Hipertensão Pulmonar

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DIURÉTICOS E BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIOHIPERTENSÃO PULMONAR
Liz Schettini
· O que é hipertensão pulmonar?
· Qual a diferença dos vasos pulmonares para os vasos sistêmicos?
· Quais as possíveis etiologias para hipertensão pulmonar?
· Explique a patogenia da forma idiopática.
· Explique a patogenia da forma secundária.
· Que mecanismos levam a hipertensão pulmonar?
· Explique como a trombose é formada.
 Em condições normais a pressão pulmonar corresponde a 1/6 da pressão sistêmica. Por ela ser mais baixa, os vasos pulmonares têm paredes mais finas e lúmens maiores. Valores acima de 40mmHg caracterizam a hipertensão pulmonar, podendo cursar com insuficiência respiratória progressiva e hipertrofia ventricular direita.
 Em situações de hipóxia, os vasos pulmonares respondem com vasoconstrição, ao contrário dos sistêmicos, que respondem com vasodilatação em uma tentativa de melhorar a oxigenação do sangue. Isso ocorre para otimizar a oxigenação do sangue, fazendo com que áreas pouco ventiladas sejam pouco perfundidas. Em casos de hipóxia crônica, a vasoconstricção permanente leva a um aumento da resistência vascular (por oclusão do lúmen dos vasos), com consequente sobrecarga cardíaca direita.
 A etiologia é variada e nem sempre conhecida. Pode ser:
· Primária: (idiopática) principalmente mulheres entre 20-40 anos, geralmente esporádica.
· Secundária: (causas diversas) cardiopatias congênitas com shunt esquerda-direita e hiperfluxo pulmonar, tromboembolia pulmonar recorrente, doença pulmonar veno-oclusiva (pouco frequente, mais comum em crianças/jovens, tem causa desconhecida, com implicação de alguns vírus, toxinas e quimioterápicos. Ocorre fibrose intimal e estreitamento em veias e vênulas pulmonares), IC esquerda, DPOC. Outras condições: fármacos, autoimunidade, hipertensão portal, cirrose hepática, HIV.
· Patogenia
 Na forma idiopática, também conhecida como familiar, ocorrem mutações em genes que codificam proteínas da família TGF do receptor de beta. O gene BMPR-2 inibe a proliferação e estimula a apoptose nas células musculares dos vasos. Sua inativação favorece a sinalização para a rota promotora do crescimento celular, levando à proliferação das células musculares lisas e redução do lúmen vascular. Já o gene ALK-1 é visto em pacientes com telangiectasia hemorrágica hereditária e hipertensão pulmonar. Mesmo que o indivíduo não tenha situações constantes de hipóxia ele vai evoluir para hipertensão pulmonar.
 Na forma secundária há agressão ao endotélio. A hipóxia causa vasoconstrição, que é observada juntamente com trombose e proliferação de células endoteliais.
 Mecanismos que levam à hipertensão pulmonar:
· Aumento do fluxo pulmonar: defeitos do septo atrial e ventricular ou persistência do canal arterial
· Pressão venosa pulmonar elevada: insuficiência ventricular esquerda ou estenose mitral ou regurgitação
· Vasoconstrição pulmonar crônica em reação à hipóxia: comumente observada na doença pulmonar obstrutiva crônica e na apneia do sono
· Anormalidades das artérias pulmonares: incluindo doença embólica pulmonar e doença pulmonar parenquimatosa (fibrose)
 A lesão endotelial gera disfunção das células endoteliais das artérias pulmonares (redução da produção de NO e prostaciclina, aumento de endotelina-1), que leva ao remodelamento na parede vascular (proliferação da íntima e interna). O aumento da atividade simpática junto com o remodelamento, diminuem o lúmen do vaso, reduzindo a velocidade do fluxo sanguíneo e estabelecendo um estado de hipercoagulabilidade. Esse processo todo gera trombose, hipertrofia da camada média, fibrose da íntima e lesões plexiformes.· Porque a ativação das cascatas de coagulação é ruim nos pulmões?
· Quais os estímulos que ativam a cascata de coagulação?
· Quais os sintomas de hipertensão pulmonar?
· O que influencia nos achados clínicos de cada paciente?
· Que etiologias mostram alterações morfológicas mais frequentes?
· Explique a morfologia pulmonar fetal.
· O que é o sistema de graduação de Heath e Edwards?
· Classifique os graus do sistema de graduação de H e E.
 Fatores de crescimento, canais iônicos, hormônios e citocinas ativam as vias clássicas de sinalização e fatores transcricionais, que recrutam enzimas modificadoras da cromatina para a acromatina local.
 Níveis de nutrientes e o metabolismo celular afetam os níveis dos metabólitos, que são necessários das enzimas modificadoras da cromatima que usam esses metabólitos para modificar as histonas e o DNA. Alteram a expressão gênica da célula e alteram a cascata enzimática.
 Múltiplos estímulos como hipóxia, estresse cisalhante, estresse oxidativo, mitógenos e inflamação (citocinas e quimiocinas) desencadeiam cascatas de sinalização que modulam o recrutamento e ativação de fatores de transcrição e co-reguladores transcricionais que determinam as respostas transcricionais específicas do estímulo na HP.
 Manifestções -> dispneia de esforço, fraqueza, síncope (marcador de gravidade), cianose, baqueteamento digital (pelo mecanismo de hipóxia que aumenta a secreção de VGF, atuando no osso esponjoso)< dor no peito, edema (quando há evolução para insuficiência cardíaca), distensão venosa jugular. Os achados dependem do momento que aquele quadro está. São progressivos e, a partir de determinado ponto são irreversíveis.
· Morfologia
 Os achados variam com a duração e intensidade do quadro. São lesões progressivas, podendo chegar até a arteriopatia. As formas idiopática e cardiopatias congênitas com shunt esquerda-direita são as que mais frequentemente mostram alterações histopatológicas clássicas, chamadas de arteriopatia pulmonar plexogênica.
 Na vida fetal as paredes arteriais pulmonares são espessas, pois a pressão arterial pulmonar é alta. O sangue é oxigenado através da placenta, não dos pulmões, e a alta resistência arterial pulmonar fetal ajuda a desviar a saída do ventrículo direito através do ducto arterioso para a circulação sistêmica. Após o nascimento, o ducto arterioso fecha e os pulmões devem oxigenar o sangue venoso. No 3° dia de vida, as artérias pulmonares se dilatam e suas paredes tornam-se finas, diminuindo a pressão pulmonar.
 O sistema de graduação de Heath e Edwards foi criado para determinar se as alterações arteriais da hipertensão pulmnar poderiam ser revertidas com cirurgia cardíaca corretiva. Os graus 1, 2 e 3 são geralmente reversíveis. Graus 4 e acima não são
· Grau 1: hipertrofia medial das artérias pulmonares e aparecimento de músculo liso nas arteríolas pulmonares
· Grau 2: proliferação intimal com hipertrofia medial crescente
· Grau 3: fibrose intimal de artérias pulmonares e arteríolas, que podem ser ocluídas.· O que podemos encontrar, morfologicamente, no pulmão?
· O que são lesões plexiformes?
· O uque é cor pulmonale?
· Qual a diferença da cor pulmonale aguda pra crônica?
· Quais as divisões da cascata de coagulação?
· Quais os anticoagulantes endógenos?
· ( ) A cascata deve ser contida localmente para haver a formação de trombos.
· Grau 4: lesões plexiformes, dilatações e afilamento das artérias pulmonares
· Grau 5: lesões plexiformes em combinação com dilatação ou lesões angiomatóides. A ruptura do vaso dilatado de parede fina, com hemorragia parenquimatosa e hemossiderose, também está presente.
· Grau 6: necrose fibrinóide das artérias e arteríolas
 Morfologia -> inicialmente observa-se hipertrofia da média e muscularização de pequenas arteríolas do parênquima distal. Com o tempo surge fibrose concêntrica laminar na íntima, que pode ocluir o lúmen vascular. Nos casos mais graves, observa-se necrose fibrinóide da parede arterial, com posterior formação das lesões plexiformes (ou angiomatóides)< aterosclerose nos grandes ramos da artéria pulmonar e possivelmente êmbolos.
 Lesões plexiformes são dilatações focais da artéria, ficando a luz preenchida por tufos capilares com luzes dilatadas, separados por células com núcleo hipercromático. Pode ocorrer em qualquer nível da árvore vascular pulmonar.
· Cardiopatia Hipertensiva Pulmonar
 A cor pulmonaleé resultado da sobrecarga de pressão do ventrículo direito. Pode ser aguda (após embolia pulmonar) ou crônica (resultado de hipertrofia e dilatação do ventrículo direito secundária a uma sobrecarga de pressão prolongada – doenças pulmonares crônicas)
 Morfologia da fase aguda -> dilatação importante do VD, sem hipertrofia. O ventrículo fica com formato ovóide dilatado, parede flácida e contratilidade reduzida. “agudo não dá tempo de fazer nada, ou seja não dá tempo de compensar” O sangue continua circulando, só que com mais dificuldade
 Morfologia da fase crônica -> espessamento da parede do ventrículo direito devido à hipertrofia, que pode chegar à comprimir o VE ou levar à regurgitação e espessamento fibroso da tricúspide. A gordura transmural vista no coração normal pode desaparecer, e as fibras (normalmente difusas) podem se tornar circunferenciais.
· Anticoncepcional e Coagulação Sanguínea
 A cascata de coagulação é a terceira parte do processo de hemostasia. É uma série de conversões enzimáticas amplificadas, em cada etapa proteolítica cliva uma proenzima inativa em uma enzima ativada, culminando na formação da trombina, que ao final converte fibrinogênio em fibrina, que se polimeriza em um gel insolúvel, fundamental para a formação do coágulo.
 A trombina também possui um papel pró-inflamatório.
 A cascata é classificada em via extrínseca (desencadeador exógeno, normalmente do tecido afetado) e intrínseca (exposição do fator XII para uma superfície trombogênica, inclusive vidro). Na realidade as duas vias se interligam em diversas situações.
 A cascata deve ser contida ao local da lesão para evitar a formação de trombos potencialmente fatais. Anticoagulantes endógenos:
· Antitrombinas: inibem a atividade da trombina e outras serinaproteases, incluindo fatores IXa, Xa, XIa e XXia. A antitrombina II é ativada pela ligação a moléculas semelhantes à heparina, presentes nas células endoteliais.
· Proteínas C e S: proteínas dependentes de vitamina K e fazem parte do complexo proteolítico que inativa os fatores Va e VIIIa· Porque o uso de contraceptivos aumentam o risco de trombose?
· Inibidor da via do fator tecidual (TPPI): proteína produzida pelo endotélio e outras células que inativam o complexo fator tecidual VIIa.
 O uso de contraceptivos orais aumenta em 3x o risco de trombose venosa e tromboembolismo pulmonar. Isso parece ser consequência da resposta de fase aguda (VII, IX< X, XII e XIII) e redução de fatores anticoagulantes (proteína S e antitrombina)
 Inicialmente o componente estrógeno dos contraceptivos orais foi apontado como responsável pelo efeito trombótico da contracepção hormonal. Uma diminuição progressiva da dose de estrógeno para o valor mais baixo (15-30mcg de eetinilestradiol) necessário para a contracepção eficaz e controlo do ciclo resultou em uma redução de efeitos colaterais.
 No entanto, CO contendo dose baixa de estrogênio permanecem pró-trombóticos e não há provas conclusivas de que a redução da dose de estrogênio abaixo de 15-30mg diminui ainda mais o risco de TV.
 Mostrou-se que contraceptivos orais reduzem a sensibilidade à proteína C ativada, bem como a concentração plasmática e a atividade da antitrombina III (10% de redução em comparação com pessoas que não fazem uso) e proteína S (20% de redução). O efeito parece ser mais pronunciado com dose elevada (50mg de etinilestradiol).
 Mostrou-se também que o uso de COM aumenta os níveis de fibrinogênio, protrombina e fator III. Mais uma vez, essas mudanças são mais pronunciadas com os compostos com altas doses de estrógenos. A interpretação dos efeitos OC sobre estes fatores de coagulação é difícil.
 Estudos observaram um fenômeno interessante relacionado com o sistema de proteína C em usuárias de anticoncepcionais orais: elas mostraram-se mais resistentes ao efeito anticoagulante da proteína C ativada do que as não-usuárias. A alta resistência à proteína C ativada foi proposta como um mecanismo biológico plausível do aumento do risco de TV durante o uso de contraceptivos orais. A base molecular da proteína C ativada adquirida em usuárias de COM não é totalmente compreendida.