redução do peso é a abordagem primária ao distúrbio. Com uma redução do peso de pelo menos 5% e ainda mais com uma redução de 10%, a melhora da sensibilidade à insulina resulta em modificações favoráveis em muitos componentes da síndrome metabólica. Em geral, as recomendações para a perda de peso incluem uma combinação de restrição calórica, aumento da atividade física e modificação do comportamento. Antes de prescrever uma dieta para a perda de peso, é importante enfatizar que o paciente levou um tempo para desenvolver uma massa gordurosa aumentada; assim, a correção não precisa ocorrer rapidamente. Como cerca de 3.500 kcal = 0,5 kg de gordura, uma restrição de cerca de 500 kcal diárias equipara-se a uma redução de peso de 0,5 kg por semana. As dietas com restrição de carboidratos normalmente promovem uma perda de peso inicial mais rápida. No entanto, após um ano, a quantidade de redução de peso é minimamente reduzida ou não é diferente daquela apenas com restrição calórica. Por conseguinte, a adesão à dieta é mais importante do que o tipo de dieta escolhido. Além disso, há uma preocupação quanto às dietas com baixo teor de carboidratos ricas em gordura saturada, em particular para os pacientes com risco de DCVAS. Portanto, um padrão de dieta de alta qualidade – isto é, uma dieta rica em frutas, vegetais, grãos integrais, carnes magras de aves e peixes – deve ser estimulado para fornecer o benefício máximo de saúde global. Alguns pacientes de alto risco devem submeter-se a avaliação cardiovascular completa antes de iniciar um programa de exercícios. Para um participante inativo, aumentos graduais na atividade física devem ser incentivados, visando aumentar a adesão e evitar lesões. Embora os aumentos na atividade física possam levar a uma redução modesta de peso, 60 a 90 minutos diários de atividade são necessários para atingir esse objetivo. Mesmo que um adulto com sobrepeso ou obeso seja incapaz de atingir tal nível de atividade, haverá um benefício de saúde Rhyan Coelho significativo com pelo menos 30 minutos de atividade diária de intensidade moderada. Em alguns pacientes com síndrome metabólica, as opções de tratamento precisam estender-se além da intervenção no estilo de vida. Os fármacos para a perda de peso encontram-se em duas classes: supressores do apetite e inibidores da absorção. Os supressores do apetite aprovados pela Food and Drug Administration incluem fentermina (apenas para uso em curto prazo [3 meses]), bem como as adições mais recentes de fentermina/topiramato, lorcasserina, naltrexona/bupropiona e liraglutida em alta dose (3,0 mg) (em lugar de 1,8 mg, dose máxima para tratamento do diabetes tipo 2), que foram aprovadas sem restrições quanto à duração da terapia. Em ensaios clínicos, a combinação fentermina/topiramato de liberação prolongada resultou em uma perda de peso de cerca de 8% em relação ao placebo em 50% dos pacientes. Os efeitos colaterais incluem palpitações, cefaleia, parestesias, obstipação e insônia. A lorcasserina resulta em menos perda de peso – em geral, cerca de 5% além do placebo –, mas pode causar cefaleia e nasofaringite. A combinação de naltrexona/bupropiona de liberação prolongada reduz o peso corporal em ≥ 10% em cerca de 20% dos pacientes; todavia, essa combinação está contraindicada para indivíduos com distúrbios convulsivos ou na presença de qualquer condição passível de predispor a crises convulsivas. Essa combinação também aumenta o pulso e a pressão arterial e não deve ser administrada a pacientes com hipertensão não controlada. A liraglutida em alta dose resulta em uma perda de peso de cerca de 6% em relação ao placebo, com > 10% de perda de peso em cerca de 33% dos pacientes. Os efeitos colaterais comuns limitam-se ao trato gastrintestinal superior, incluindo náusea e, com menos frequência, vômitos. O orlistate inibe a absorção de gordura em cerca de 30%, sendo moderadamente eficaz se comparado com o placebo (cerca de 4% de perda de peso). Além disso, o orlistate reduziu a incidência de diabetes tipo 2, um efeito particularmente evidente em pacientes com comprometimento da tolerância à glicose em condições basais. Esse fármaco, com frequência, é difícil de tomar devido ao vazamento oleoso pelo reto. A cirurgia metabólica ou bariátrica é uma opção para os pacientes com a síndrome metabólica que têm um índice de massa corporal de mais de 40 kg/m2 ou mais de 35 kg/m2 com comorbidades. Uma aplicação em desenvolvimento para cirurgia metabólica inclui pacientes com índice de massa corporal de apenas 30 kg/m2 e diabetes tipo 2. O bypass gástrico ou a gastrectomia vertical em “sleeve” resulta em drástica redução do peso e melhora das manifestações da síndrome metabólica. Já foi realizado um estudo sobre benefício de sobrevida. • LDL COLESTEROL As diretrizes para o colesterol da ACC/AHA de 2013 não têm recomendações específicas para pacientes com síndrome metabólica; entretanto, deve-se prescrever uma estatina em todos os pacientes com diabetes, de 40 a 79 anos de idade, com LDL-colesterol entre 60 e 189 mg/dL. Para pacientes com diabetes e DCVAS diagnosticada, as evidências atuais sustentam uma dose de estatina de alta intensidade (p. ex., atorvastatina 40 a 80 mg ou rosuvastatina 20 a 40 mg ao dia). Para os pacientes com síndrome metabólica sem diabetes, deve-se utilizar uma estimativa de risco de DCVAS de 10 anos, e um risco de ≥ 7,5% deve levar a uma discussão entre o profissional de saúde e o paciente sobre a instituição de terapia com estatina para prevenção primária da DCVAS. Dietas com restrição de gorduras saturadas (menos de 6% de calorias) e gorduras trans (o menos possível) devem ser aplicadas de maneira intensiva. Embora as evidências sejam controversas, o colesterol da dieta também pode ser restrito. Se o colesterol continuar elevado, é necessária intervenção farmacológica. Com base em evidências substanciais, o tratamento com estatinas, que reduz o LDLcolesterolem 15 a 60%, é a intervenção farmacológica de primeira escolha. É preciso salientar que, para cada duplicação da dose da estatina, o LDL-colesterol é reduzido ainda mais em apenas cerca de 6%. A hepatotoxicidade (aumento de mais de três vezes nas aminotransferases hepáticas) é raro, porém Rhyan Coelho ocorre miopatia em cerca de 10 a 20% dos pacientes. O inibidor da absorção do colesterol ezetimiba é bem tolerado, devendo ser uma segunda escolha de intervenção medicamentosa. A ezetimiba reduz o LDLcolesterol em 15 a 20%. Os inibidores da pró-proteína convertase subtilisina/quexina tipo 9 (PCSK9) são fármacos potentes para redução do LDL-colesterol (cerca de 45 a 60%), porém não são necessários para a maioria dos pacientes com síndrome metabólica. • Triglicerídeos Diretrizes para o colesterol da ACA/AHA de 2013 declararam que os triglicerídeos em jejum > 500 mg/dL devem ser tratados, de modo a prevenir a ocorrência de hipertrigliceridemia mais grave e pancreatite. Embora um valor dos triglicerídeos em jejum de > 150 mg/dL seja um componente da síndrome metabólica, análises post hoc de múltiplos ensaios com fibratos sugeriram uma redução dos resultados primários da DCVAS em pacientes (com ou sem terapia concomitante com estatinas) com triglicerídeos em jejum > 200 mg/dL, frequentemente na presença de níveis reduzidos de HDL-colesterol. Um fibrato (genfibrozila ou fenofibrato) é o fármaco de escolha para reduzir os triglicerídeos em jejum, que costumam atingir uma diminuição de 30 a 45%. A administração concomitante com fármacos metabolizados pelo sistema 3A4 do citocromo P450 (incluindo algumas estatinas) aumenta o risco de miopatia. Nesses casos, o fenofibrato pode ser preferível à genfibrozila. Outros fármacos que reduzem os níveis de triglicerídeos incluem estatinas, ácido nicotínico e prescrição de ácidos graxos ômega-3. Para esse propósito, uma dose intermediária ou alta das estatinas “mais potentes” (atorvastatina, rosuvastatina) é necessária. O efeito do ácido nicotínico nos triglicerídeos em jejum está relacionado com a dose e é de cerca de 20 a 35%, um efeito que é menos pronunciado do que aquele dos fibratos. Em pacientes com síndrome metabólica e diabetes, o ácido nicotínico pode aumentar os níveis de glicemia em jejum, e ensaios clínicos com ácido nicotínico + estatina não conseguiram reduzir os eventos de DCVAS. A prescrição de preparações de ácido graxo ômega- 3 que incluem altas doses de ácido eicosapentaenoico ± ácido docosa-hexaenoico (cerca de 1,5 a 4,5 g/dia) reduz os níveis de triglicerídeos em jejum em cerca de 25 a 40%. Não ocorre qualquer interação medicamentosa com fibratos ou estatinas, e o principal efeito colateral de seu uso é a eructação com gosto de peixe. • Resistência à insulina Várias classes de fármacos (biguanidas, tiazolidinedionas [TZDs]) aumentam a sensibilidade à insulina. Pelo fato de a resistência à insulina ser o mecanismo fisiopatológico primário para a síndrome metabólica, os fármacos representativos nessas classes reduzem sua prevalência. Tanto a metformina quanto as TZDs aumentam a ação da insulina no fígado e suprimem a produção endógena de glicose. As TZDs, mas não a metformina, também melhoram a captação de glicose mediada pela insulina no músculo e no tecido adiposo. OBJETIVO 03 O ácido úrico é o produto da degradação final das purinas nos seres humanos. Os uratos, que são as formas ionizadas do ácido úrico, predominam no plasma, no líquido extracelular e no líquido sinovial, com cerca de 98% na forma de urato monossódico em pH 7,4. O plasma é saturado com urato monossódico em uma concentração de 405 μmol/L (6,8 mg/dL) a 37°C. Por conseguinte, em concentrações mais altas, o plasma torna-se supersaturado, criando o potencial de precipitação de cristais de urato. Entretanto, a concentração plasmática de urato pode atingir 4.800 μmol/L (80 mg/dL) sem precipitação, talvez devido à presença de substâncias solubilizantes. Os rins depuram o urato do plasma e mantêm um equilíbrio fisiológico ao utilizar transportadores de ânions orgânicos específicos. A hiperuricemia pode resultar de aumento na produção ou diminuição na excreção de ácido úrico, ou uma associação de ambos os processos. Ela predispõe algumas pessoas a desenvolverem manifestações clínicas que incluem artrite gotosa, urolitíase e disfunção renal. Rhyan Coelho A hiperuricemia em geral é definida como uma concentração plasmática (ou sérica) de urato > 405 μmol/L (> 6,8 mg/dL). O risco de desenvolver artrite gotosa ou urolitíase aumenta com níveis mais elevados de urato, sendo o aumento proporcional ao grau de elevação. A prevalência de hiperuricemia está aumentando entre pacientes adultos em nível ambulatorial e ainda mais acentuadamente entre pacientes hospitalizados. A hiperuricemia pode ser classificada em primária ou secundária, dependendo de a causa ser inata ou por distúrbio adquirido. Todavia, é mais conveniente classificá-la com relação à fisiopatologia subjacente, ou seja, se resulta de aumento da produção, da diminuição da excreção ou da associação de ambos os processos. • Aumento da produção de urato – a dieta contribui para o nível sérico de urato proporcionalmente a seu conteúdo de purinas. A restrição estrita da ingestão de purinas reduz os níveis séricos médios de urato em cerca de 60 μmol/L (1 mg/dL) e a excreção urinária de ácido úrico em cerca de 1,2 mmol/dia (200 mg/dia). Os alimentos com alto conteúdo de ácido nucleico incluem fígado, outras vísceras (timo, pâncreas), rins e anchova. A degradação acelerada dos nucleotídeos das purinas também pode causar hiperuricemia, isto é, em condições de rápida renovação, proliferação ou morte celular, como nas crises blásticas leucêmicas, terapia citotóxica das neoplasias malignas, hemólise ou rabdomiólise. A hiperuricemia pode resultar da excessiva degradação de trifosfato de adenosina (ATP) do músculo esquelético após exercício físico vigoroso ou estado de mal epiléptico, bem como nas doenças do depósito de glicogênio tipos III, V e VII. A hiperuricemia do infarto agudo do miocárdio, da inalação de fumaça e da insuficiência respiratória aguda também pode estar relacionada com a degradação acelerada do ATP. • Diminuição da excreção de ácido úrico: Mais de 90% dos indivíduos com hiperuricemia persistente apresentam um defeito no processamento renal do ácido úrico. Para qualquer concentração plasmática de urato, os pacientes com gota excretam cerca de 40% menos ácido úrico do que aqueles sem a doença. Quando os níveis plasmáticos de urato estão elevados por ingestão ou infusão de purinas, a excreção de ácido úrico aumenta em pacientes com e sem gota; porém, naqueles com gota, as concentrações plasmáticas de urato devem ser de 60 a 120 μmol/L (1-2 mg/dL) maiores que o normal para obter taxas equivalentes de excreção de ácido úrico. Teoricamente, a redução na excreção de ácido úrico pode resultar de diminuição da filtração glomerular, diminuição da secreção tubular ou aumento da reabsorção tubular. A diminuição da filtração de urato não parece causar hiperuricemia primária, mas contribui efetivamente para a hiperuricemia da insuficiência renal. Apesar de a hiperuricemia estar sempre presente na doença renal crônica, a correlação entre as concentrações séricas de creatinina, ureia e urato é fraca. A eliminação extrarrenal de ácido úrico aumenta à medida que a disfunção renal se torna mais grave. O álcool promove a hiperuricemia em razão do aumento na produção de urato e da diminuição na excreção de ácido úrico. O consumo excessivo de álcool acelera a degradação hepática de ATP, aumentando a produção de urato. O consumo de álcool também pode induzir a hiperacidemia láctica, que bloqueia a secreção de ácido úrico. O teor mais elevado de purina de algumas bebidas alcoólicas também pode constituir um fator. O consumo de cervejaconfere maior risco de gota que destilados, e a ingesta moderada de vinho não aumenta o risco de gota. A ingesta de carne vermelha e frutose aumenta o risco de gota, enquanto a ingesta de laticínios pobres em gordura, vegetais ricos em purinas, grãos integrais, nozes e legumes, frutas menos adocicadas, café e vitamina C reduz o risco. ➔ Avaliação A hiperuricemia não necessariamente representa uma doença nem uma indicação específica para tratamento. A decisão acerca do tratamento depende da causa e das consequências potenciais da hiperuricemia em cada indivíduo. A quantificação da excreção de ácido úrico pode ser utilizada para determinar se a hiperuricemia é causada por produção excessiva ou excreção diminuída. Com uma dieta isenta de purinas, os Rhyan Coelho homens com função renal normal excretam < 3,6 mmol/dia (600 mg/dia). Por conseguinte, a hiperuricemia em indivíduos que excretam ácido úrico acima desse nível, durante uma dieta isenta de purinas, decorre da produção excessiva de purinas; para os que excretam quantidades menores com uma dieta isenta de purinas, representa a consequência de uma diminuição da excreção. Se a avaliação for efetuada enquanto o paciente estiver seguindo uma dieta regular, poderá ser utilizado o nível de 4,2 mmol/dia (800 mg/dia) como valor discriminativo. ➔ Complicações A complicação mais reconhecida da hiperuricemia é a artrite gotosa. Quanto mais elevado o nível sérico de urato, maior a probabilidade de um indivíduo manifestar gota. A hiperuricemia também provoca vários problemas renais: (1) nefrolitíase; (2) nefropatia por urato, uma causa rara da insuficiência renal atribuída ao depósito de cristais de urato monossódico no interstício renal; e (3) nefropatia por ácido úrico, uma causa reversível da insuficiência renal aguda resultante do depósito de grandes quantidades de cristais de ácido úrico nos ductos coletores renais, na pelve e nos ureteres. • Nefrolitíase: A nefrolitíase por ácido úrico ocorre mais comumente em indivíduos que apresentam gota. Na gota, a prevalência de nefrolitíase correlaciona-se com os níveis séricos e urinários de ácido úrico, atingindo cerca de 50% na presença de níveis séricos de urato de 770 μmol/L (13 mg/dL) ou excreção urinária de ácido úrico > 6,5 mmol/dia (1.100 mg/dia). Os cálculos de ácido úrico podem surgir em indivíduos sem evidência de artrite, dos quais apenas 20% apresentam hiperuricemia. O ácido úrico também pode desempenhar um papel importante em outros tipos de cálculo renal. Alguns indivíduos sem gota, mas com cálculos de oxalato de cálcio ou fosfato de sódio têm hiperuricemia ou hiperuricosúria. O ácido úrico pode atuar como núcleo sobre o qual o oxalato de cálcio pode precipitar ou diminuir o produto de formação para a cristalização do oxalato de cálcio. • Nefropatia por urato: Algumas vezes denominada nefrose por urato, a nefropatia por urato constitui uma manifestação tardia da gota grave que se caracteriza, histologicamente, por depósitos de cristais de urato monossódico circundados por reação inflamatória de células gigantes no interstício medular e nas pirâmides. As lesões podem ser clinicamente silenciosas ou causar proteinúria, hipertensão e insuficiência renal. • Nefropatia por ácido úrico: Essa causa reversível da insuficiência renal aguda é decorrente da precipitação do ácido úrico nos túbulos renais e nos ductos coletores, causando a obstrução do fluxo de urina. A nefropatia por ácido úrico desenvolve-se após a súbita superprodução de urato e hiperuricosúria pronunciada. Os fatores que favorecem a formação de cristais de ácido úrico incluem desidratação e acidose. Acredita-se que os eventos patogênicos iniciais incluam obstrução dos ductos coletores com ácido úrico e obstrução da vasculatura renal distal. Quando reconhecida, a nefropatia por ácido úrico é potencialmente reversível. O tratamento apropriado tem reduzido a taxa de mortalidade de cerca de 50% para praticamente zero. Os níveis séricos não são confiáveis para estabelecer o diagnóstico, visto que esse distúrbio tem ocorrido na presença de concentrações de urato que variam de 720 a 4.800 μmol/L (12-80 mg/dL). A característica distintiva é a concentração urinária de ácido úrico. Na maioria das formas de insuficiência renal aguda com diminuição do débito urinário, o conteúdo de ácido úrico da urina apresenta-se normal ou reduzido, e a relação entre ácido úrico e creatinina é < 1. Na nefropatia por ácido úrico aguda, a relação entre ácido úrico e creatinina em uma amostra de urina aleatória ou amostra de 24 horas é > 1, um valor elevado a ponto de ser essencialmente diagnóstico. ➔ Hiperuricemia e síndrome metabólica A síndrome metabólica caracteriza-se por obesidade abdominal com adiposidade visceral, diminuição da tolerância à glicose em virtude da resistência à insulina com hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, aumento do colesterol de lipoproteína de baixa densidade, diminuição do colesterol de lipoproteína de alta densidade e hiperuricemia. A hiperinsulinemia diminui a excreção renal de ácido úrico e de sódio. Não Rhyan Coelho surpreende o fato de que a hiperuricemia resultante de hiperinsulinemia euglicêmica possa preceder o início de diabetes tipo 2, hipertensão, doença arterial coronariana (DAC) e gota em indivíduos com síndrome metabólica. ➔ Tratamento • Hiperuricemia assintomática: A maioria das pessoas com hiperuricemia não correm risco clínico. No passado, a associação da hiperuricemia com doença cardiovascular e insuficiência renal levou ao uso de agentes redutores do urato em pacientes com hiperuricemia assintomática. Hoje, essa prática não é mais recomendada, exceto para os indivíduos que recebem tratamento com agentes citolíticos para doenças neoplásicas, os quais são tratados com agentes hipouricemiantes em um esforço para prevenir a nefropatia por ácido úrico. Como a hiperuricemia pode ser um componente da síndrome metabólica, sua presença constitui uma indicação para o rastreio e o tratamento agressivo de qualquer obesidade, hiperlipidemia, diabetes melito ou hipertensão associados. • Hiperuricemia sintomática o Nefrolitíase: Recomenda-se a terapia anti-hiperuricêmica para o indivíduo que apresenta artrite gotosa e cálculos contendo ácido úrico ou cálcio, os quais podem ocorrer em associação com a hiperuricosúria. Independentemente da natureza dos cálculos, a ingestão de líquido deve ser suficiente para produzir um volume diário de urina > 2 L. O tratamento específico dos cálculos de ácido úrico exige a redução das concentrações urinárias de ácido úrico com um inibidor da xantinoxidase, como o alopurinol ou o febuxostate. Esses agentes diminuem a concentração sérica de urato e a excreção urinária de ácido úrico nas primeiras 24 horas, com redução máxima em duas semanas. O alopurinol pode ser administrado 1 vez ao dia devido à meia-vida longa (18 horas) de seu metabólito ativo, o oxipurinol. Nos ensaios com o febuxostate, a dose geralmente recomendada de alopurinol (300 mg/dia) foi efetiva para obter uma concentração sérica alvo de urato abaixo de 6,0 mg/dL (357 μmol/L) em < 50% dos pacientes; esse resultado sugeriu que devem ser consideradas doses maiores. O alopurinol é eficaz em pacientes com insuficiência renal, porém a dose deve ser reduzida. O febuxostate (40-80 mg/dia) também é administrado 1 vez ao dia, e não há necessidade de ajustar as doses na presença de disfunção renal leve a moderada. o Nefropatia por ácido úrico: A nefropatia por ácido úrico é frequentemente prevenível, e o tratamento apropriado imediato reduz acentuadamente a taxa de mortalidade. A hidratação IV vigorosa e a diurese com furosemida diluem o ácido úrico nos túbulos e promovem um fluxo urinário ≥ 100 mL/h. A administração de acetazolamida (240-500 mg a cada 6-8 horas) e bicarbonato de sódio (89 mmol/L) IV aumenta a alcalinidade daurina e, portanto, solubiliza mais ácido úrico. É importante assegurar que o pH urinário permaneça > 7,0 e investigar a ocorrência de sobrecarga circulatória. Além disso, o tratamento antihiperuricêmico na forma de alopurinol, em dose única de 8 mg/kg, deve ser administrado para reduzir a quantidade de urato que alcança os rins.
Compartilhar