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Infecção pelo papilomavírus humano: etiopatogenia, biologia molecular e manifestações clínicas INTRODUÇÃO • Século XX: • 1933: isolamento do papilomavírus em coelhos; • 1935: potencial de transformação maligna desse papiloma vírus; • 1949: pesquisadores observam partículas de HPV em verrugas em humanos; • 1950: descoberta do potencial carcinogênico do HPV; • 1970: gradual interesse pelo vírus, hipóteses sobre o HPV e os cânceres de colo de útero; • 1987: publicação de estudos sobre HPV e câncer cervical; • Continuação dos estudos e confirmação de que os HPVs são precursores na gênese das neoplasias de colo de útero. CARACTERÍSTICAS DO VÍRUS ESTRUTURA FÍSICA DO VÍRUS • Vírus de DNA circular de fita dupla com genoma de 8000 pares de base; • 50-55nm • Família paporividae e Gênero pappilomavirus • Quanto ao envelope? • Quanto à simetria? • Associação do DNA viral? com 72 capsômeros (feitos por L1 E L2) • Quais as células alvo e as espécies infectadas? GENOMA • Estático, raras mutações Porção E: E1, E2: replicação E2: transcrição do DNA E3 e E4 : maturação e liberação das partículas virais E5, E6 e E7: transformação celular E6 e E7 : imortalização de queratinócitos humanos Porção L: L1 e L2: codificação as proteínas principais E secundárias do capsídeo L1 e l2 contribuem p a incorporação do DNA viral no vírion Porção LRC: Região de regulação FILOGENÉTICA • Os Papilomavírus não são referidos por sorotipos. • Sua classificação é baseada na espécie de origem e no grau de relação dos genomas virais, mediante a comparação da sequência de nucleotídeos do seu genoma viral. • Cada genótipo é agrupado em subtipos e variantes de acordo com a similaridade da sequência na região L1. • Já foram completamente caracterizados aproximadamente 100 genótipos de tipos diversos de HPVs. Sendo que, 82 tipos são humanos e distribuídos em dois grupos: HPV cutâneo e HPV de mucosa. Gêneros diferentes de HPVs compartilham menos de 60% de similaridade na sequência de nucleotídeos do capsídeo da proteína L1. A detecção e a tipagem é baseada na sequência de ácidos nucleicos. Tipo novo: >10% da variação da sequência. Subtipo: Variação da sequência de 2 a 10% Variantes de tipo: < 2% da variação da sequência. Os tipos são designados com um número sequencial com base na ordem da descoberta. Espécie A05 Relacionado HPV-51 Espécie A07 Relacionado HPV- 18 39,45,59 Espécie A06 Relacionado HPV-56 Espécie A09 Relacionado HPV- 16 31,33,35,52,58 Os HPVs são agrupados nos seguintes gêneros: • Alfapapilomavírus; • Betapapilomavírus; • Gamapapilomavírus; • Mupapilomavírus; • Nupapilomavírus. Ainda existem outros 11 gêneros de papilomavírus. Alfapapilomavírus (Supergrupo A) • São vírus de tropismo para epitélio genital. • Tipo: Papilomavírus humano 32 (HPV-32) • Principal: Papilomavírus humano 6(HPV-6) Papilomavírus humano 7 (HPV-7) Papilomavírus humano 10 (HPV-10) Papilomavírus humano 16 (HPV-16) Papilomavírus humano 18 (HPV-18) Papilomavírus humano 26 (HPV-26) Papilomavírus humano 32 (HPV-32) Papilomavírus humano 61 (HPV-61) Papilomavírus humano 71 (HPV-71) • Algumas doenças associadas são: verrugas, papiloma, tumores malignos. • Tipo genital, de alto risco de malignidade (câncer cervical/câncer de colo de útero): HPV-16 e HPV-18. • Tipo genital (verrugas genitais) de baixo risco de malignidade: HPV-6 e HPV-11. Betapapilomavírus (Supergrupo B – Subgrupo B1) .São HPVs cutâneas, detectados na pele da população geral sem lesões, demonstrando a ubiquidade e a alta ocorrência de infecções não sintomáticas. . Tipo: Papilomavírus humano 5 (HPV-5) e Papilomavírus humano 8 (HPV-8) .Principal: Papilomavírus humano 9 (HPV-9) Huuman papilomavírus 49 (HPV-49) . Algumas doenças associadas ao HPV-5 e HPV-8 são geralmente identificadas na pele de indivíduos com epidermodisplasia verruciforme. Gamapapilomavírus (Supergrupo B – Subgrupo B2) • Causam lesões cutâneas. • Tipo: Papilomavírus humano 4 (HPV-4) • Principal: papilomavírus humano 48 (HPV-48) Papilomavírus humano 50 (HPV-50) Papiloma vírus humano 60 (HPV-60) Papilomavírus humano 88 (HPV-88) Papiloma vírus humano 65 (HPV-65) Papilomavírus humano 95 (HPV-95) • Algumas doenças associadas são: verrugas, papiloma. Mupapapilomavírus (Supergrupo E) • Tipo: Papilomavírus humano 1 (HPV-1) • Doenças associadas ao HPV-1 são os vários tipos de verrugas palmares e verrugas vulgares. Nupapilomavírus (Supergrupo E) .Tipo: Papilomavírus Humano 41 (HPV-41) . Está associado ao HPV-41 algumas doenças como: verruga facial, e foi detectado em alguns carcinomas de pele e queratoses pré-malignas. Grupos de HPVs: •Cutâneos Baixo risco • Mucosos Alto risco •Associados a Epidermodisplasia Verruciforme CLASSIFICAÇÃO Características classificatórias: •Tropismo tecidual por determinado tipo de epitélio •Localização onde foram inicialmente isolados Cutâneos : Tipos de HPV: 1, 4, 41, 48, 60, 63, 65, 76, 77, 88, 95. Mucosos: maior potencial oncogênico Estão presentes na maioria das infecções clinicamente aparentes causadas pelo vírus Geralmente, associados a infecções benignas do trato genital, como o condiloma acuminado ou plano Associados à Epidermodisplasia Verruciforme: Epidermodisplasia verruciforme é uma genodermatose rara caracterizada por infecção disseminada por HPV, de caráter recessivo. Caracterizada clinicamente por lesões maculares hipo ou hiperpigmentadas, lesões pitiríase versicolor , verrugas planas e desenvolvimento precoce de carcinomas cutâneos. TÉCNICAS DE DETECÇÃO DO HPV Os vírus HPV não crescem em meio de cultura comum; Os métodos sorológicos tem precisão limitada; O diagnóstico de infecção por HPV é feito por meio de exame histopatológico ou detecção do DNA viral nas células infectadas. As técnicas de hibridização e a PCR (reação em cadeia da polimerase) são utilizadas para diagnóstico do HPV. Exame histopatológico contendo condiloma acuminado Técnicas de hibridização: • Southern blot: Altamente específico e sensível. Possibilita estimar a quantidade de DNA viral na lesão. Limitado pela grande variedade do HPV. 2. Dot blot e reverse blot: ténicas trabalhosas, com sensibilidade similar e boa exatidão. 3. Hibridização in situ: utiliza sondas radiomarcadas, permite localização topográfica do DNA viral, sensibilidade limitada, melhor método para avaliar a distribuição do HPV nas lesões. 4. Captura híbrida não radioativa: seguro, com fácil realização e reprodutibilidade, precisa para lesões mucosas. HPV de baixo risco em lesão escamosa de colo uterino (hibridização “in situ”) PCR: • Método mais sensível e mais utilizado para detecção viral. • Sua principal aplicação se dá em situações onde a quantidade de DNA é reduzida. PCR passo-a-passo: 1. Extração do material a ser utilizado. 2. No DNA são adicionados um mistura (pré-mix) que contem os desoxirribonucleotídeos trifosfatos (dATP, dCPT, dGTP,dTTP), os primers (iniciadores ou oligonucleotídeos), a enzima DNA polimerase e uma solução tampão. 3. A mistura é encaminhada ao termociclador, que faz ciclos de temperatura preestabelecidos com tempos específicos para cada etapa da reação (desnaturação, anelamento, extensão). 5. visualização do resultado como uma banda de peso molecular, específico para o fragmento de DNA amplificado,através da eletroforese em gel de agarose ou de poliacrilamida, mediante coloração com brometo de etídio. • Após o DNA ser amplificado, ele precisa ser submetido a uma técnica que detecte o tipo de HPV. Técnicas mais utilizadas: Southern blot, dot blot, hibridização reversa, restrição enzimática e sequenciamento. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA INFECÇÃO PELO HPV 1. LESÕES CUTÂNEAS BENIGNAS VERRUGAS CUTÂNEAS • As verrugas são as manifestações clínicas mais comuns e características da infecção pelo HPV. Epidemiologia, transmissão e patogênese. • O HPV é um vírus com distribuição universal; • Verrugas cutâneas são afecções virais muito frequentes; • Em pessoas imunodeprimidas, o número de casos aumentam; • Verrugas ocorrem em qualquer idade e a incidência cresce durante a idade escolar; • É transmitido pelo contato direto ou indireto com indivíduo que tenha lesão; • O HPV Após a inoculação, o período de incubação varia de três semanas a oito meses; • O ciclo de vida do HPV varia de acordo com a diferenciação da célula do hospedeiro; • O tempo de evolução e o tipo de lesão variam com a quantidade de partículas virais detectadas; • Verrugas plantares possuem maior carga viral do que as verrugas vulgares; • Lesões benignas a replicação do genoma e extracromossômica e nas malignas o DNA viral encontra-se integrado ao cromossomo da célula hospedeira. • Características histopatológicas das verrugas cutâneas • Verrugas virais • Papilomatose 1. Hiperceratose proeminente com paraceratose; 2. Hipergranulose; 3. Acantose Verrugas vulgares Cristas epidérmicas alongadas, arborização; Coilócitos; Fileiras verticais de paraceratose; Focos de grânulos de querato-hialina; O exame histológico auxilia na identificação dos diferentes tipos de HPV; Verrugas Planas Hiperceratose; Acantose; Verrugas palmoplantares superficiais (em mosaico) • Semelhantes às verrugas vulgares; Verrugas palmoplantares profundas (mirmecia) • Grânulos de querato-hialina abundantes e eosinófilos; 1.VERRUGA VULGAR (VV) São pápulas ou nódulos individualizados de superfícies ásperas; Podem ser únicas ou múltiplas de tamanho; Ocorrem em qualquer parte do tegumento, porém mais comum do dorso das mãos e dos dedos; Sua evolução não e previsível; • Os tipo mais envolvidos são HPV 2, HPV 57 e HPV 1. 1.2. VERRUGA PLANTAR É a verruga viral que ocorre na região plantar; Profunda é conhecida como mimércia e é um pouco dolorosa; Causada pelo HPV 1; Quando superficial é chamada de verruga em mosaico; Causada pelo HPV 2 1.3. VERRUGA PLANA Levemente elevadas; Da cor da pele ou pigmentadas; Superfície plana, lisa ou ligeiramente áspera; Arredondadas ou poligonais; Tamanho varia 1 mm a 5 mm de diâmetro; Mais comuns na face e no dorso das mãos; Pode ser numerosa; Distribuição linear das lesões; Regressão espontânea; HPV 3 e 10. 1.4. VERRUGA FILIFORME Lesões pedunculadas, espiculadas, de crescimento perpendicular ou oblíquo à superfície da pele; Mais comuns na face e pescoço; Variante morfológica da verruga vulgar; • HPV 2. • 1.5. VERRUGA PIGMENTADA Coloração varia de cinza a castanho-enegrecida; HPV 4, 60 e 65. 2. EPIDEMIODISPLASIA VERRUCIFORME (EV) • Genética • Rara • Autossômica recessiva • HPVs e Câncer ( Década de 50) em pacientes com EV. • As lesões surgem precocemente na infância • Polimórficas • Transformações malignas ocorrem em geral na quarta e quinta décadas de vida. • Predominantemente em áreas foto-expostas. • Os tipos de HPV encontrados em lesões EV (Epidermodisplasia verruciforme) • Tipos de HPV encontrado em lesões de pacientes com EV: 5, 8, 9, 12, 14, 15, 17, 19 ao 25, 28, 29, 36 ao 38, 49 e 50. • Verrugas planas → HPV 3 e 10 • Lesões malignas → HPV 5 e 8 • Menos frequentes→ HPVs 14,17,20 e 47 • Avanço das técnicas de identificação e tipagem do HPV. 3. LESÕES CUTÂNEAS MALIGNAS 3.1. DOENÇA DE BOWEN (DB) • O que é? • Causas: Exposição aos raios solares ou ao arsênico; • Substâncias químicas cancerígenas, radiações, questões genéticas e traumas; • HPV (lesões genitais); E nas formas extragenitais? • O papel do HPV está bem estabelecido na DB genital, mas não está totalmente esclarecido nas formas extragenitais DBEG: • HPV 2; • HPVs mucosos de baixo risco 6 e 11; • HPVs 54, 58, 61, 62, 73; • HPV 58 (cotovelos, dedos das mãos e dos pés) • HPVs cutâneos 27 e 76; • HPV-EV 20 e HPV-EV 23. • 2005; • 41 pacientes com DBEG; • 7% das lesões HPVs mucosos de alto risco (HPVs 16 e 33) - papel importante na patogênese da DBEG; • 5%, HPVs cutâneos (HPVs 27 e 76); 3.2 CARCINOMAS ESPINOCELULAR E BASOCELULAR oHPV Carcinogênese Cutânea oO tipo de Câncer de pele não Melanoma (CPNM) Carcinoma Espinocelular o Indivíduos Imunocompetentes, menor prevalência de HPV. Tipo de HIV prevalente HPV-EV HPVs mucosos lesões de CPNM Prevalência de HPV a exposição do Sol 4. Lesões da Mucosa Benigna 4.1.HIPERPLASIA EPITELIAL FOCAL (HEF)- Doença de Heck • Rara da mucosa oral, de curso benigno; • Associada aos HPVs 13 e 32; • Frequente em crianças e mulheres; • Predominante nos indígenas, esquimós e algumas comunidades africanas. • Caracteriza-se por múltiplas pequenas pápulas, de coloração rósea, individualizadas ou formando placas; • Comum no lábio inferior; • Menos frequente no palato, lábio superior, língua, mucosa jugal, orofaringe e assoalho da boca; 4.2. CONDILOMA ACUMINADO • A manifestação mais comum do HPV na genitália são as verrugas anogenitais; • Apresenta-se como pápulas, nódulos ou vegetações macias, filiformes, róseas, sésseis ou pedunculadas. • Associado aos HPVs de baixo risco (HPV 6 e HPV 11); • HPVs de alto risco, como os HPVs 16 e 18 encontram-se coinfectando juntamente com os HPVs 6 e 11; • Tumor de Buschke-Löwenstein (condiloma acuminado gigante ou carcinoma verrucoso da região anogenital); 4.3. PAPULOSE BOWENOIDE • Lesões papulosas multifocais na genitália; • Pápulas de coloração acastanhada ou eritematosa localizadas na região anogenital; • Acomete adultos jovens com a vida sexual ativa; • Fortemente relacionada com HPV 16; • No sexo masculino e em indivíduos jovens é usualmente benigno, ocorrendo regressão espontânea em muitos casos. • Sexo feminino, a associação com neoplasia do colo uterino sugere curso menos benigno; • Idosos e imunossuprimidos, a evolução também tende a ser mais agressiva. • HPVs 18, 31-35, 39-42, 48 e 51-54, têm sido detectados em lesões de PB. 5. Lesões mucosas malignas 5.1. Doença da Genitália • Doença de Bowen da genitália (DB) ou carcinoma in situ da genitália associa-se com HPVs de alto risco, especialmente o HPV 16 • Clinicamente apresenta-se como uma placa, com potencial de evolução para CEC. • Alguns autores consideram a DB na mucosa corresponde à Eritroplasia de Queyrat (EQ), • EQ são placas eritematosas, aveludadas, brilhantes com ou sem infiltração. • Podem acontecer na glande, prepúcio, uretra, vulva, mucosa oral, língua e conjuntiva. • Nas lesões de EQ o HPV 16 e o HPV-EV8 são os mais encontrados Fig.1- Eritroplasia de Queyrat. 5.2. Câncer Vulvar • HPV nas lesões de CECs vulvares varia de 30 a 70%. • O HPV 16 é o tipo mais observado, mas HPVs 18, 21, 31, 33 e 34 também são encontrados nessas lesões. • Sintoma mais frequente: um pequeno caroço ou mancha que vai aumentado e vira ferida que não se cicatriza. Fig.2 câncer vulvar. Carcinoma de células escamosas invasivo da vulva.5.3. Câncer Peniano • A detecção deste câncer é 40-70% de positividade, e o HPV 16 é o tipo mais encontrado. • Sintomas: aparecimento de uma ferida avermelhada ou um pequeno nódulo na glande. • Prevenção: higiene, cirurgia de fimose e uso de preservativos. Fig.3 Câncer peniano. 5.4. Câncer Anal • A detecção deste câncer é de 80-96%. • O tipo mais encontrado é HPV 16, mas o HPV 18 e 33 também são detectados. • Fatores de risco: infecção por HPV, HIV, relações sexuais anais. • Sintomas: sangue nas fezes, presença de caroço, dor, coceira. Fig.4 Câncer Anal 5.5. Câncer Cervical • Relação causal de HPV e câncer de colo do útero em cerca de 90 a 100% dos casos. • HPV 16 e 18 são os carcinogênicos mais importantes e responsáveis por cerca de 70% dos carcinomas cervicais e 50% das neoplasias intraepiteliais de grau III. • HPVs encontrados: 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52 e 58. • Fatores de risco: tabagismo, múltiplos parceiros sexuais, uso de contraceptivos orais. • Prevenção: vacina contra HPV em pessoas que não tiveram contato com o HPV. Figs.5 e 6 Câncer Cervical VACINA • Duas vacinas comercializadas no Brasil; • Uma é quadrivalente ( tipos:16, 18 ) 70% em câncer de colo de útero e (tipos: 6, 11 ) 90% em casos de verrugas genitais; • A outra é específica para os tipos (16, 18); • Foi desenvolvida em laboratório de maneira que seja semelhante a cápsula do vírus. Estimulando a produção de anticorpos específicos. A VACINA NÃO SUBSTITUI O EXAME REGULAR PREVENTIVO PAPANICOLAU! CONCLUSÃO • Os estudos dos HPVs são muito necessários; • Implicação na etiologia de cânceres e nas praticas dermatológicas!
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