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Infecção pelo papilomavírus humano

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Infecção pelo 
papilomavírus humano: 
etiopatogenia,
biologia molecular e 
manifestações clínicas
INTRODUÇÃO
• Século XX:
• 1933: isolamento do papilomavírus em coelhos;
• 1935: potencial de transformação maligna desse papiloma vírus;
• 1949: pesquisadores observam partículas de HPV em verrugas em 
humanos;
• 1950: descoberta do potencial carcinogênico do HPV;
• 1970: gradual interesse pelo vírus, hipóteses sobre o HPV e os 
cânceres de colo de útero;
• 1987: publicação de estudos sobre HPV e câncer cervical;
• Continuação dos estudos e confirmação de que os HPVs são 
precursores na gênese das neoplasias de colo de útero.
CARACTERÍSTICAS DO VÍRUS
 ESTRUTURA FÍSICA DO VÍRUS
• Vírus de DNA circular de fita dupla com genoma de 8000 pares de base;
• 50-55nm
• Família paporividae e Gênero pappilomavirus 
• Quanto ao envelope?
• Quanto à simetria?
• Associação do DNA viral? com 72 capsômeros (feitos por L1 E L2)
• Quais as células alvo e as espécies infectadas? 
 GENOMA
• Estático, raras mutações
Porção E:
E1, E2: replicação
E2: transcrição do DNA
E3 e E4 : maturação e 
liberação das partículas 
virais
E5, E6 e E7: 
transformação celular
E6 e E7 : imortalização 
de queratinócitos 
humanos
Porção L:
L1 e L2: codificação as 
proteínas principais E 
secundárias do 
capsídeo
L1 e l2 contribuem p a 
incorporação do DNA 
viral no vírion
Porção LRC:
Região de regulação
FILOGENÉTICA
• Os Papilomavírus não são referidos por sorotipos.
• Sua classificação é baseada na espécie de origem e 
no grau de relação dos genomas virais, mediante a 
comparação da sequência de nucleotídeos do seu 
genoma viral.
• Cada genótipo é agrupado em subtipos e variantes de 
acordo com a similaridade da sequência na região L1.
• Já foram completamente caracterizados 
aproximadamente 100 genótipos de tipos diversos de 
HPVs. Sendo que, 82 tipos são humanos e 
distribuídos em dois grupos: HPV cutâneo e HPV de 
mucosa.
 Gêneros diferentes de HPVs 
compartilham menos de 60% de 
similaridade na sequência de 
nucleotídeos do capsídeo da 
proteína L1.
 A detecção e a tipagem é baseada 
na sequência de ácidos nucleicos.
 Tipo novo: >10% da variação da 
sequência.
 Subtipo: Variação da sequência 
de 2 a 10% 
 Variantes de tipo: < 2% da 
variação da sequência.
 Os tipos são designados com um 
número sequencial com base na 
ordem da descoberta. 
Espécie A05
Relacionado
HPV-51
Espécie A07
Relacionado
HPV- 18
39,45,59
Espécie A06
Relacionado 
HPV-56
Espécie A09
Relacionado
HPV- 16
31,33,35,52,58 
 Os HPVs são 
agrupados nos 
seguintes gêneros:
• Alfapapilomavírus;
• Betapapilomavírus;
• Gamapapilomavírus;
• Mupapilomavírus;
• Nupapilomavírus.
 Ainda existem outros 
11 gêneros de 
papilomavírus.
Alfapapilomavírus (Supergrupo A)
• São vírus de tropismo para epitélio genital.
• Tipo:
Papilomavírus humano 32 (HPV-32) 
• Principal: 
Papilomavírus humano 6(HPV-6) Papilomavírus humano 7 (HPV-7) 
Papilomavírus humano 10 (HPV-10) 
Papilomavírus humano 16 (HPV-16) 
Papilomavírus humano 18 (HPV-18) 
Papilomavírus humano 26 (HPV-26) 
Papilomavírus humano 32 (HPV-32) 
Papilomavírus humano 61 (HPV-61) 
Papilomavírus humano 71 (HPV-71)
• Algumas doenças associadas são: verrugas, papiloma, tumores 
malignos. 
• Tipo genital, de alto risco de malignidade (câncer cervical/câncer de 
colo de útero): HPV-16 e HPV-18. 
• Tipo genital (verrugas genitais) de baixo risco de malignidade: HPV-6 
e HPV-11.
Betapapilomavírus (Supergrupo B – Subgrupo 
B1)
.São HPVs cutâneas, detectados na pele da 
população geral sem lesões, demonstrando a 
ubiquidade e a alta ocorrência de infecções 
não sintomáticas. 
. Tipo: Papilomavírus humano 5 (HPV-5) e 
Papilomavírus humano 8 (HPV-8)
.Principal: Papilomavírus humano 9 (HPV-9) 
Huuman papilomavírus 49 (HPV-49)
. Algumas doenças associadas ao HPV-5 e 
HPV-8 são geralmente identificadas na pele 
de indivíduos com epidermodisplasia 
verruciforme.
Gamapapilomavírus (Supergrupo B –
Subgrupo B2)
• Causam lesões cutâneas.
• Tipo: Papilomavírus humano 4 (HPV-4) 
• Principal: papilomavírus humano 48 (HPV-48) 
Papilomavírus humano 50 (HPV-50) 
Papiloma vírus humano 60 (HPV-60) 
Papilomavírus humano 88 (HPV-88)
Papiloma vírus humano 65 (HPV-65) 
Papilomavírus humano 95 (HPV-95)
• Algumas doenças associadas são: verrugas, 
papiloma.
Mupapapilomavírus (Supergrupo 
E)
• Tipo: Papilomavírus humano 1 
(HPV-1)
• Doenças associadas ao HPV-1 
são os vários tipos de verrugas 
palmares e verrugas vulgares.
Nupapilomavírus (Supergrupo E)
.Tipo: Papilomavírus Humano 41
(HPV-41)
. Está associado ao HPV-41 algumas
doenças como: verruga facial, e foi
detectado em alguns carcinomas de
pele e queratoses pré-malignas.
Grupos de HPVs:
•Cutâneos 
Baixo risco 
• Mucosos 
Alto risco 
•Associados a Epidermodisplasia Verruciforme
CLASSIFICAÇÃO
Características classificatórias: 
•Tropismo tecidual por determinado tipo de 
epitélio
•Localização onde foram inicialmente isolados
Cutâneos :
Tipos de HPV:
1, 4, 41, 48, 60, 63, 65, 76, 
77, 88, 95.
Mucosos: 
maior potencial oncogênico
Estão presentes na maioria das infecções 
clinicamente aparentes causadas pelo vírus
Geralmente, associados a infecções benignas 
do trato genital, como o condiloma 
acuminado ou plano
Associados à Epidermodisplasia Verruciforme: 
Epidermodisplasia verruciforme é uma 
genodermatose rara caracterizada por infecção 
disseminada por HPV, de caráter recessivo.
Caracterizada clinicamente por 
lesões maculares hipo ou 
hiperpigmentadas, lesões pitiríase 
versicolor , verrugas planas e 
desenvolvimento precoce de 
carcinomas cutâneos.
TÉCNICAS DE DETECÇÃO DO HPV
 Os vírus HPV não crescem em meio de
cultura comum;
 Os métodos sorológicos tem precisão
limitada;
 O diagnóstico de infecção por HPV é feito
por meio de exame histopatológico ou
detecção do DNA viral nas células
infectadas.
 As técnicas de hibridização e a PCR
(reação em cadeia da polimerase) são
utilizadas para diagnóstico do HPV.
Exame histopatológico contendo 
condiloma acuminado
 Técnicas de 
hibridização:
• Southern blot: 
Altamente específico e 
sensível. Possibilita 
estimar a quantidade 
de DNA viral na lesão. 
Limitado pela grande 
variedade do HPV.
2. Dot blot e reverse blot:
ténicas trabalhosas, com
sensibilidade similar e
boa exatidão.
3. Hibridização in situ: utiliza sondas
radiomarcadas, permite localização
topográfica do DNA viral, sensibilidade
limitada, melhor método para avaliar a
distribuição do HPV nas lesões.
4. Captura híbrida não radioativa:
seguro, com fácil realização e
reprodutibilidade, precisa para lesões
mucosas.
HPV de baixo risco em lesão 
escamosa de colo uterino (hibridização 
“in situ”)
PCR:
• Método mais sensível e mais utilizado para detecção viral.
• Sua principal aplicação se dá em situações onde a quantidade de
DNA é reduzida.
 PCR passo-a-passo:
1. Extração do material a ser utilizado.
2. No DNA são adicionados um mistura (pré-mix) que contem os
desoxirribonucleotídeos trifosfatos (dATP, dCPT, dGTP,dTTP), os
primers (iniciadores ou oligonucleotídeos), a enzima DNA polimerase
e uma solução tampão.
3. A mistura é encaminhada ao termociclador, que faz ciclos de
temperatura preestabelecidos com tempos específicos para cada etapa
da reação (desnaturação, anelamento, extensão).
5. visualização do resultado como
uma banda de peso molecular,
específico para o fragmento de DNA
amplificado,através da eletroforese
em gel de agarose ou de
poliacrilamida, mediante coloração
com brometo de etídio.
• Após o DNA ser amplificado, ele
precisa ser submetido a uma técnica
que detecte o tipo de HPV. Técnicas
mais utilizadas: Southern blot, dot
blot, hibridização reversa, restrição
enzimática e sequenciamento.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA 
INFECÇÃO PELO HPV
1. LESÕES CUTÂNEAS BENIGNAS
VERRUGAS CUTÂNEAS
• As verrugas são as manifestações clínicas mais comuns e características
da infecção pelo HPV.
Epidemiologia, transmissão e patogênese.
• O HPV é um vírus com distribuição universal;
• Verrugas cutâneas são afecções virais muito frequentes;
• Em pessoas imunodeprimidas, o número de casos aumentam;
• Verrugas ocorrem em qualquer idade e a incidência cresce durante a
idade escolar;
• É transmitido pelo contato direto ou indireto com indivíduo que tenha
lesão;
• O HPV Após a inoculação, o período de incubação varia de três
semanas a oito meses;
• O ciclo de vida do HPV varia de acordo com a diferenciação da célula
do hospedeiro;
• O tempo de evolução e o tipo de lesão variam com a quantidade de
partículas virais detectadas;
• Verrugas plantares possuem maior carga viral do que as verrugas
vulgares;
• Lesões benignas a replicação do genoma e extracromossômica e nas
malignas o DNA viral encontra-se integrado ao cromossomo da célula
hospedeira.
• Características histopatológicas das verrugas cutâneas
• Verrugas virais
• Papilomatose
1. Hiperceratose proeminente com paraceratose; 2. Hipergranulose; 
3. Acantose
 Verrugas vulgares
 Cristas epidérmicas alongadas, arborização;
 Coilócitos;
 Fileiras verticais de paraceratose;
 Focos de grânulos de querato-hialina;
 O exame histológico auxilia na identificação dos diferentes tipos de HPV;
 Verrugas Planas
 Hiperceratose;
 Acantose;
 Verrugas palmoplantares superficiais (em mosaico)
• Semelhantes às verrugas vulgares;
 Verrugas palmoplantares profundas (mirmecia)
• Grânulos de querato-hialina abundantes e 
eosinófilos;
1.VERRUGA VULGAR (VV)
 São pápulas ou nódulos individualizados de superfícies ásperas;
 Podem ser únicas ou múltiplas de tamanho;
 Ocorrem em qualquer parte do tegumento, porém mais comum do dorso das 
mãos e dos dedos;
 Sua evolução não e previsível;
• Os tipo mais envolvidos são HPV 2, HPV 57 e HPV 1.
1.2. VERRUGA PLANTAR
 É a verruga viral que ocorre na região plantar;
 Profunda é conhecida como mimércia e é um pouco
dolorosa;
 Causada pelo HPV 1;
 Quando superficial é chamada de verruga
em mosaico;
 Causada pelo HPV 2
1.3. VERRUGA PLANA
 Levemente elevadas;
 Da cor da pele ou pigmentadas;
 Superfície plana, lisa ou ligeiramente áspera;
 Arredondadas ou poligonais;
 Tamanho varia 1 mm a 5 mm de diâmetro;
 Mais comuns na face e no dorso das mãos;
 Pode ser numerosa; 
 Distribuição linear das lesões;
 Regressão espontânea;
 HPV 3 e 10.
1.4. VERRUGA FILIFORME
 Lesões pedunculadas, espiculadas, de crescimento perpendicular ou 
oblíquo à superfície da pele;
 Mais comuns na face e pescoço;
 Variante morfológica da verruga vulgar;
• HPV 2.
• 1.5. VERRUGA PIGMENTADA
 Coloração varia de cinza a castanho-enegrecida; 
 HPV 4, 60 e 65.
2. EPIDEMIODISPLASIA VERRUCIFORME (EV)
• Genética
• Rara
• Autossômica recessiva
• HPVs e Câncer ( Década de 50) em pacientes com EV.
• As lesões surgem precocemente na infância
• Polimórficas
• Transformações malignas ocorrem em geral na quarta e quinta 
décadas de vida.
• Predominantemente em áreas foto-expostas.
• Os tipos de HPV encontrados em lesões 
EV (Epidermodisplasia verruciforme)
• Tipos de HPV encontrado em lesões de 
pacientes com EV: 5, 8, 9, 12, 14, 15, 17, 
19 ao 25, 28, 29, 36 ao 38, 49 e 50.
• Verrugas planas → HPV 3 e 10
• Lesões malignas → HPV 5 e 8 
• Menos frequentes→ HPVs 14,17,20 e 47
• Avanço das técnicas de identificação e 
tipagem do HPV.
3. LESÕES CUTÂNEAS MALIGNAS
3.1. DOENÇA DE BOWEN (DB)
• O que é?
• Causas: Exposição aos raios solares ou ao arsênico;
• Substâncias químicas cancerígenas, radiações, questões 
genéticas e traumas;
• HPV (lesões genitais); 
E nas formas extragenitais?
• O papel do HPV está bem estabelecido na DB genital, mas 
não está totalmente esclarecido nas formas extragenitais
DBEG:
• HPV 2;
• HPVs mucosos de baixo risco 6 e 11;
• HPVs 54, 58, 61, 62, 73;
• HPV 58 (cotovelos, dedos das mãos e dos pés)
• HPVs cutâneos 27 e 76;
• HPV-EV 20 e HPV-EV 23.
• 2005;
• 41 pacientes com DBEG;
• 7% das lesões HPVs mucosos de alto risco (HPVs 16 e 33) -
papel importante na patogênese da DBEG;
• 5%, HPVs cutâneos (HPVs 27 e 76);
3.2 CARCINOMAS ESPINOCELULAR E BASOCELULAR
oHPV Carcinogênese Cutânea
oO tipo de Câncer de pele não Melanoma (CPNM)
Carcinoma Espinocelular
o Indivíduos Imunocompetentes, menor prevalência de
HPV.
 Tipo de HIV prevalente HPV-EV
 HPVs mucosos lesões de CPNM
Prevalência de HPV a exposição do Sol
4. Lesões da Mucosa Benigna
4.1.HIPERPLASIA EPITELIAL FOCAL (HEF)- Doença de Heck
• Rara da mucosa oral, de curso benigno;
• Associada aos HPVs 13 e 32;
• Frequente em crianças e mulheres;
• Predominante nos indígenas, esquimós e algumas comunidades 
africanas. 
• Caracteriza-se por múltiplas pequenas pápulas, de coloração 
rósea, individualizadas ou formando placas;
• Comum no lábio inferior;
• Menos frequente no palato, lábio superior, língua, mucosa 
jugal, orofaringe e assoalho da boca;
4.2. CONDILOMA ACUMINADO
• A manifestação mais comum do HPV 
na genitália são as verrugas 
anogenitais; 
• Apresenta-se como pápulas, nódulos 
ou vegetações macias, filiformes, 
róseas, sésseis ou pedunculadas.
• Associado aos HPVs de baixo risco 
(HPV 6 e HPV 11);
• HPVs de alto risco, como os HPVs 16 e 18 encontram-se coinfectando 
juntamente com os HPVs 6 e 11;
• Tumor de Buschke-Löwenstein (condiloma acuminado gigante ou 
carcinoma verrucoso da região anogenital);
4.3. PAPULOSE BOWENOIDE
• Lesões papulosas multifocais na genitália;
• Pápulas de coloração acastanhada ou eritematosa 
localizadas na região anogenital;
• Acomete adultos jovens com a vida sexual ativa;
• Fortemente relacionada com HPV 16;
• No sexo masculino e em indivíduos
jovens é usualmente benigno,
ocorrendo regressão espontânea em
muitos casos.
• Sexo feminino, a associação com
neoplasia do colo uterino sugere curso
menos benigno;
• Idosos e imunossuprimidos, a
evolução também tende a ser mais
agressiva.
• HPVs 18, 31-35, 39-42, 48 e 51-54,
têm sido detectados em lesões de PB.
5. Lesões mucosas malignas
5.1. Doença da Genitália
• Doença de Bowen da genitália (DB) ou carcinoma in
situ da genitália associa-se com HPVs de alto risco,
especialmente o HPV 16
• Clinicamente apresenta-se como uma placa, com
potencial de evolução para CEC.
• Alguns autores consideram a DB na mucosa
corresponde à Eritroplasia de Queyrat (EQ),
• EQ são placas eritematosas, aveludadas, brilhantes
com ou sem infiltração.
• Podem acontecer na glande, prepúcio, uretra, vulva,
mucosa oral, língua e conjuntiva.
• Nas lesões de EQ o HPV 16 e o HPV-EV8 são os
mais encontrados
Fig.1- Eritroplasia de 
Queyrat.
5.2. Câncer Vulvar
• HPV nas lesões de CECs vulvares varia
de 30 a 70%.
• O HPV 16 é o tipo mais observado, mas
HPVs 18, 21, 31, 33 e 34 também são
encontrados nessas lesões.
• Sintoma mais frequente: um pequeno
caroço ou mancha que vai aumentado e
vira ferida que não se cicatriza.
Fig.2 câncer vulvar. Carcinoma de
células escamosas invasivo da 
vulva.5.3. Câncer Peniano
• A detecção deste câncer é 40-70% de
positividade, e o HPV 16 é o tipo mais
encontrado.
• Sintomas: aparecimento de uma ferida
avermelhada ou um pequeno nódulo na
glande.
• Prevenção: higiene, cirurgia de fimose e
uso de preservativos.
Fig.3 Câncer peniano.
5.4. Câncer Anal
• A detecção deste câncer é de 80-96%.
• O tipo mais encontrado é HPV 16, mas 
o HPV 18 e 33 também são 
detectados.
• Fatores de risco: infecção por HPV, HIV, 
relações sexuais anais.
• Sintomas: sangue nas fezes, presença 
de caroço, dor, coceira.
Fig.4 Câncer Anal
5.5. Câncer Cervical
• Relação causal de HPV e câncer de colo do útero em cerca
de 90 a 100% dos casos.
• HPV 16 e 18 são os carcinogênicos mais importantes e
responsáveis por cerca de 70% dos carcinomas cervicais e
50% das neoplasias intraepiteliais de grau III.
• HPVs encontrados: 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52 e 58.
• Fatores de risco: tabagismo, múltiplos parceiros sexuais,
uso de contraceptivos orais.
• Prevenção: vacina contra HPV em pessoas que não
tiveram contato com o HPV.
Figs.5 e 6 Câncer Cervical
VACINA
• Duas vacinas comercializadas no Brasil;
• Uma é quadrivalente ( tipos:16, 18 ) 70% 
em câncer de colo de útero e (tipos: 6, 11 ) 
90% em casos de verrugas genitais;
• A outra é específica para os tipos (16, 18);
• Foi desenvolvida em laboratório de 
maneira que seja semelhante a cápsula 
do vírus. Estimulando a produção de 
anticorpos específicos.
A VACINA NÃO SUBSTITUI O EXAME 
REGULAR PREVENTIVO PAPANICOLAU!
CONCLUSÃO
• Os estudos dos HPVs são muito necessários;
• Implicação na etiologia de cânceres e nas praticas 
dermatológicas!

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