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Imunidade Celularimunidade celular FASES DA RESPOSTA IMUNE CELULAR FASE DE RECONHECIMENTO DO ANTÍGENO · 1º sinal para a ativação dos linfócitos T (específico) · TCR + APC (Células apresentadoras de antígenos) · Ocorre nos órgãos linfoides secundários · Apresentação do antígeno ao LT nos linfonodos ocorre pelas células dendríticas maduras. · TCR reconhece antígenos proteicos fragmentados (peptídeos) associados ao MHC próprio. · CCR7 -> receptor de quimiocinas como CCL19 e CCL21, responsável por atrair as células dendríticas para a zona de células T naive nos órgãos linfoides secundários. FASE DE COESTIMULAÇÃO DOS LT · 2º sinal – coestimulação · Moléculas acessórias ou moléculas coestimuladoras · CD28 – superfície dos LT · B7-1 e B7-2 – membrana das APCs · Interação entre CD28 e B7-1 e B7-2 OBS.: As células dendríticas são as APCs mais potentes por expressarem, maior quantidade, os coestimuladores B7-1 e B7-2 em sua superfície, aumentando, assim, a estimulação das células T naive. · A ligação entre CD28 e B7 é importante por desencadear fatores de transcrição que irão expressar proteínas antiapoptóticas como BCL-2 e o BCL-XL. · BCL-2 e BCL-XL -> promove a sobrevivência das células T, proliferação, metabolismo, produção de citocinas como a IL-2 e a diferenciação das células T naive em efetoras e de memória. ADJUVANTE Produtos de microrganismos ou que mimetizam esses agentes, para induzir as respostas primárias das células T aos antígenos proteicos. Isso ocorre porque esses adjuvantes, como a vacina, estimulam a expressão de coestimuladores nas APC. · Existem outros tipos de receptores coestimuladores, a saber: ICOS-ligante, presente na superfície das APCs, ICOS, presente na superfície dos LT. · A interação entre CD40, APC, e CD40 ligante, LT, induz as APCs na amplifica da expressão de B7-1 e B7-2 e a excreção de citocina IL-12, o que promove a diferenciação das células T. · CD40 ligante - pertence a superfamília TNF (fator de necrose tumoral) expressada em células T ativas. Este receptor não funciona sozinho como coestimulador de respostas celulares. · CD40 – pertence a superfamília TNF expressada nas células B, macrófagos e células dendríticas. · CTLA-4: molécula expressa na superfície do LT citotóxico (CTL) que interage com B7, mas transmite sinais para a inativação do LT, promovendo a auto-regulação e tolerância. Desta forma, este receptor age como inibidor competitivo do receptor CD28. EXPANSÃO CLONAL · Expressão de fatores de crescimento e fatores de proliferação de linfócitos, como IL-2 e IL-4. · Mesma especificidade Obs.: Em LT reguladores, há a expressão de coestimuladores como CD25 que interage com a citocina IL-2 e promove uma regulação da resposta imune e no controle de doenças autoimunes. · Secreção de citocinas são o 3º sinal para ocorrer a resposta imune. · Efeito autócrino – Citocinas que interagem com receptor especifico presente na membrana da mesma célula que a produziu. · Efeito parácrino – produção de citocinas pelos LT capazes de transmitir a outras células informações que lhes induzem a alterações funcionais, proliferação e até morte por apoptose. DIFERENCIAÇÃO · LT efetores direcionam-se aos órgãos linfoides secundários · LT de memória direcionam-se aos tecidos periféricos · Mecanismos positivos de autoamplificação. OBS.: Após a eliminação do antígeno há uma redução dos níveis de resposta das células T efetoras, isso ocorre para manter o equilíbrio e a homeostasia imunológica. ALTERAÇÃO NAS MOLÉCULAS DE SUPERFICIE DURANTE A ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS T CD69 · Aumento da expressão do receptor CD69, proteína de membrana, após a ativação das células T. · CD9 reduz a expressão do receptor 1 para esfingosina 1 fosfato (S1PR1). · S1PR1 -> medeia a saída das células t dos órgãos linfoides · CD69 -> impede a saída das células T dos órgãos linfoides, o que promove a proliferação e a diferenciação em células T efetores e de memória. · Após a divisão celular, a expressão de CD69 é reduzida e de S1PR1 é a aumentada, permitindo a saída das células T, efetoras e de memória, dos órgãos linfoides. CD25 · Diferenciação de LT auxiliar em LT reguladora que expressam CD25 por conta do fator de transcrição FOX-P3. · Permite que as células t sejam responsivas a citocina IL-2 que seria responsável pelo fator de crescimento e de diferenciação dos linfócitos. DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS TCD4+ EM CÉLULAS T EFETORES TH1, TH2 E TH17 DIFERENCIAÇÃO DE TH1 · Secreção da citocina IFN-ϒ, IL-18 e IL-12 pelas células dendríticas, macrófagos e células NK, induzidas em resposta aos microrganismos · A diferenciação ocorre na presença de patógenos intracelulares. · TH1 secreta IFN-ϒ o que amplifica fortemente o padrão induzido. · IFN-ϒ -> inibe a diferenciação de TH2 e TH17 · Fatores de transcrição -> T-bet, STAT4 e STAT1 · Imunopatologia -> Hipersensibilidade tardia (tipo IV) · TH1 expressa as quimiocinas CXCR3 e CXCR5 · TH1 potencializa a ação microbicida dos macrófagos. · Apresenta a capacidade de produzir ligantes funcionais de E-selectina e P-selectina. ATIVAÇÃO DOS MACRÓFAGOS POR TH1 · IFN-ϒ é a principal citocina responsável por ativar os macrófagos de forma clássica. Este ativa diversas vias de sinalização como STAT1, TLR e CD40, para expressar fatores de transcrição NF-kB e AP-1. · Esses fatores de transcrição (NF-kB e AP-1) são os responsáveis por estimulara expressão de diversas enzimas nos fagolisossomos dos macrófagos, o que induz a produção de espécies reativas ao oxigênio (ROS), óxido nítrico sintase reversível (iNOS) que estimula a produção de NO e enzimas lisossômicas. DIFERENCIAÇÃO DE TH2 · Ocorre em resposta aos helmintos e alérgenos. · Estimulado pela citocina IL-4 secretada pelos mastócitos, eosinófilos e basófilos. · TH2 produz IL-4 para amplificação e polarização do T CD4. · Fatores de transcrição -> STAT6 e GATA3 · Citocinas secretadas pelo TH2 -> IL-4, IL-5 e IL-13 · IL-4 -> Age sobre linfócitos B para a promover a troca de classe e produzir IgE. · IL-5 -> Age promovendo a degranulação dos eosinófilos. · IL-13 -> Age sobre a mucosa, aumentando a produção de muco e permeabilidade vascular para tentar eliminar o helminto. · O IL-4 junto ao IL-13 favorece a ativação do macrófago pela via alternativa. · Imunopatologia -> Alergias · Apresenta baixa capacidade de produzir ligantes de selectina. · Expressam receptores de CCR3, CCR4 e CCR8 de quimiocina. · O fator de transcrição GATA-3 é importante por bloquear a diferenciação em TH1 inibindo a expressão da interleucina IL-12. DIFERENCIAÇÃO DE TH17 · Ocorre na presença de citocinas pró-inflamatórias produzidas em resposta a bactérias e fungos extracelulares. · Citocinas produzidas pelas APCs -> IL-6, IL-1, IL-23, IL-21, IL-17 e IL-22. · A citocina TGF-B também é encontrada para auxiliar no desenvolvimento de TH17, mas não se sabe a fonte. · IL-21 -> promove a amplificação. · IL-17 -> Ação inflamatória · IL-22 -> aumenta o efeito de barreira · A diferenciação de TH17 é inibida por IFN-ϒ e IL-4. · Fatores de transcrição -> RORϒT e STAT3 · TH17 é importante na imunidade das mucosas. · Imunopatologia -> doenças autoimunes. · Expressa CCR6 que se liga a quimiocina CCL20 para ocorrer a migração para o sítio de infecção. DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS TCD8+ EM LINFOCITOS T CITOTÓXICOS · A depender do antígeno, a diferenciação dos LT CD8+ podem exigir a participação de LT CD4+ auxiliares. · As células TCD8+ virgens não apresentam atividade citotóxica por não possuir grânulos em sua superfície como as células NK. · As células LTCD8+ efetores apresentam grânulos de superfície e, portanto, atividade citotóxica. · Fator de transcrição para ocorrer a diferenciação -> T-bet. · A atividade citotóxica ocorre através de perfurinas e granzimas, ativando a via das caspases e induzindo à apoptose. DIFERENCIAÇÃO EM CÉLULAS T DE MEMÓRIA · Apresentam vida longa · Resposta mais rápida que células T efetoras · Células T de memória expressam níveis elevados de proteínas antiapoptóticas como a BCL-2 e a BCL-XL, que estabilizam a mitocôndriabloqueando a apoptose. · IL-7 é a citocina mais importante para a manutenção das células TCD4+ e TCD8+. · Células T de memória centrais -> expressam CCR7 e selectina-L e se dirigem (homing) para os glânglios linfáticos. · Células T de memória efetoras -> não expressam CCR7 nem selectina-L e se dirigem (homing) para os sítios periféricos, como tecido de mucosas.
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