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1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN SECRETARÍA DE SALUD INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRÍA “PERFIL DEMOGRÁFICO, CLÍNICO Y EVOLUTIVO DE PACIENTES CON ATROFIA MUSCULAR ESPINAL: EXPERIENCIA DE 10 AÑOS EN EL INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRÍA” TRABAJO DE INVESTIGACIÓN QUE PRESENTA: MARTA EUGENIA URRUTIA OSORIO PARA OBTENER EL DIPLOMA DE ESPECIALIDAD EN: PEDIATRÍA MÉDICA TUTOR: DRA. MATILDE RUIZ GARCÍA JEFE DEL SERVICIO DE NEUROLOGÍA PEDIÁTRICA INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRÍA ASESORES METODOLÓGICOS: DRA. PATRICIA CRAVIOTO QUINTANA FIS.MAT. FERNANDO GALVÁN CASTILLO Veronica Texto escrito a máquina Veronica Texto escrito a máquina Veronica Texto escrito a máquina Veronica Texto escrito a máquina Veronica Texto escrito a máquina Veronica Texto escrito a máquina Noviembre 2017 CD.MX. UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 "PERFIL DEMOGRÁFICO, CLlNICO y EVOLUTIVO DE PACIENl ES CON A I ROelA MUSCULAR ESPINAL: EXPERIENCIA DE 10 AÑOS EN EL INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRIA" ) Dl3-00;ÉFfRANO SiERRA ~,...,' RSO DE ES ECIALlZACIÓN EN PEDIATRIA - ,Av ES MANZUR ENSEÑANZA DR. MANUEL ENRIQUE FLORES LANDERO JEFE DEL DEPARTAMENTO DE PRE Y POSGRADO DRA. MATIL TUTO)~",,"E TESIS A/¡;~~ j,,f$é)¿ gf DRA PATRICIA CRAVIOTO QUINTANA FIS MAT FERNANDO GALVÁN CASTr~ILl;!L20L,,¡¿J4tf~4--- ASESORES METODOLÓGICOS ¡ 3 AGRADECIMIENTOS Gracias a mis tutores y maestros por su motivación, dedicación y apoyo para la realización de este trabajo. Al departamento de Enseñanza del Instituto Nacional de Pediatría, por su labor en mi formación, por el apoyo a médicos residentes y por enseñarnos el amor a nuestra vocación e Institución. A la doctora Matilde Ruíz García, a quien le tengo gran admiración, por darme la oportunidad de trabajar con ella sobre un tema apasionante, por compartir su tiempo y conocimiento conmigo. A la doctora Patricia Cravioto Quintana y al doctor Fernando Galván Castillo, es un honor poder recibir sus enseñanzas, orientación y asesorías. Agradezco al doctor Armando Garduño Espinosa y a María Cristina Reyes Lucas, del servicio de soporte para la calidad de vida del Instituto Nacional de Pediatría, por su importante labor con los pacientes y familias de esta institución y por su invaluable aportación para la realización de este estudio. A mi familia y seres queridos por acompañarme en este camino. 4 ÍNDICE 1. Antecedentes 5 a. Historia 5 b. Genética y fisiopatología de la enfermedad 6 c. Epidemiología 8 d. Clasificación y características clínicas de la enfermedad 8 e. Complicaciones 14 f. Diagnóstico 16 g. Diagnóstico prenatal y asesoría genética 19 h. Diagnóstico diferencial 20 i. Pronóstico 20 j. Tratamiento 21 2. Planteamiento del problema 24 3. Justificación 24 4. Objetivos 25 5. Material y métodos 25 6. Aspectos éticos 29 7. Análisis estadístico 30 8. Factibilidad 31 9. Resultados 32 10. Discusión 54 11. Conclusiones 67 12. Referencias 68 13. Cronograma de actividades 74 5 Perfil demográfico, clínico y evolutivo de pacientes con atrofia espinal: Experiencia de 10 años en el Instituto Nacional de Pediatría 1. ANTECEDENTES La atrofia muscular espinal es la principal causa de muerte por causa genética en lactantes 1. Es un trastorno autosómico recesivo que produce degeneración de las neuronas motoras del asta anterior de la médula espinal que da como genera debilidad progresiva de los músculos e hipotonía 1,2. Esta enfermedad es el resultado de mutaciones en el gen de supervivencia de la neurona motora tipo 1 (SMN1), que provoca una deficiencia funcional de la proteína de supervivencia de neurona motora y da como resultado la degeneración de dichas neuronas 3. Historia. Las primeras descripciones de atrofia muscular espinal datan al finales del siglo XIX con Guido Werdnig, en el departamento de anatomía patológica de la universidad de Graz en Austria, al describir el caso de 2 hermanos que presentaron debilidad muscular en el periodo de lactantes, con un desenlace fatal en los años siguientes y en ambas autopsias se encontró degeneración de las células de las astas anteriores de la médula espinal 4. Unos años más tarde, Johan Hoffman, en Heidelberg, Alemania; realiza una revisión de los dos casos descritos anteriormente por Werdnig y añade 7 casos más donde demuestra histológicamente la degeneración de las astas anteriores de la médula espinal 4. Beevor, en Gran Bretaña en 1903, realizó una descripción extensa de una serie de casos de atrofia espinal muscular severa en una familia de 8 hermanos, de los cuales, 4 presentaron la enfermedad y todos fallecieron antes de los 6 meses de vida y encuentra como común denominador la debilidad de los músculos intercostales y la ausencia de afectación del diafragma 4. La forma leve de la enfermedad se documentó por Krugelberg y Welander en Chicago, con una serie de 12 casos de pacientes con una especie de distrofia muscular de las cinturas de origen neurogénico, con diagnóstico por electromiografía y biopsia muscular. En 1950 Sven Brandt realizó una monografía extensa de 112 de familias danesas en donde se encontraban las formas leve, intermedia y severa 4. A partir de estos estudios, en la década de 1950 se realizó una clasificación de la atrofia espinal muscular en tipo 1, II y III, dependiendo la edad de los pacientes y su evolución 5. En 1990, los avances en la biología molecular y genética aportaron grandes avances en el conocimiento de las atrofias musculares espinales, al asociar la presentación de este tipo de enfermedades a un gen en el brazo largo del cromosoma 5 5. Inicialmente, se estudió por el grupo Gilliam en Nueva York, en una comunidad Amish con varias familias con el tipo leve de Veronica Texto escrito a máquina 6 la enfermedad 6. Posteriormente, el gen fue estudiado por el grupo Melki en Paris, donde estudiaron los tipos “crónicos” de la enfermedad, tipo II y III, en 24 familias de distintos orígenes, donde encontraron el locus afectado en dicha enfermedad, el brazo largo del cromosoma 5 (5q12-q14) 7. Poco tiempo después, el mismo locus pudo ser confirmado para la forma severa o “aguda” de la enfermedad por ambos grupos de estudio 8,9. El mismo año, científicos y genetistas de América y Europa se reunieron en Nueva York para definir los criterios clínicos, diagnósticos y de exclusión de la atrofia muscular espinal, además de coordinarse para realizar mayores estudios de biología molecular y genética, sin embargo, existieron varios conflictos de opinión 4. En 1995, el grupo de Melki logra identificar por completo y aislar el gen SMN1, un gen nuevo alque llamaron "survival motor neurone gene", un gen complejo que participa en la síntesis de la proteína SMN1 en la síntesis de ARN mensajero de las neuronas motoras e inhibe su apoptosis 10. Uno de los beneficios del descubrimiento del gen fue que ahora los genetistas serían capaces de diagnosticar la ausencia del gen SMN1 en casos que no se habían reconocido aún como AME debido a que tenían alguna presentación atípica o criterios de exclusión. Genética y fisiopatología de la enfermedad. La atrofia muscular espinal es la segunda entidad autosómica recesiva letal más frecuente, seguida de la fibrosis quística y es considerada la causa genética más común de mortalidad infantil 11. Esta enfermedad es causada por una mutación homocigota en gen SMN1, localizado en brazo largo del cromosoma 5 12. El locus de la atrofia musculoespinal contiene múltiples secuencias repetitivas e invertidas que generan dos genes con alta homología, SMN1 ubicado en la región telomérica y SMN2 en la región centromérica 12. Ambos genes, difieren en 5 nucléotidos únicamente. La proteína de supervivencia de neurona motora tiene un peso de 38kDa y está compuesta por 294 aminoácidos. Tiene expresión en todas las células somáticas 1. Se encuentra en el núcleo y citoplasma de las células y es parte de un complejo proteíco que tiene como función la protección de las neuronas ante la inducción de apoptosis por otras proteínas 5. Ante la ausencia de esta proteína, las neuronas motoras sufren apoptosis, produciendo déficit neurológico y las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Aproximadamente el 95% de los pacientes con AME presenta una deleción homocigota del gen SMN1 y en menor proporción; rearreglos cromosómicos o mutaciones puntuales 1. La mutación más frecuente del gen SMN1 es la deleción del exón 7, presente en el 94% de los pacientes con atrofia muscular espinal 13; aunque otros los exones 3, 6, y 8 también pueden estar involucrados 5. Estos pacientes conservan al menos una copia del gen SMN2, el cual se 7 considera un modificador de la enfermedad, ya que su expresión correlaciona con la gravedad de la enfermedad. El gen SMN2 sufre empalme alternativo y produce una isoforma trunca de RNAm en donde el exón 7, el 5, o ambos, se encuentran ausentes 1. La transición de nucléotidos C por T en la posición 6 del exón 7 es la responsable de este empalme alternativo en ausencia del exón 7 14. El resultado, es una proteína SMNΔ7 no funcional que se degrada rápidamente 9. Aproximadamente el 10% del RNAm de SMN2 se empalma adecuadamente y posteriormente se traduce en una proteína SMN completa 15. Por lo tanto, la pérdida de la proteína SMN1 se compensa de manera parcial por el producto de SMN2; este mecanismo explica en parte, la variabilidad fenotípica de los paciente con AME 16. La gravedad de la enfermedad puede ser dependiente del empalme del RNAm y y la producción de una proteína SMN2 completa que puede variar de un 10-50% 17. Los niveles bajos de la proteína SMN permite el desarrollo embrionario, pero no es suficiente para mantener la supervivencia de las neuronas motoras de la médula espinal 1. El gen SMN2 no causa la enfermedad directamente, sin embargo, contribuye a la gravedad de la enfermedad dependiendo del número de copias presentes, es decir, a mayor número de copias de SMN2, la enfermedad tendrá una presentación más leve, caracterizada por inicio de la sintomatología más tardío y evolución más lenta 5. Se podría decir entonces, que el gen SMN2 es protector contra el daño neuronal causado por las mutaciones del gen SMN1 5. Formas autosómicas recesivas relacionadas al locus 5q12.2-q13-3 1. AME tipo 1 – Enfermedad de Werdnig Hoffman 2. AME tipo 2 – Forma intermedia 3. AME tipo 3 – Enfermedad de Kugelberg-Welander 4. AME tipo 4 – Forma del adulto Formas que no están relacionadas al locus 5q12.2-q13.3 1. AME distal 2. AME de segmentación 3. Formas especiales de AME Tabla 1. Clasificación genética de la atrofia muscular espinal 5 Existen 3 mecanismos por los cuales, el paciente puede adquirir la mutación del gen SMN1 de manera homocigota: - Cada uno de los padres presenta la mutación de un gen del par SMN1, por lo tanto, son portadores. El riesgo de la descendencia de presentar la mutación es de un 25%. - Uno de los padres es portador de la mutación, una de las dos copias del gen SMN1 es normal y el otro presenta la alteración. El gen normal del otro progenitor sufre una mutación espontánea posterior a la concepción. El producto no tendrá ningún gen normal y, por lo tanto, 8 tendrá la enfermedad. En este caso, la recurrencia es menor, ya que la probabilidad de que esta mutación espontánea ocurra nuevamente es baja. - Uno de los padres tiene las dos copias del SMN1 en el mismo alelo, en uno de los dos cromosomas. Existe el riesgo de transmitir el cromosoma a su descendencia sin ninguna copia del mismo. Si el otro progenitor transmite la copia del gen mutado, éste no tendrá ninguna copia normal del gen SMN1, y por lo tanto, estará enfermo. La recurrencia en este caso sería de un 25% 5. Los pacientes con atrofia espinal muscular y sus padres deben recibir asesoría genética. Epidemiología. Se ha descrito una incidencia mundial de 1/6,000 a 1/11,000 nacimientos 1,11,18–21. En México se reporta una incidencia de 0.5-1/25,000 nacimientos 18, aunque es posible que sea una patología subdiagnosticada y poco reportada en la literatura nacional. La prevalencia de portadores de 1:38 a 1:70 19–21 y se ha reportado mayor prevalencia en caucásicos y menor en hispánicos 20, que podría explicar la menor incidencia de esta enfermedad en nuestro país. A pesar de la alta prevalencia de portadores de mutaciones en el gen SMN1, la incidencia de la enfermedad es mucho menor. Se han postulado teorías que sugieren que existen mutaciones en algunos fetos con un genotipo 0/0 SMN1/SMN2, es decir, sin ninguna copia genética capaz de de producir la proteína SMN, que sería incompatible con la vida 21. La prevalencia de AME no relacionada al gen SMN es de 1/37 22. Se ha encontraron una predominancia del sexo masculino de 1.6:1 22. Clasificación y características clínicas de la enfermedad. A pesar de que la mayoría de los paciente con atrofia muscular espinal presentan deleciones o mutaciones que involucran al gen SMN1, existe un amplio rango fenotípico que permite dividir la enfermedad en 5 subtipos que varían desde la presentación muy severa in utero de la enfermedad a una forma muy leve de inicio en la adultez 21. Tradicionalmente, se clasificaba en tipos 1, 2 y 3, sin embargo, hoy en día de conocen desde el tipo 0 al 4, dependiendo la edad de presentación y la evolución clínica (Tabla 2). 9 CLASIFICACIÓN CLÍNICA DE LA ATROFIA MUSCULAR ESPINAL Tipo de AME Otros nombres Edad de presentación Esperanza de vida Mayor hito del desarrollo alcanzado Otras características Predicción de número de copias del gen SMN2 Tipo 0 AME prenatal o AME congénita Prenatal < 6 meses Prácticamente imposible de lograr los hitos motores del desarrollo Debilidad severa al nacimiento Hipotonía profunda Displegia facial Arreflexia Insufiencia respiratoria Contracturas articulares Cardiopatía 1 Tipo 1 Enfermedad de Werdnig- Hoffman AME severa 0-6 meses <2 años sin soporte respiratorio Nunca se sienta con apoyo Debilidad Posición "de rana" Hipotonía Fasciculaciones linguales Hiporreflexia o arreflexia Alteración de la succión y de la deglución Insuficiencia respiratoria 2 Tipo 2 Enfermedad de Dubowitz AME intermedia 6-18 meses 70% de supervivencia a los 25 años Se sienta sin apoyo, nunca presenta bipedestación ni deambulación Debilidad proximal Hipotonía Temblor postural de manos Hiporreflexia Habilidades intelectuales promedio osuperiores al promedio en la adolescencia Escoliosis 3 Tipo 3 Enfermedad de Kugelberg- Welander AME leve > 18 meses Casi normal Bipedestación y deambulación independientes Pueden presentar temblor de manos Asemeja a distrofia muscular 3-4 Tipo 4 AME del adulto > 21 años Normal Normal >4 Tabla 2. Clasificación y características clínicas de la atrofia espinal muscular 20,23 El tipo más frecuente de AME es el tipo 1, ya que se encuentra en el 50-70% de los pacientes 22,24. El segundo tipo de AME más frecuente es el tipo 3, con un 30% de los casos 19,25. Se estima aproximadamente el tipo 2 en un 20% de los pacientes. AME tipo 4, se presentan en menor frecuencia (menor de 5%) 19. 10 Todos los pacientes con atrofia muscular espinal presentan debilidad muscular proximal difusa, que se presenta en mayor medida en las extremidades inferiores que en las superiores, con reflejos osteotendinosos muy disminuidos o ausentes 25. Atrofia muscular espinal tipo 0 En el año 1999, Dubowitz publica un trabajo donde reconoce formas mucho más severas de la enfermedad, con presentación prenatal y otras malformaciones asociadas, la atrofia espinal muscular tipo 0 26, que también se conoce como atrofia espinal con insuficiencia respiratoria 1. En esta patología, las madres suelen percibir durante el embarazo una disminución de los movimientos fetales o ausencia total de los mismos a en las etapas finales del embarazo 27. Además, durante el embarazo puede presentarse polihidramnios y restricción del crecimiento intrauterino 28. Al nacimiento, los pacientes con AME tipo 0 presentan debilidad severa e hipotonía, arreflexia, displegia facial, malformaciones cardíacas, hipoplasia pulmonar y artrogriposis 19. Estos pacientes no consiguen ningún hito del desarrollo y mueren antes de los 6 meses de edad, generalmente durante el primer mes de vida. Suelen tener sólo una copia del gen SMN2 19. Grotto et al. realizaron un estudio retrospectivo en Francia de 16 paciente que tenían AME tipo 0. Encontraron que la gran mayoría de estos pacientes presentaban profunda hipotonía, debilidad muscular severa, dificultad respiratoria severa e involucro de los nervios craneales con incapacidad para la succión, deglución y debilidad de músculos faciales, además encontraron una secuencia de acinesia fetal con malformaciones cardíacas y episodios frecuentes de bradicardia, lo que podría sugerir que la proteína SMN1 es vital para la organogénesis. Todos murieron en el primer mes de vida 27. Atrofia muscular espinal tipo I o enfermedad de Werdnig-Hoffman Es la forma más severa, desde el punto de vista de evolución y pronóstico 5 y el tipo más frecuente de la enfermedad, presentándose en un 50% de los casos 1,24. Se manifiesta en los primeros meses de vida, por lo general antes de los 6 meses de edad y mueren antes de los 2 años 1. Los pacientes con esta enfermedad tienen, por lo general, 2-3 copias del gen SMN2 19,23. A la inspección se observa un paciente flácido, hipotónico, con aspecto de “muñeca de trapo” 5, con posición de “U invertida” al colocarlo en decúbito ventral, llanto débil y fasciculaciones linguales 29. En más del 95% de los pacientes, se observa debilidad muscular progresiva simétrica e hipotonía, o incluso atonía, antes de los 3 meses de edad y nunca logran la habilidad de la sedestación 5. Estos pacientes presentan hipotonía profunda, parálisis flácida simétrica y por lo general no tienen sostén cefálico 24. 11 La movilidad espontánea es pobre y no se observan movimientos antigravedad de las extremidades, reflejos tendinosos profundos débiles o ausentes y sensibilidad conservada 24. Existe menor afectación a nivel distal de las extremidades, con movimientos de los dedos y se observa el mayor daño a nivel proximal con las raíces de las extremidades fijas a nivel de la cama o el lugar de apoyo, con la cadera en flexión, abducción y rotación externa, rodillas semiflexionadas, pie equino, brazos en rotación interna, codos en flexión, antebrazos en prono y puños extendidos, siendo ésta la posición en batracio, es decir, posición de rana 5. La cognición se encuentra siempre sin alteraciones y los pares craneales superiores suelen estar conservados en su mayoría, por lo que estos pacientes tienen una expresión facial de alerta, ceño fruncido y movimientos oculares normales, se refleja en un contraste muy marcado con la debilidad generalizada, pero conforme la enfermedad progresa, estos músculos también presentan debilidad progresiva 19. La afectación de las neuronas motoras bulbares dan como resultado fasciculaciones linguales, llanto corto y débil, pobre succión, alteración de la mecánica de la deglución y dificultad para la alimentación con falla de medro 24, estas alteraciones brindan una pobre protección de la vía aérea que aumenta el riesgo de aspiraciones y neumonía por aspiración, comorbilidad importante en esta enfermedad que contribuye de forma elevada a la mortalidad de estos pacientes 9. La función del diafragma suele estar conservada, sin embargo, los músculos intercostales están débiles, lo que produce una respiración parodójica y tórax en forma de campana 1. Además, los músculos del cuello y paravertebrales se encuentra también afectados que contribuyen al desarrollo de deformidades esqueléticas como pectum excavatum, escoliosis y xifoescoliosis 5. La atrofia y parálisis de los músculos evoluciona rápidamente, inicialmente los músculos de la espalda, posteriormente los músculos de la cintura pélvica y escapular y las partes distales de las extremidades 5. Finalmente, la debilidad y atrofia muscular es generalizada antes de los dos años de vida y los síntomas progresan hasta insuficiencia respiratoria 30. Atrofia espinal muscular tipo II o enfermedad de Dubowitz Esta forma de atrofia espinal muscular se presenta en un 20% de los casos y tiene un curso menos severo que los tipos 0 y 1. Se presenta entre los 6 a 18 meses de vida 24. Los pacientes con esta enfermedad suelen tener 3 copias del gen SMN2 23. Estos pacientes logran la habilidad para la sedestación sin apoyo en algún momento de su vida, pero puede ser de manera tardía, sin embargo, la bipedestación independiente y deambulación nunca se consiguen. Aunque algunos de ellos pueden ser capaces de 12 permanecer de pie con ayuda de aparatos ortopédicos, nunca serán capaces de caminar de manera independiente 1. El espectro de presentación clínica puede ser muy amplio, desde niños con debilidad pero con la capacidad de sentarse que son más propensos a desarrollar alteraciones respiratorias y escoliosis de manera temprana hasta niños que tienen un tronco, extremidades y músculos respiratorios más fuertes 24. La debilidad es proximal de manera predominante y afecta más las extremidades inferiores que la superiores, con hipotonía y arreflexia, además de temblores finos de la parte distal de las extremidades (poliminimioclonías) 21. Se conserva la función de los músculos de la cara y ojos, tienen atrofia lingual y fasciculaciones 21. La debilidad muscular progresiva conlleva al desarrollo de escoliosis en casi todos los pacientes afectados, generalmente xifoescoliosis, que suele requerir intervenciones quirúrgicas y ortopédicas 1. La combinación de debilidad muscular y escoliosis puede provocar una enfermedad pulmonar restrictiva, además, el aclaramiento traqueal, manejo de secreciones y tos puede verse comprometido debido a la función bulbar alterada y debilidad de músculos intercostales 1. Pueden presentar alteración de la mecánica de la deglución y disfagia, pero no es lo más frecuente, sin embargo, la debilidad de los músculos de la masticación es más común y algunos de los paciente desarrollan contracturas articulares y anquilosis de la mandíbula 24. Su índice de masa corporal puede estar por debajo de la percentila 3, sin embargo,son pacientes sedentarios que presentar mayor índice de masa grasa como mayor riesgo de desarrollar obesidad 21. La inteligencia verbal y cognición son normales e incluso pueden ser superiores al promedio 21. La habilidad de sentarse de manera independiente se pierde en la adolescencia y las complicaciones respiratorias e insuficiencia respiratoria son finalmente la principal causa de muerte durante la adolescencia 1. Atrofia espinal tipo 3 o enfermedad de Kugelberg-Welander Es la forma juvenil de la enfermedad y se presenta en un 30% de los casos de atrofia espinal muscular 19. La edad de presentación es entre los 18 meses de edad y la adultez. Los pacientes afectados logran la deambulación independiente en algún momento de su vida 19. Los síntomas que presentan son por lo general el reflejo de la debilidad proximal que afecta a las piernas más que a los brazos, presentando caídas y dificultad para subir las esclareas. Muchos de ellos pierden la capacidad de permanecer de pie o caminar de manera 13 independiente con el paso del tiempo y la progresión de la debilidad y se vuelven dependientes a una silla de ruedas 19. Pueden presentar temblores o poliminimioclonías 20. Muchos de los pacientes que son capaces de deambular desarrollan malformaciones de los pies. Sin embargo, la mayoría de ellos no desarrollan escoliosis ni debilidad de los músculos respiratorios 19. Se ha realizado una subdivisión de la enfermedad de acuerdo a la edad de inicio de las manifestaciones clínicas: tipo IIIA (inicio entres los 18 y 36 meses de vida), IIIb (inicio después de los 3 años de vida) 21. Esta enfermedad de asocia con una esperanza de vida normal y generalmente tienen de 3-4 copias de gen SMN2. Atrofia espinal muscular tipo 4 Los pacientes con AME tienen una presentación tardía de la enfermedad y la más leve. La edad de presentación no se ha definido completamente, sin embargo, se utiliza como edad de corte >30 años para diferenciarla de AME tipo III (juvenil) 19,31. Estos pacientes logran todas las habilidades motoras y logran la deambulación durante toda su vida, sin embargo, presentan debilidad y dificultades motoras leves, sin alteraciones respiratorias ni nutricionales 1. Cuentan con esperanza de vida normal y por lo general tienen 4 a 8 copias del gen SMN2 23,31. Otras atrofias musculares espinales Este grupo de patologías comprenden un grupo heterogéneo de enfermedades de la neurona motora asociadas a mutaciones en una gran variedad de genes 2. Ejemplos de ellas con la atrofia espinal muscular autosómica dominante o recesiva ligada al cromosoma X, atrofias espinales musculares proximales o distales, neuropatías motoras hereditarias, atrofia espinal muscular con dificultad respiratoria (o atrofia muscular espinal diafragmática), etc. (Tabla 3). Los pacientes con estas patologías presentan, por lo general, algunas características clínicas que pueden ser útiles para diferenciarlas de las AME 5q y por lo general presentan una clínica muy diversa y una incidencia menos frecuente. ATROFIAS MUSCULARES ESPINALES NO 5Q Gen/Locus Enfermedad/Fenotipo Características clínicas Distales Autosómicas Recesivas IGHMBP2 AME con dificultad respiratoria Bajo peso al nacer, inicio a los 3-6 meses de vida, parálisis diafragmática, hipotonía, mayor debilidad distal que proximal, afectación sensitiva y autonómica 9p21.1-pL2 Neuropatías hereditarias motoras distales Debilidad distal, atrofia muscular, hipotonía, fasciculaciones, reflejos 14 11q13 Atrofia muscular espinal distal osteotendinosos disminuidos PLEKHG5 Síndrome de neurona motora inferior de presentación infantil Atrofia muscular, hipotonía, fasciculaciones, reflejos osteotendinosos disminuidos Distales Autosómicas Dominantes 7q34-q36 Neuropatías hereditarias motoras distales y atrofias musculares distales de presentación juvenil Debilidad distal, atrofia muscular, hipotonía, fasciculaciones, reflejos osteotendinosos disminuidos HSPB8 Neuropatías hereditarias motoras distales de presentación en adultez, tipo IIA HSPB1 Neuropatías hereditarias motoras distales de presentación en adultez, tipo IIB HSPB3 Neuropatías hereditarias motoras distales de presentación en adultez, tipo IIC GARS Atrofia espinal muscular distal tipo VA Predominancia en extremidades superiores BSCL2 Atrofia espinal muscular distal tipo VB (síndrome de Silver) Paraplegia espástica, amniotrofia de manos y pies SLCA7 Neuropatías hereditarias motoras distal Parálisis de cuerdas vocales Dinactina 1 Proximales Autosómicas Dominantes VAPB AME de inicio tardío, Finkel Debilidad proximal TRPV4 AME congénita No progresiva, con contracturas, predominancia en extremidades inferiores DYNC1H1, BICD2 AME Predominancia en miembros inferiores de inicio temprano TGF Tipo Okinawa Debilidad proximal Otras AME bulbares no 5q Autosómicas Recesivas GLE1 Artrogriposis letal con enfermedad de las astas anteriores o síndrome de contractura letal VRK1, EXOCS3 Hipoplasia pontocereberal con AME Alteraciones motoras y retraso mental RFT2 (C20ORF54) Enfermedad de Fazio-Londe AME con parálisis progresiva de los músculos inervados por los pares craneales Otras AME bulbares no 5q Recesivas ligadas al cromosoma X Receptor de andrógenos Enfermedad de Kennedy Debilidad y atrofia muscular, síntomas bulbares, fasciculaciones, ginecomastia, atrofia testicular, fertilidad reducida UBA1 AME infantil con artrogriposis ATP7A AME distal Debilidad distal Tabla 3. Clasificación de las atrofias musculares espinal no 5q 21 Complicaciones. Durante la evolución de la enfermedad aparecen varias complicaciones, sobretodo del aparato locomotor y respiratorio, secundarias a la debilidad muscular de los pacientes. Estas 15 complicaciones aparecen progresivamente, requiriendo manejos multidisciplinarios y rehabilitación. Las complicaciones respiratorias con la mayor causa de morbilidad y mortalidad en pacientes con AME y repercuten directamente sobre el pronóstico vital de los niños 32. La debilidad de los músculos intercostales y abdominales dificulta el mecanismo de la tos y la expectoración provocando acúmulo de secreciones, hipoventilación durante el sueño, hipodesarrollo de la pared torácica y pulmones, lo que aumenta el riesgo de desarrollar neumonía y atelectasias 33. Los pacientes evolucionan hacia un síndrome restrictivo severo con insuficiencia respiratoria, que conduce a la muerte antes de los dos años de vida en los niños del tipo I 34. En la forma intermedia estos trastornos se producen en menor frecuencia, pero pueden llegar a ser muy graves, siendo también la principal causa de morbimortalidad 32. En el tipo III, las complicaciones respiratorias son más raras y su manejo debe realizarse en forma preventiva, desde el momento del diagnóstico, con controles de pruebas de función respiratoria, fisioterapia y tratamiento de la enfermedades agudas 32. Las complicaciones gastrointestinales son también frecuentes en pacientes con AME que, en conjunto con las alteraciones respiratorias, condicionan alto riesgo para presentar broncoaspiración y neumonía. Además, estos pacientes presentan importante dificultad para la alimentación y la deglución debido a la afectación bulbar, debilidad de la lengua y pobre sostén cefálico, con dismotilidad esofágica, retraso en el vaciamiento gástrico y reflujo gastroesofágico 33. Además, se ha observado que existe una grado importante de malnutrición en los pacientes con AME y que presentan deterioro nutricional progresivo secundaria a la ingesta subóptima de micronutrientes 35. PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y COMPLICACIONES DE LA ATROFIA ESPINAL MUSCULAR Pulmonares Debilidad de los músculos intercostales Diafragma con fuerza conservada Tórax en campana Mal manejo de secreciones Hipoventilacióndurante el sueño Infecciones recurrentes Broncoaspiración 16 Gastrointestinales Dificultad para la alimentación y deglución Debilidad de la lengua Pobre sostén cefálico Dismotilidad esofágica Constipación Retraso en el vaciamiento gástrico Reflujo gastroesofágico Falla de medro Obesidad en AME tipo 2 y 3 Ortopédicas Escoliosis en pacientes con AME 1, 2 y 3 en un 60-90% (toracolumbar en un 80% de los casos) Pelvis oblicua y xifosis Subluxación y dislocación de cadera Pobre control cefálico Tortícolis Contracturas por flexión de las rodillas Tobillo equinovaro Osteopenia y osteoporosis Fracturas de extremidades superiores en SMA 3 Tabla 4. Principales manifestaciones clínicas de la atrofia espinal muscular 33 Diagnóstico. La atrofia muscular espinal debe sospecharse en cualquier lactante que presente de manera inexplicable debilidad o hipotonía. Otras características clínicas que pueden sugerir la presencia de esta enfermedad es la historia de dificultades motoras, pérdida de habilidades motoras previamente adquiridas, debilidad muscular proximal, hiporreflexia o arreflexia, fasciculaciones linguales o signos de enfermedad de neurona motora a la exploración física neurológica y que presente estado de alerta y capacidad congnitiva intacta 1. La debilidad es usualmente simétrica y más proximal que distal y por lo general es más intensa en las piernas que en los brazos, la sensibilidad se conserva y los reflejos tendinosos profundos se encuentran disminuidos o ausentes 24. La severidad de la debilidad correlaciona con la edad de presentación y con el retraso del desarrollo motor. Para el diagnóstico de AME, se debe considerar en primer nivel la búsqueda de la deleción homocigota del gen SMN1, que es estándar de oro para el diagnóstico de AME 25, ya que tiene una sensibilidad del 95% y especificidad del 100% 24. Puede realizarse mediante la reacción en cadena de la polimerasa. Esta prueba puede ser muy eficaz y debe ser considerada su práctica en la presencia de un lactante hipotónico o con debilidad importante. Las pruebas moleculares están dirigidas al análisis de la mutación del exón 7 del gen SMN1. Se utiliza una enzima de restricción que digiere el exón 7 del gen SMN1, donde se mostrará la 17 ausencia (deleción homocigota) de dicho gen y la presencia del gen SMN2 21,36. La prueba se utiliza tanto en pacientes con sospecha de AME como en portadores. La deleción del exón 7 es la mutación más frecuente en AME, por lo que se confirmará el resultado en el 95% de los casos 36. El otro 5% restante de los casos de AME pueden deberse a mutaciones puntuales en uno de los alelos y una deleción en el otro alelo, en estos casos, el análisis de secuencia genómica del gen SMN1 detecta la mutación, sin embargo, no determina en donde se encuentra precisamente la mutación, por lo tanto, en los casos en los que el cuadro clínico es muy sugestivo de AME, se debería realizar la secuencia genómica completa del gen SMN1 25. Si la prueba genética es negativa o no es posible realizarla por motivos técnicos o socioeconómicos, deben realizarse otros estudios complementarios que incluyen la creatincinasa (CK) sérica, electromiografía (EMG) y velocidad de conducción nerviosa (VCN) 24. La CK puede elevarse de 2 a 4 veces en paciente con AME, sin embargo, nunca más de 10 veces o niveles tan elevados como los que se observan en la miopatías, aunque en las formas cónicas como los tipos II y III puede encontrarse más aumentada y confundir el diagnóstico con distrofias musculares de cinturas 21,36. Las VCN muestran potenciales sensitivos normales pero pueden presentar un componente de amplitudes de potencial de acción disminuido 21. La EMG en pacientes con AME tipo I exhibe cambios secundarios a denervación y puede no evidenciar reinnervación. En AME tipo II y III muestra un patrón neurogénico con alta amplitud, duración prolongada de los potenciales de la unidades motoras con un patrón de reclutamiento reducido 21. También pueden observarse potenciales de acción polifásicos de baja amplitud 36. En la biopsia de músculo en todos los tipos de AME se encuentra un patrón neurogénico, con fibras musculares hipertróficas que normalmente muestran propiedades histoquímicas de fibras tipo I (lentas) y fibras pequeñas de forma redondeada. 18 Figura 1. Algoritmo diagnóstico de AME 24 La prueba diagnóstica para los portadores es factible y precisa en los padres de pacientes con la delación homocigota del exón 7 o de heterozigosidad compuesta, utilizando una prueba llamada dosis génica del gen SMN. La secuenciación del gen SMN detecta mutaciones puntuales en portadores de mutaciones que no son producto de deleciones 21. En raras ocasiones, los portadores pueden tener 2 copias del gen SMN1 en 1 cromosoma (portadores 2 1 0), con una incidencia de un 4% de la población 21. En estos pacientes la prueba de dosis génica del SMN puede ser falsa negativa y puede ser necesaria la utilización de otros métodos diagnósticos como análisis de ligamiento genético para identificar otros genotipos asociados a la enfermedad en los cuales, la deleción ha sido transmitida en más de una ocasión a partir de un progenitor con dos copias del gen SMN1 en la prueba de dosis génica 37. Las mutaciones de novo pueden ocurrir en el 2% de los pacientes con AME, en estos casos, uno de los padres podría no ser portador 20. Por lo tanto, en aproximadamente el 6% de los 19 padres con una hijo con AME secundaria a una deleción homocigota del gen SMN1, la prueba de dosis génica será normal 21. Figura 2. Algoritmo diagnóstico para portadores de AME 20 La ausencia de una mutación patogénica del gen SMN1 debe poner en duda el diagnóstico de AME. En estas situaciones, deben considerarse otras opciones diagnósticas. Diagnóstico prenatal y asesoría genética. El diagnóstico prenatal debe ofrecerse a aquellas parejas que tienen un hijo afectado con AME debido al riesgo de recurrencia del 25%. En estos casos, el screening prenatal de las vellosidades coriónicas debe realizarse entre la semana 11 y 13 de gestación 24. 20 Diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencial va a depender de la edad de presentación de la patología. Las herramientas más útiles para direccionar estas posibilidades de diagnóstico son principalmente una historia clínica detallada, exploración física, determinación de CK, electromiografía, velocidades de conducción nerviosa, resonancia magnética cerebral, biopsia muscular y pruebas metabólicas y genéticas específicas de otras patologías. Tabla 5. Diagnóstico diferencial por grupos etarios de atrofia espinal muscular Recién nacidos a 6 meses de edad 6 meses de edad e infancia Adultez Atrofia espinal muscular infantil ligada al cromosoma X Distrofia muscular de Becker y Duchenne Esclerosis lateral amniotrófica Síndrome miasténicos congénitos Distrofia de las cinturas Atrofia muscular espinobulbar Miopatías congénitas Miastenia gravis Neoplasias Distrofia miotónica congénita Síndrome de Guillain-Barré Síndrome de Lambert-Eaton Mielopatía hipóxico-isquémica Formas de atrofia espinal muscular no 5q Mielopatía traumática Presentación tardía de hexosaminidasa 5 Enfermedad de Pompe Neoplasias Síndrome de Prader-Willi Canalopatías Síndrome de Zellweger Miopatías mitocondriales Artrogriposis múltiple congénita Neoplasias Botulismo Miopatías mitocondriales Pronóstico. En cuanto al pronóstico vital, la forma I o enfermedad de Werdning-Hoffmann es la más severa y la IV la más leve. En un estudio sobre 445 niños con AME, establece un pronóstico 21 en los niños de los grupos I y II, en el cual se observa que los del tipo I tienen un elevado índice de mortalidad en los primeros años de vida, y que enel tipo II éste aumenta después de la adolescencia, pero sin llegar a los valores del tipo I 38. En cuanto a la duración de la marcha, el mismo autor establece una correlación entre la probabilidad de seguir caminando y la edad de inicio de la marcha y concluye que la deambulación se pierde más tardíamente en los niños que iniciaron la marcha a edades más precoces 39. Los pacientes con AME tipo III presentan debilidad progresiva de las piernas más que de los brazos, por lo que pueden llegar a requerir silla de ruedas, sin embargo, se ven excentos de las comorbilidades ortopédicas, como escoliosis y no tienen compromiso de los músculos respiratorios 19. Los pacientes con AME tipo III y tipo IV tienen una esperanza de vida similar a la de la población general. Tratamiento. El manejo de la AME requiere de un equipo mutildisciplinario, debido a la complejidad de complicaciones y problemas médicos asociados a esta enfermedad. Este equipo incluye un grupo de neumólogos, gastroenterólogos, nutriólogos y ortopedistas, quienes deben llevar el manejo y seguimiento de estos pacientes. Al inicio de la enfermedad, se recomienda realizar diversos estudios diagnósticos para evaluar las necesidades terapéuticas y preventivas en el futuro, éstas incluyen valoraciones nutricionales, pruebas de función respiratoria, estudios del sueño, estado ortopédico y funcionabilidad en la vida cotidiana. Posteriormente, se recomienda una evaluación de los pacientes al menos cada 6 meses y, aquellos con debilidad muy importante, deberán ser evaluados con mayor frecuencia. Dentro de las medidas específicas para el tratamiento de AME, la terapia de apoyo es el pilar principal, la cual está dirigida principalmente en proporcionar la nutrición adecuada y la asistencia respiratoria necesaria, así como la prevención de las complicaciones causadas por la debilidad muscular 21. Las enfermedades pulmonares son la principal causa de morbilidad y mortalidad en AME tipo I y tipo II 24. La debilidad de los músculos respiratorios produce dificultades para la realizar la eliminación de las secreciones de la vía aérea inferior 40. Existen diversas métodos e intervenciones importantes para el manejo de estas complicaciones que incluyen la evaluación de la efectividad de la tos, observación de la respiración y monitorización del intercambio gaseoso 24. Dentro de las técnicas para mejorar el aclaramiento de las secreciones se encuentran técnicas de fisioterapia manual o mecánica de pecho con drenaje postural además de asistencia manual de la tos y uso de dispositivo mecánico de insuflación/exuflación 40. 22 La insuficiencia respiratoria se produce debido al gran involucro de los músculos espiratorios e intercostales, mientras que el músculo diafragma se encuentra relativamente conservado, además, la alteración de la mecánica de la deglución y el reflujo gastroesofágico también atribuyen a la morbilidad pulmonar, inicialmente con infecciones respiratorias recurrentes y, posteriormente, con desaturación nocturna, hipoventilación nocturna e hipercapnia diurna 24. Cuando se detecta hipoventilación nocturna, se deberá iniciar ventilación mecánica no invasiva BiPAP, y ésta puede usarse como una medida de terapia de rutina o como herramienta paliativa 24, ya que estas medidas tempranas pueden mejorar la calidad de vida de los niños al mejorar el compliance y desarrollo pulmonar 41. El uso de traqueostomía y soporte ventialtorio permanente puede emplearse en pacientes con AME 41. Si la ventilación no invasiva es insuficiente, la decisión sobre el siguiente paso, deberá individualizarse para cada paciente, tomando en cuenta las necesidad de cada uno, su entorno familiar y en consulta con el equipo de cuidados paliativos 40. Las complicaciones gastrointestinales también son comunes en pacientes con AME. Estas complicaciones se atribuyen tanto a las inmovilidad, las deficiencias nutricionales y a las alteraciones de la motilidad intestinal 41. En pacientes con AME tipo 1, los tiempos de alimentación son muy prolongados, por lo que se agotan rápidamente y empiezan a alimentarse menos conforme la debilidad progresa, lo que les condiciona falla de medro y aspiraciones. El manejo de las aspiraciones asociadas con la alimentación y la disfagia puede iniciarse con cambios en la consistencia de los alimentos a comida semisólida y líquidos espesos, sin embargo, en pacientes con AME tipo 1 se recomienda de manera temprana la realización de gastrostomía y Nissen ya que es de suma importancia mantener una adecuada nutrición en el paciente y evitar las aspiraciones 41. También, estos pacientes presentan riesgo de constipación. Los episodios de ayuno y malnutrición deben de evitarse lo más posible ya que estos eventos pueden contribuir a la disminución de la masa muscular y pérdida de la función de dichos músculos de manera secundaria 41. En cuanto al estado nutricional en pacientes con AME tipo 1 y formas severas de AME tipo 2, lo que se observa es falla de medro 21. Aunque en los pacientes con AME tipo 2 se suele observar un índice de masa corporal menor a la percentil 3 para su edad, presenta masa grasa mayor a su masa muscular 21. Los pacientes con AME que son altamente funcionales, no deambulantes, tienen riesgo de desarrollar sobrepeso, debido a que tienen un gasto energético basal muy bajo 21. Por estos motivos, es necesario que los pacientes lleven un buen control y seguimiento de la curva de crecimiento y evitar las ingestas excesivas y tener apoyo de nutriólogos y dietistas y debe vigilarse la ingesta de vitamina D y calcio 19. La debilidad muscular en AME produce contracturas musculares, deformación la columna espinal, limitación de los movimientos y actividades cotidianas, aumento del dolor secundarios a estas complicaciones, osteopenia y fracturas 24. En las etapas finales y graves de AME, las complicaciones ortopédicas requieren seguimiento estrecho. Las metas terapéuticas e incluso 23 quirúrgicas de estas complicaciones, deben individualizarse en cada paciente y de acuerdo a los deseos de cada familia. Si existe la posibilidad de caminar, se deben realizar esfuerzos con aparatos ortopédicos de apoyo 24. Las ortesis de la columna espinal pueden ayudar a corregir la posición de los pacientes y brindarle mayor apoyo, sin embargo , no previenen la progresión de la escoliosis y pueden provocar mayor dificultad respiratoria 24. El tratamiento quirúrgico, sobretodo de la escoliosis, puede ser útil en pacientes mayores de 2 años de edad cuando ésta es severa y progresiva, siempre y cuando la función pulmonar de los pacientes este conservada24. La fisioterapia es una parte fundamental del manejo. Actualmente, no existe una cura para el tratamiento de AME, sin embargo, conforme se comprende más la fisiopatología de la enfermedad y sus bases moleculares, se han empezado a desarrollar diferentes opciones terapéuticas. Se ha desarrollado un fármaco modificador de la enfermedad que fue aprobado por FDA y EMEA en 2016, "Nusirensen", un oligonuclético antisentido que está diseñado para aumentar la expresión de la proteína de supervivencia de neurona motora. Se trata de un medicamento muy costoso, que no atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que requiere de una administración intratecal de manera periódica 42. Se han reportado pocos edectos adversos, pero entre ellos se encuentra aumento en la frecuencia de infecciones de vía aérea superior, atelectasias, constipación y disminución en la velocidad de crecimiento, además de los secundarios a la vía de admisnitración 42. Puede producir disminución de la cuenta plaquetaria, alteraciones de la coagulación y proteinuria 42. En los estudios clínicos que se han realizado, Nusirensen ha demostrado ser un estabilizador de la enfermedad en los pacientes que lo han recibido vs. aquellos que han recibido placebo, incrementado la sobrevida, disminuyendo la necesidad de requerimientos de oxígeno y mejorando el desarrollo motor y la adquisición de nuevas habilidades motoras, secundario a la disminución de la pérdida muscular 42. Además de las nuevas terapias de oligonuclótidos antisentido, se están desarrollando nuevas moléculas que funcionen como moderadores de empalme del exón 7 del gen SMN2, con biodisponibilidad oral, que atraviesen la barrera hematoencefálica, sin embargo, se encuentran todavía en fase de estudio clínico 43. 24 2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA. El instituto Nacional de Pediatría es un hospital de tercer de nivel, un centro de concentración para patologías graves y poco frecuentes, en donde los pacientes son referidos con manifestaciones clínicas severas, por lo que en el Instituto se busca realizar el diagnóstico de las mismas y así, poder iniciar medidas terapéuticas oportunas y establecer un pronóstico para el paciente. La atrofia muscular espinal es la principal causa de muerte por enfermedad genética en lactantes y la segunda entidad autosómica recesiva letal, seguida de la fibrosis quística. Se ha descrito una incidencia mundial de 1/-6000 a 1/11000 nacimientos, sin embargo, en México se han reportado cifras menores. Esto se debe a que la patología es subdiagnosticada de manera frecuente y poco reportada. La prevalencia de portadores es de 1:38 a 1:70 19–21 y se ha reportado mayor prevalencia en caucásicos y menor en hispánicos, que podría explicar la menor incidencia de esta enfermedad en nuestro país. Sin embargo, se trata de una patología con mal pronóstico, que presenta muchas complicaciones y comorbilidades que disminuyen la calidad de vida de los pacientes y aumentan los gastos en servicios de salud. Conocer las características demográficas, clínicas e historia evolutiva de estos pacientes nos permite realizar diagnósticos más oportunos y enfocar los esfuerzos terapéuticos y recursos sanitarios para ofrecer a los afectados y sus familias una mejor calidad de vida y tratamiento oportuno que modifique la evolución natural de la enfermedad. Pregunta de investigación: ¿Cuáles son las características demográficas, clínicas y evolutivas de los pacientes con atrofia muscular espinal tipo diagnosticados en el Instituto Nacional de Pediatría? 3. JUSTIFICACIÓN Es de suma importancia conocer las características demográficas, clínicas, presentaciones iniciales y evolución de los diferentes tipos de atrofias musculares espinales y, de esta manera, poder realizar diagnósticos, manejos y tratamientos de manera más oportuna. A nuestro conocimiento y en la literatura revisada, no hay estudios realizados en nuestro país que reporte la casuística, características clínicas, evolución e historial natural de esta enfermedad. En este trabajo esperamos encontrar patrones demográficos y clínicos que permitan el reconocimiento oportuno de la patología y evitar la progresión de la enfermedad mediante el inicio oportuno de medidas de sostén y evitar complicaciones de la enfermedad. Además, se 25 encuentra ya disponible un tratamiento médico que, si no es curativo, es un estabilizador de la enfermedad que cambia la evolución natural de la enfermedad. 4. OBJETIVOS 4.1 General. - Describir la epidemiología, las características clínicas y evolución de los pacientes con atrofia muscular espinal en el Instituto Nacional de Pediatría en los últimos 10 años, con la finalidad de contar con información que permitan realizar diagnósticos oportunos y ofrecer tratamiento oportuno para esta enfermedad. 4.2 Específicos. A. Estimar la frecuencia de niños diagnosticados con AME en el Instituto Nacional de Pediatría en los últimos 10 años. B. Identificar las manifestaciones clínicas iniciales de la atrofia muscular espinal. C. Clasificar a los niños diagnosticados con AME en el Instituto Nacional de Pediatría. D. Identificar los tipos más frecuentes de atrofia muscular espinal en nuestra población. E. Describir las características clínicas de la enfermedad al momento del diagnóstico de la enfermedad. . F. Describir la evolución de la enfermedad en los niños diagnosticados con AME en el Instituto Nacional de Pediatría en los últimos 10 años. 5. MATERIAL Y MÉTODOS El análisis de datos se realizó utilizando el Paquete Estadístico para Ciencias Sociales SPSS versión 22. Mediante estadística descriptiva, las variables cualitativas y ordinales se describieron con frecuencias y porcentajes. 5.1 Tipo de estudio: Se realiza un estudio observacional, retrospectivo y descriptivo de casos de atrofia espinal muscular de 10 años en el Instituto Nacional de Pediatría. 5.3 Criterios de selección: - Criterios de inclusión: Los expedientes de los pacientes con los siguientes criterios: • Diagnóstico por sospecha o confirmación de atrofia muscular espinal. 26 • Ambos géneros. • Edad menor a 18 años. - Criterios de exclusión: • Los expedientes de los pacientes incompletos, es decir que no cuenten con la información necesaria para responder los objetivos del estudio. Se revisó la primera valoración del paciente en el Instituto Nacional de Pediatría y en ella se buscaron los antecedentes personales y heredofamiliares, así como las manifestaciones clínicas iniciales del paciente. Se revisó la última nota médica en el expediente de cada paciente y se tomó en cuenta esa fecha como la fecha de la última valoración, donde se interrogaron manifestaciones clínicas y se realizó exploración física neurológica. Además se buscaron intencionadamente el resto de variables que se analizaron en este estudio y se definen a continuación. 5.4 Descripción de las variables: Variable Definición conceptual Tipo de variableEscala de Medición Género Es el conjunto de características físicas, biológicas, anatómicas y fisiológicas de los seres humanos, que los definen como hombre o mujer. Cualitativa nominal 1. Masculino 2. Femenino Fecha de nacimiento Tiempo especificado por día, mes y año en el que nace un individuo. Cuantitativa continua 1. DD/MM/AAAA Edad de inicio de las manifestaciones clínicas Tiempo transcurrido a partir del nacimiento hasta el momento inicio de los signos y síntomas características de la enfermedad. Cuantitativa continua 1. MM Fecha de diagnóstico Tiempo especificado por día, mes y año en el que se realiza un diagnóstico. Cuantitativa continua 1. DD/MM/AAAA Edad al diagnóstico Tiempo transcurrido a partir del nacimiento hasta el momento de diagnosticar la enfermedad. Cuantitativa continua 1. MM Edad a la valoración Tiempo transcurrido a partir del nacimiento hasta el momento donde se valora el paciente. Cuantitativa continua 1. MM Lugar de origen Procedencia de cada paciente. Cualitativa 1. Ciudad y/o municipio 27 nominal (código INEGI) Lugar de residencia Sitio donde habita cada paciente. Cualitativa nominal 1. Ciudad y/o municipio (código INEGI) Consanguinidad Parentesco natural de una persona con otra u otras que descienden de los mismos antepasados. Cualitativa dicotómica 1. Sí 2. No Portadores Un portador es una persona que lleva y es capaz de transmitir una mutación genética asociada a una enfermedad, y puede o no puede mostrar síntomas de la enfermedad. Cualitativa dicotómica 1. Sí 2. No Hermanos fallecidos con atrofia muscular espinal Antecedente de hermanos del paciente que hayan muerto por AME. Cualitativa dicotómica 1. Sí 2. No Hipomotilidad fetal Presencia de disminución de los movimientos fetales durante el embarazo. Cualitativa dicotómica 1. Sí 2. No Dificultad respiratoria al nacimiento Sensación de dificultad o incomodidad al respirar secundaria a debilidad muscular por AME. Cualitativa dicotómica 1. Sí 2. No Distocias Parto lento, laborioso y difícil. Cualitativa dicotómica 1. Sí 2. No Manifestaciones clínicas al diagnóstico Cuadro clínico presentado por el paciente al diagnóstico de atrofia muscular espinal. Cualitativa nominal 1. Debilidad 2. Hipotonía 3. Retraso del desarrollo motor 4. Contracturas musculares 5. Infecciones respiratorias recurrentes 6. Caídas frecuentes 7. Constipación 8. Falla de medro 9. Escoliosis Tiempo de evolución Tiempo transcurrido desde inicio de la clínica al momento de la valoración. Cuantitativa continua 1. Meses Velocidades de conducción Estudio de gabinete utilizado en neurología que mide qué tan rápido un impulso eléctrico se mueve a través de un nervio. Cualitativa nominal 1. Normal 2. Patrón desmielinizante 3. Patrón axonal 4. No se hizo Electromiografía Estudio de gabinete utilizado en neurología que realiza un registro gráfico de la actividad Cualitativa nominal 1. Normal 2. Patrón neurogénico 3. Patrón miogénico 28 eléctrica producida por los músculos esqueléticos. 4. No se hizo Biopsia Examen microscópico de un trozo de tejido que se extrae de un ser vivo. Cualitativa nominal 1. Normal 2. Anormal 3. No se hizo Diagnóstico genético Prueba que permite confirmar la base genética de AME Cualitativa dicotómica 1. Sí 2. No Clasificación de atrofia muscular espinal Relación ordenada o arreglo de acuerdo a un criterio determinado, es este caso, de AME. Cualitativa nominal 1. Tipo I 2. Tipo II 3. Tipo III 4. Tipo IV Hospitalizaciones Internamientos en un hospital. Cualitativa dicotómica 1. Sí 2. No Fecha de última valoración Tiempo especificado por día, mes y año en el que se valoró al paciente por última vez en el INP. Cuantitativa continua 1. DD/MM/AAAA Exploración física a la última valoración Hallazgos físicos encontrados a la exploración física de los pacientes en la fecha de su última valoración. Cualitativa nominal 1. Debilidad 2. Hipotonía 3. Disminución de REM 4. Temblores 5. Atrofia muscular 6. Fasciculaciones linguales 7. Retraso en el desarrollo motor 8. Contracturas musculares 9. Escoliosis 10. Caídas frecuentes 11. Infección respiratoria 12. Dificultad respiratoria 13. Constipación 14. Malnutrición Hitos del desarrollo motor alcanzados Máxima habilidad motora alcanzada por el paciente. Cualitativa nominal 1. Sostén cefálico 2. Sedestación 3. Deambulación no independiente 4. Deambulación independiente Valoración nutricional en la última valoración Estado nutricional del paciente en la fecha de su última valoración, Cualitativa nominal 1. DNT leve 2. DNT leve y TB 3. DNT moderada 4. DNT moderada y TB 5. DNT severa 6. DNT severa y TB 7. Sobrepeso 8. Sobrepeso y TB 9. Obesidad 29 10. Obesidad y TB 11. Talla baja (TB) 12. Eutrófico Hospitalizaciones previas Antecedente de haber requerido alguna hospitalización durante el tiempo de evolución estudiado. Cualitativa dicotómica 1. Sí 2. No Tiempo de estancia hospitalario más prolongado Tiempo transcurrido en la hospitalización más prolongada del paciente. Cuantitativa continua 1. Días Procedimientos quirúrgicos Práctica médica específica que permite actuar sobre un órgano interno o externo. Cualitativa nominal 1. Gastrostomía y funduplicatura de Nissen 2. Traqueostomía 3. Colocación de catéter venoso central 4. Toracotomía y drenaje de empiema 5. Yeyunostomía y liberación de anillo fimótico Comorbilidades La presencia de uno o más trastornos (o enfermedades) además de la enfermedad o trastorno primario. El efecto de estos trastornos o enfermedades adicionales. Cualitativa nominal 1. Neumopatía crónica 2. Alteración de la mecánica de la deglución 3. Enfermedad por reflujo gastroesofágico 4. Estado por paro 5. Desnutrición 6. Sobrepeso 7. SAHOS 8. Otros Requerimiento de oxígeno Necesidad de aporte de oxígeno suplementario. Cualitativa nominal 1. Nnguno 2. Flujo libre 3. CPAP o BiPAP 4. Ventilación mecánica Tiempo de evolución del nacimiento al estado actual de la enfermedad Tiempo transcurrido desde el nacimiento hasta el estado actual de la enfermedad. Cuantitativa continua 1. Meses Causa de muerte Motivo de defunción. Cualitativa nominal 1. Insuficiencia respiratoria 2. Infección 3. Otros Edad al fallecimiento Tiempo transcurrido a partir del nacimiento hasta la muerte. Cuantitativa continua 1. DD/MM/AAAA Estado actual de la enfermedad Estado actual del paciente con la enfermedad. Cualitativa Nominal 1. Vivo sin tratamiento 2. Vivo con tratamiento de soporte 3. Vivo con tratamiento 30 farmacológico específico para AME 4. Defunción 5. Abandono del seguimiento Asesoramiento genético Atención por parte del servicio de genética. Cualitativa dicotómica 1. Sí 2. No Atención por cuidados paliativos Atención por parte del servicio de cuidados paliativos. Cualitativa dicotómica 1. Sí 2. No 6. ASPECTOS ÉTICOS Con base en el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud, Título Segundo, de los Aspectos Éticos de la Investigación en Seres Humanos, Capítulo I, Articulo 17, que considera como riesgo de la investigación a la probabilidad de que el sujeto de investigación sufra algún daño como consecuencia inmediata o tardía del estudio. Para efectos de este Reglamento, este protocolo de investigación se clasifica en Investigación sin riesgo al realizar revisión de expedientes clínicos, ya que se emplearan técnicas y métodos de investigación documental retrospectivos, no se realizaran intervenciones ni modificaciones intencionadasen las variables fisiológicas, psicológicas y sociales de los individuos que participaran en el estudio. Con base en el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud, Título Segundo, de los Aspectos Éticos de la Investigación en Seres Humanos, Capítulo I, Artículo 23, tratándose de una investigación sin riesgo, se omite la obtención del consentimiento informado. Este estudio se llevará a cabo con la estricta observación de los principios científicos reconocidos y respeto, manejando de forma anónima y confidencial los datos obtenidos. 7. ANÁLISIS ESTADÍSTICO A través de la base de datos del archivo clínico del Instituto Nacional de Pediatría se obtuvieron los registros de los expedientes clínicos clasificados como G.12 (atrofia muscular espinal). Se revisaron todos los expedientes de los pacientes de ambos géneros con sospecha o diagnóstico molecular de atrofia muscular espinal en el Instituto Nacional de Pediatría en los últimos 10 años. 31 Se conformó una base de datos en el programa Excel y se exportó al programa SPSS V.21.0 para la realización del análisis estadístico descriptivo. Los resultados del estudio se presentan en cuadros y gráficas, de acuerdo al tipo de variables. 8. FACTIBILIDAD Se cuenta con los recursos materiales, el acceso a los documentos necesarios, recursos humanos y tiempo para llevar a cabo este proyecto. 32 9. RESULTADOS Se revisaron un total de 34 expedientes atendidos en el Instituto Nacional de Pediatría con diagnóstico de AME en un periodo de 10 años 7 meses (enero de 2007 a agosto de 2017). De éstos, 31 cumplieron con los criterios de inclusión y 3 se excluyeron, ya que sus expedientes no estaban disponibles para su revisión. La distribución por sexo mostró que 20/31 pacientes fueron de hombres (64.5%) con relación H:M 1.8:1 (Tabla 6). Tabla 6. Distribución por sexo de pacientes con AME Sexo del paciente Frecuencia Porcentaje Masculino Femenino Total 20 64.5% 11 35.5% 31 100% Se encontró que el 54.8% (17/31) provenían de la Ciudad de México y el 32.3% (10/31) del Estado de México (Gráfico 1). Gráfico 1. Distribución demográfica de los pacientes con AME En el 6.5% de los casos (2/31) se reportó consanguinidad y en un 19.4% (6/31) existe el antecedente de familiares afectados por AME, 3/6 de 1er grado y 3/6 de segundo grado. Las dos familias consanguíneas tenían antecedentes de familiares de segundo grado afectados con AME. Ninguno de los padres tenía conocimiento de ser portador de la enfermedad. 33 En un 12.9% de los casos se reportan antecedentes de abortos y en un 9.7% de los casos se reportaron antecedentes de distocias. Las madres reportaron hipomotilidad fetal en un 16.1% y sólo un paciente presentó datos de dificultad respiratoria al nacimiento (3.2%). Todos los pacientes nacieron de término y con peso adecuado para la edad gestacional (Tabla 7). Tabla 7. Antecedentes heredofamiliares y perinatales en pacientes con AME Frecuencia Porcentaje Consanguinidad 2/31 6.5% Hermanos o primos afectados con AME 6/31 19.4% Antecedente de abortos previos 4/31 12.9% Distocias 3/31 9.7% Hipomotilidad fetal 5/31 16.1% Dificultad respiratoria al nacimiento 1/31 3.2% De acuerdo a la edad del inicio de las manifestaciones clínicas, la exploración física en la primera valoración y los hitos del desarrollo alcanzados; se clasificaron los pacientes en variantes de AME (Tabla 8). El 48.4% de los pacientes (15/31) con AME tipo I, un 41.9% con AME tipo II (13/31) y un 9.7% con AME tipo III (3/31). En nuestro estudio ningún paciente cumplió criterios para AME tipo 0 o AME tipo IV. Tabla 8. Clasificación de los pacientes en tipo de AME Frecuencia Porcentaje Tipo I (enfermededad de Werdnig-Hoffman) 15 48.4 Tipo II (enfermedad de Dubowitz) 13 41.9 Tipo III (enfermedad de Kugelberg-Welander) 3 9.7 Total 31 100.0 34 La edad de inicio de las manifestaciones clínicas presentó una media de 7.97 meses, con una moda de 3 meses con una desviación estándar de +/-7.269 meses (Tabla 9). Para AME tipo 1, la media fue a los 3 meses de edad; para el tipo 2, 11 meses y para el tipo 3, 20 meses (Tabla 10). Tabla 10. Edad de inicio de las manifestaciones clínicas de acuerdo al tipo de AME Edad de inicio de las manifestaciones clínicas (meses) Media Moda Desviación estándar Rango Varianza Clasificación de atrofia muscular espinal (AME) Tipo I 3 2 +/-1 5 2 Tipo II 11 12 +/-5 15 21 Tipo III 20 6 +/-15 30 228 Las principales manifestaciones clínicas iniciales, previas al diangóstico, fueron la debilidad muscular, la hipotonía y el retraso del desarrollo psicomotor se encontró en el 100% de los pacientes. Sólo en un paciente con AME tipo II se reconocieron contracturas musculares como manifestación inicial (3.23%). Tabla 9. Edad de inicio de las manifestaciones clínicas (meses) Media 7.97 Mediana 6.00 Moda 3 Desviación estándar +/-7.269 Varianza 52.832 Mínimo 1 Edad en meses Gráfica 2. Edad de inicio de las manifestaciones clínicas en pacientes con AME 35 La dificultad respiratoria como manifestacion inicial se encontró en 8/15 pacientes con AME tipo I. En cuanto a antecedente de infección respiratoria agua o recurrente se presentó en el 42% de los cuales (13/31); de los cuales, 73.33% (11/15) tenían AME tipo I y 15.4% (2/13) AME tipo II. Los 3 pacientes con AME tipo III lograron la marcha independiente y 3/13 con AME tipo II logran la misma con el uso de soporte ortopédico. Se reportan caídas frecuentes como manifestación inicial en 3 pacientes (9.67%). La constipación fue reportada en un 9.67%, en pacientes con AME I y II. La falla de medro se en un 19.36% en pacientes con AME I y II. En la Tabla 11 y Gráfica 3 se resume la frecuencia de presentación de las manifestaciones clínicas de manera inicial de manera global y de acuerdo a la clasificación del tipo de AME. Tabla 11. Manifestaciones iniciales en los pacientes con AME Clasificación de atrofia muscular espinal (AME) Tipo I (enfermededad de Werdnig- Hoffman) Tipo II (enfermedad de Dubowitz) Tipo III (enfermedad de Kugelberg- Welander) AME Recuento n=15 Recuento n=13 Recuento n=3 Total n=31 Artrogriposis 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) Debilidad 15 (100%) 13 (100%) 3 (100%) 31 (100%) Hipotonía 15 (100%) 13 (100%) 3 (100%) 31 (100%) Datos de dificultad respiratoria 8 (53.3%) 0 (0%) 0 (0%) 8 (25.8%) Retraso del desarrollo motor 15 (100%) 13 (100%) 3 (100%) 31 (100%) Contracturas musculares 0 (0%) 1 (7.7%) 0 (0%) 1 (3.23%) Infección de vías respiratorias 11 (77.33%) 2 (15.4%) 0 (0%) 13 (42.0%) Caídas frecuentes 0 (0%) 2 (15.39%) 1 (33.33%) 3 (9.67%) Constipación 2 (13.33%) 1 (7.7%) 0 (0%) 3 (9.67%) Falla de medro 3 (20.0%) 3 (23.08%) 0 (0%) 6 (19.36%) Escoliosis 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 36 65% 30% 0% 5% Gráfica 4. Fasciculaciones linguales a la exploración física en pacientes con AME a la fecha de la valoración AME /po I AME /po II AME /po III No reportado En la última valoración encontramos que la debilidad, la hipotonía, la disminución de los reflejos osteotendinosos, la atrofia muscular y el retraso en el desarrollo motor se encuentra presente en el 100% de los pacientes (31/31). Las fasciculaciones linguales se encontraron en el 51.6% (16/31), 13/15 con AME tipo I y 6/13 tipo II. En un paciente con AME tipo I sin información (Gráfica 4). 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Fr ec ue nc ia Manifestaciones clínicasiniciales Tipo I Tipo II Tipo III Gráfica 3. Manifestaciones clínicas pacientes con AME de acuerdo a su clasificación 37 74% 26% 0% Gráfica 5. Pacientes con AME e infección de vías respiratorias inferiores a la fecha de la valoración AME /po I AME /po II AME /po III Las contracturas musculares se encontraron en un 35.48% de los pacientes (11/31), con 9/13 pacientes afectados con AME tipo II (69.23%), 1/15 con AME tipo I (6.66%) y 1/3 tenía AME tipo III (35.38%). Se encontró escoliosis en un 29.04% de los pacientes (9/31), todos ellos con AME tipo II. El 58.07% de los pacientes presentaron malnutrición: 9/15 (60%) con AME tipo I, 9/13 (69.23%) con AME tipo II. En la última valoración y evaluación de los pacientes con AME tipo I, 12/15 tenían insuficiencia respiratoria y 14/15 infección de vías respiratorias. Los tipo II presentaron en 23.07% (3/10) datos de dificultad respiratoria y en 38.46% (5/13) una infección de vías respiratorias. Ninguno de los pacientes con AME tipo III lo presentaron (Gráfica 5). Las caídas frecuentes se presentaron en un 12.9% (4/31), 2 pacientes con AME tipo II y 2 pacientes con AME tipo III. La constipación se encontró en el 25.8% de los pacientes (8/31), 5/15 (66.66%) con AME tipo I y 3/13 (32.07%) pacientes con AME tipo II. En la Tabla 12 y Gráfica 6 se resumen los hallazgos a la exploración física y datos clínicos interrogados al momento de la última valoración, de manera global y de acuerdo a la clasificación de AME. 38 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Fr ec ue nc ia Manifestaciones clínicas a la valoración Tipo I Tipo II Tipo III Tabla 12. Manifestaciones clínicas y exploración física de los pacientes con AME de la última valoración Clasificación de atrofia muscular espinal (AME) Tipo I (enfermededad de Werdnig-Hoffman) Tipo II (enfermedad de Dubowitz) Tipo III (enfermedad de Kugelberg- Welander) Pacientes con AME Recuento n=15 Recuento n=13 Recuento n=3 Total n=31 Debilidad 15 (100.00%) 13 (100%) 3 (100%) 31 (100%) Hipotonía 15 (100.00%) 13 (100%) 3 (100%) 31 (100%) Disminución de REM 15 (100.00%) 13 (100%) 3 (100%) 31 (100%) Temblores 0 (0.00%) 1 (7.69%) 2 (66.66%) 3 (9.68%) Atrofia muscular 15 (100.00%) 13 (100%) 3 (100%) 31 (100%) Fasciculaciones linguales 13 (92.8%) 6 (46.15%) 0 (0.00%) 19 (63.33%) Retraso en el desarrollo motor 15 (100.00%) 13 (100%) 3 (100%) 31 (100%) Contracturas musculares 1 (6.66%) 9 (69.23%) 1 (33.33%) 11 (35.48%) Escoliosis 0 (0.00%) 9 (68.23%) 0 (0.00%) 9 (29.04%) Caídas frecuentes 0 (0.00%) 2 (15.38%) 2 (66.66%) 4 (12.90%) Infección respiratoria 14 (93.33%) 5 (38.46%) 0 (0.00%) 19 (61.30%) Dificultad respiratoria 12 (80.00%) 3 (23.07%) 0 (0.00%) 15 (48.39%) Constipación 5 (33.33%) 3 (23.07%) 0 (0.00%) 8 (25.80%) Malnutrición 9 (60.00%) 9 (69.23%) 0 (0.00%) 18 (58.07) Gráfica 6. Manifestaciones clínicas y exploración física de los pacientes con AME en la última fecha de la valoración 39 Se evaluó el mayor hito del desarrollo alcanzado por cada paciente; 61.3% (19/31) logró sostén cefálico, el 45.16% (14/31) la sedestación sin apoyo y el 9.68% (3/31) lograron la bipedestación y deambulación independientes. Al clasificarlos de acuerdo al tipo de AME, el 80% de los pacientes con AME tipo I no lograron sostén cefálico ni ningún otro hito. Los pacientes con AME tipo II lograron el sostén cefálico, 11/13 pacientes lograron la sedestación sin apoyo (84.62%) y ninguno logró la bipedestación ni deambulación independientes. Todos los pacientes con AME tipo III alcanzaron la bipedestación y deambulación independientes (Tabla 13 y gráfica 7). 0 2 4 6 8 10 12 14 Sostén cefálico Sedestación sin apoyo Bipedestación sin apoyo Deambulación independiente Fr ec ue nc ia Hito del desarrollo Tipo I Tipo II Tipo III Tabla 13. Hitos del desarrollo alcanzados en pacientes con AME Sostén cefálico Sedestación sin apoyo Bipedestación independiente Deambulación independiente Clasificación de atrofia muscular espinal (AME) AME tipo I n=15 3 20% 0 0% 0 0% 0 0% AME tipo II n=13 13 100% 11 84.62% 0 0% 0 0% AME tipo III n=3 3 100% 3 100% 3 100% 3 100% Total n=31 19 61.3 14 45.16% 3 9.68% 3 9.68% Gráfica 7. Hitos del desarrollo alcanzados en pacientes con AME 40 Se realizó valoración nutricional en la fecha de la última valoración a todos los pacientes. El 32.3% de los pacientes (10/31) se encontraron con un buen estado; el 45.2% (14/31) tenían algún grado de desnutrición, con o sin talla baja; el 9.7% (3/31) tenían sobrepeso u obesidad, los 3 de ellos con talla baja. El 29% presentó talla baja (9/31) asociada a la malnutrición y el 12.9% (4/31) talla baja aislada, por lo que la talla baja se encontró en un 42% de los pacientes. El grado de desnutrición más frecuente fue la desnutrición moderada en un 33.33% (5/31). La desnutrición leve y severa se encontró en ambos en un 13.33% (2/31) de los pacientes (Tabla 14). Tabla 14. Valoración nutricional en pacientes con AME Frecuencia Porcentaje Desnutrición leve 4 12.9% Desnutrición leve y talla baja 1 3.2% Desnutrición moderada 4 12.9% Desnutrición moderada y talla baja 3 9.7% Desnutrición severa y talla baja 2 6.5% Sobrepeso y talla baja 1 3.2% Obesidad y talla baja 2 6.5% Talla baja 4 12.9% Paciente eutrófico 10 32.3% Total 31 100.0% Gráfica 8. Valoración nutricional al momento de la valoración en pacientes con AME 41 0 1 2 3 4 5 6 Fr ec ue nc ia Valoración nutricional AME I AME II AME III Al evaluar a los pacientes de acuerdo a la clasificación de AME, 5/15 con AME tipo 1 fueron eutróficos, 1/15 talla baja aislada y el resto (9/15), tenían algún grado de desnutrición, con o sin talla baja. En AME tipo II se vio afectada la talla en 8/31 de ellos (61.5%), 3 de ellos presentaron talla baja aislada, se observó sobrepeso u obesidad en el 23% (3/13) y algún grado de desnutrición en el 38.5% (5/13). Todos los pacientes con AME tipo III resultaron eutróficos (Tabla 15 y gráfica 9). Tabla 15. Valoración nutricional de acuerdo a la clasificación de AME Clasificación de atrofia muscular espinal (AME) Tipo I n=15 Tipo II n=13 Tipo III n=3 Frecuencia Porcentaje Frecuencia Porcentaje Frecuencia Porcentaje Valoración nutricional Desnutrición leve con o sin talla baja 2 13.33% 3 23% 0 0.00% Desnutrición moderada con o sin talla baja 5 33.33% 2 15.38 0 0.00% Desnutrición severa y talla baja 2 13.33% 0 0.00% 0 0.00% Sobrepeso y talla baja 0 0.00% 1 7.70% 0 0.00% Obesidad y talla baja 0 0.00% 2 15.38% 0 0.00% Talla baja 1 6.66% 3 23.06% 0 0.00% Paciente eutrófico 5 33.33% 2 15.38% 3 100.00% Gráfica 9. Valoración nutricional valoración en pacientes con AME 42 Se analizaron los resultados de los estudios de laboratorio y gabinete realizados a los pacientes. Se tomó CK en 17/31 pacientes, las concentraciones séricas fueron normales en 14/31 y elevadas hasta 454 UI/L en 3 pacientes con AME tipo II (Tabla 16). El estudio electromiográfico se realizó en 21/31 pacientes. El 52.4% mostró un patrón neurogénico (11/21), el 23.8% un patrón miopático y el 14.3% fue normal (Tabla 17). En pacientes con AME tipo I el patrón neurogénico se presentó (5/9), en
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