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Imunidade Celularimunidade celular
FASES DA RESPOSTA IMUNE CELULAR
FASE DE RECONHECIMENTO DO ANTÍGENO
· 1º sinal para a ativação dos linfócitos T (específico)
· TCR + APC (Células apresentadoras de antígenos)
· Ocorre nos órgãos linfoides secundários
· Apresentação do antígeno ao LT nos linfonodos ocorre pelas células dendríticas maduras.
· TCR reconhece antígenos proteicos fragmentados (peptídeos) associados ao MHC próprio.
· CCR7 -> receptor de quimiocinas como CCL19 e CCL21, responsável por atrair as células dendríticas para a zona de células T naive nos órgãos linfoides secundários.
FASE DE COESTIMULAÇÃO DOS LT
· 2º sinal – coestimulação
· Moléculas acessórias ou moléculas coestimuladoras 
· CD28 – superfície dos LT
· B7-1 e B7-2 – membrana das APCs
· Interação entre CD28 e B7-1 e B7-2
OBS.: As células dendríticas são as APCs mais potentes por expressarem, maior quantidade, os coestimuladores B7-1 e B7-2 em sua superfície, aumentando, assim, a estimulação das células T naive.
· A ligação entre CD28 e B7 é importante por desencadear fatores de transcrição que irão expressar proteínas antiapoptóticas como BCL-2 e o BCL-XL.
· BCL-2 e BCL-XL -> promove a sobrevivência das células T, proliferação, metabolismo, produção de citocinas como a IL-2 e a diferenciação das células T naive em efetoras e de memória.
ADJUVANTE 
Produtos de microrganismos ou que mimetizam esses agentes, para induzir as respostas primárias das células T aos antígenos proteicos. Isso ocorre porque esses adjuvantes, como a vacina, estimulam a expressão de coestimuladores nas APC.
· Existem outros tipos de receptores coestimuladores, a saber: ICOS-ligante, presente na superfície das APCs, ICOS, presente na superfície dos LT.
· A interação entre CD40, APC, e CD40 ligante, LT, induz as APCs na amplifica da expressão de B7-1 e B7-2 e a excreção de citocina IL-12, o que promove a diferenciação das células T.
· CD40 ligante - pertence a superfamília TNF (fator de necrose tumoral) expressada em células T ativas. Este receptor não funciona sozinho como coestimulador de respostas celulares.
· CD40 – pertence a superfamília TNF expressada nas células B, macrófagos e células dendríticas.
· CTLA-4: molécula expressa na superfície do LT citotóxico (CTL) que interage com B7, mas transmite sinais para a inativação do LT, promovendo a auto-regulação e tolerância. Desta forma, este receptor age como inibidor competitivo do receptor CD28.
EXPANSÃO CLONAL 
· Expressão de fatores de crescimento e fatores de proliferação de linfócitos, como IL-2 e IL-4.
· Mesma especificidade 
Obs.: Em LT reguladores, há a expressão de coestimuladores como CD25 que interage com a citocina IL-2 e promove uma regulação da resposta imune e no controle de doenças autoimunes.
· Secreção de citocinas são o 3º sinal para ocorrer a resposta imune. 
· Efeito autócrino – Citocinas que interagem com receptor especifico presente na membrana da mesma célula que a produziu.
· Efeito parácrino – produção de citocinas pelos LT capazes de transmitir a outras células informações que lhes induzem a alterações funcionais, proliferação e até morte por apoptose.
DIFERENCIAÇÃO 
· LT efetores direcionam-se aos órgãos linfoides secundários 
· LT de memória direcionam-se aos tecidos periféricos 
· Mecanismos positivos de autoamplificação.
OBS.: Após a eliminação do antígeno há uma redução dos níveis de resposta das células T efetoras, isso ocorre para manter o equilíbrio e a homeostasia imunológica.
ALTERAÇÃO NAS MOLÉCULAS DE SUPERFICIE DURANTE A ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS T
CD69
· Aumento da expressão do receptor CD69, proteína de membrana, após a ativação das células T.
· CD9 reduz a expressão do receptor 1 para esfingosina 1 fosfato (S1PR1).
· S1PR1 -> medeia a saída das células t dos órgãos linfoides 
· CD69 -> impede a saída das células T dos órgãos linfoides, o que promove a proliferação e a diferenciação em células T efetores e de memória.
· Após a divisão celular, a expressão de CD69 é reduzida e de S1PR1 é a aumentada, permitindo a saída das células T, efetoras e de memória, dos órgãos linfoides.
CD25
· Diferenciação de LT auxiliar em LT reguladora que expressam CD25 por conta do fator de transcrição FOX-P3.
· Permite que as células t sejam responsivas a citocina IL-2 que seria responsável pelo fator de crescimento e de diferenciação dos linfócitos.
DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS TCD4+ EM CÉLULAS T EFETORES TH1, TH2 E TH17
DIFERENCIAÇÃO DE TH1 
· Secreção da citocina IFN-ϒ, IL-18 e IL-12 pelas células dendríticas, macrófagos e células NK, induzidas em resposta aos microrganismos
· A diferenciação ocorre na presença de patógenos intracelulares.
· TH1 secreta IFN-ϒ o que amplifica fortemente o padrão induzido.
· IFN-ϒ -> inibe a diferenciação de TH2 e TH17
· Fatores de transcrição -> T-bet, STAT4 e STAT1
· Imunopatologia -> Hipersensibilidade tardia (tipo IV)
· TH1 expressa as quimiocinas CXCR3 e CXCR5
· TH1 potencializa a ação microbicida dos macrófagos.
· Apresenta a capacidade de produzir ligantes funcionais de E-selectina e P-selectina.
ATIVAÇÃO DOS MACRÓFAGOS POR TH1
· IFN-ϒ é a principal citocina responsável por ativar os macrófagos de forma clássica. Este ativa diversas vias de sinalização como STAT1, TLR e CD40, para expressar fatores de transcrição NF-kB e AP-1.
· Esses fatores de transcrição (NF-kB e AP-1) são os responsáveis por estimulara expressão de diversas enzimas nos fagolisossomos dos macrófagos, o que induz a produção de espécies reativas ao oxigênio (ROS), óxido nítrico sintase reversível (iNOS) que estimula a produção de NO e enzimas lisossômicas.
DIFERENCIAÇÃO DE TH2
· Ocorre em resposta aos helmintos e alérgenos. 
· Estimulado pela citocina IL-4 secretada pelos mastócitos, eosinófilos e basófilos.
· TH2 produz IL-4 para amplificação e polarização do T CD4.
· Fatores de transcrição -> STAT6 e GATA3
· Citocinas secretadas pelo TH2 -> IL-4, IL-5 e IL-13 
· IL-4 -> Age sobre linfócitos B para a promover a troca de classe e produzir IgE.
· IL-5 -> Age promovendo a degranulação dos eosinófilos.
· IL-13 -> Age sobre a mucosa, aumentando a produção de muco e permeabilidade vascular para tentar eliminar o helminto.
· O IL-4 junto ao IL-13 favorece a ativação do macrófago pela via alternativa.
· Imunopatologia -> Alergias
· Apresenta baixa capacidade de produzir ligantes de selectina.
· Expressam receptores de CCR3, CCR4 e CCR8 de quimiocina.
· O fator de transcrição GATA-3 é importante por bloquear a diferenciação em TH1 inibindo a expressão da interleucina IL-12. 
DIFERENCIAÇÃO DE TH17
· Ocorre na presença de citocinas pró-inflamatórias produzidas em resposta a bactérias e fungos extracelulares.
· Citocinas produzidas pelas APCs -> IL-6, IL-1, IL-23, IL-21, IL-17 e IL-22.
· A citocina TGF-B também é encontrada para auxiliar no desenvolvimento de TH17, mas não se sabe a fonte.
· IL-21 -> promove a amplificação.
· IL-17 -> Ação inflamatória 
· IL-22 -> aumenta o efeito de barreira
· A diferenciação de TH17 é inibida por IFN-ϒ e IL-4.
· Fatores de transcrição -> RORϒT e STAT3
· TH17 é importante na imunidade das mucosas.
· Imunopatologia -> doenças autoimunes.
· Expressa CCR6 que se liga a quimiocina CCL20 para ocorrer a migração para o sítio de infecção.
DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS TCD8+ EM LINFOCITOS T CITOTÓXICOS
· A depender do antígeno, a diferenciação dos LT CD8+ podem exigir a participação de LT CD4+ auxiliares.
· As células TCD8+ virgens não apresentam atividade citotóxica por não possuir grânulos em sua superfície como as células NK.
· As células LTCD8+ efetores apresentam grânulos de superfície e, portanto, atividade citotóxica.
· Fator de transcrição para ocorrer a diferenciação -> T-bet.
· A atividade citotóxica ocorre através de perfurinas e granzimas, ativando a via das caspases e induzindo à apoptose.
DIFERENCIAÇÃO EM CÉLULAS T DE MEMÓRIA
· Apresentam vida longa 
· Resposta mais rápida que células T efetoras
· Células T de memória expressam níveis elevados de proteínas antiapoptóticas como a BCL-2 e a BCL-XL, que estabilizam a mitocôndriabloqueando a apoptose. 
· IL-7 é a citocina mais importante para a manutenção das células TCD4+ e TCD8+.
· Células T de memória centrais -> expressam CCR7 e selectina-L e se dirigem (homing) para os glânglios linfáticos.
· Células T de memória efetoras -> não expressam CCR7 nem selectina-L e se dirigem (homing) para os sítios periféricos, como tecido de mucosas.

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